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¿Por qué solo unos pocos fumadores de cigarrillos son propensos al cáncer?

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Es tácito que solo unos pocos fumadores contraen cáncer. ¿Qué evita a los demás o qué causa específicamente el cáncer en esa población? Vea este artículo del Washington Post


Los fumadores de cigarrillos son sin duda propensos al cáncer. Ver Cecil Medicine, Capítulo 183, sobre la epidemiología del cáncer, la exposición al tabaco es el factor de riesgo ambiental más importante para el desarrollo del cáncer, al menos en los EE. UU.:

La exposición al tabaco es la principal causa de cáncer en los Estados Unidos ... Todas las formas de tabaco pueden causar cáncer. Fumar cigarrillos causa cáncer de labio, cavidad oral, cavidad nasal, senos paranasales, faringe (nasal, oral e hipoparinge), laringe, pulmón, esófago (células escamosas y adenocarcinoma), estómago, colorrecto, páncreas, hígado, riñón (adenocarcinoma). y pelvis renal), vejiga urinaria, cuello uterino y leucemia mieloide.

Sin embargo, el cáncer puede identificarse o ser la causa de muerte en menos fumadores de lo que cabría esperar, ya que fumar es un factor de riesgo aún mayor de enfermedad cardiovascular y muerte por enfermedad cardiovascular.

El cáncer es un fenómeno poco probable en una célula individual, pero se vuelve más probable a nivel del organismo e incluso más probable con el tiempo. Aunque el tabaco puede ser el factor de riesgo ambiental más importante para el cáncer, la edad es en realidad un predictor más fuerte de cáncer (ver nuevamente, Cecil Capítulo 183. Los estudios de autopsias nos dan un ejemplo bastante notable, este muestra cáncer de próstata incidental en casi el 60% de los hombres mayores de 80 años que murieron por otras causas. Esa cifra no es fuera de lo común. Viva lo suficiente y es probable que desarrolle cáncer.

La muerte debido a una enfermedad cardíaca puede explicar las tasas de diagnóstico de cáncer y muertes más bajas de lo esperado en los fumadores. Nada previene el cáncer además de morir por otra cosa. Y como se discutió en el blog del Washington Post al que se vinculó, hasta 2/3 de los fumadores mueren por causas relacionadas con el tabaquismo.


Por qué las personas comienzan a fumar y por qué es difícil dejar de fumar

La mayoría de las personas que fuman comenzaron a fumar cuando eran adolescentes. Aquellos que tienen amigos y / o padres que fuman tienen más probabilidades de empezar a fumar que aquellos que no lo hacen. Algunos adolescentes dicen que "solo querían probarlo" o que pensaban que era "genial" fumar.

Los anuncios de la industria tabacalera, las rebajas de precios y otras promociones de sus productos son una gran influencia en nuestra sociedad. La industria tabacalera gasta miles de millones de dólares cada año para crear y comercializar anuncios que muestran que fumar es emocionante, glamoroso y seguro. El consumo de tabaco también se muestra en videojuegos, en línea y en televisión. Y las películas que muestran a personas fumando son otra gran influencia. Los estudios muestran que los jóvenes que ven fumar en las películas tienen más probabilidades de empezar a fumar.

Una nueva influencia en el consumo de tabaco es el cigarrillo electrónico y otros dispositivos electrónicos de “vapeo” de moda y de alta tecnología. A menudo considerados erróneamente como inofensivos y más fáciles de conseguir y usar que los productos de tabaco tradicionales, estos dispositivos son una forma para que los nuevos usuarios aprendan a inhalar y se vuelvan adictos a la nicotina, lo que puede prepararlos para fumar.


La inhalación de un solo cigarrillo puede provocar adicción a la nicotina

WORCESTER, Mass. - Un nuevo estudio publicado en Archives of Pediatric and Adolescent Medicine muestra que el 10 por ciento de los jóvenes que se enganchan a los cigarrillos se vuelven adictos dentro de los dos días posteriores a la primera inhalación de un cigarrillo, y el 25 por ciento se vuelven adictos dentro de un mes. El estudio encontró que los adolescentes que fuman incluso unos pocos cigarrillos al mes sufren síntomas de abstinencia cuando se les priva de la nicotina, un hallazgo sorprendente que es contrario a las creencias arraigadas de que solo las personas con hábitos de fumar establecidos de al menos cinco cigarrillos por día experimentan tales síntomas. .

El estudio monitoreó a 1.246 estudiantes de sexto grado en seis comunidades de Massachusetts durante cuatro años. Los estudiantes fueron entrevistados con frecuencia sobre el tabaquismo y los síntomas de adicción, como dificultad para dejar de fumar, fuertes deseos de fumar o síntomas de abstinencia de nicotina como antojos, inquietud, irritabilidad y dificultad para concentrarse. De los que estaban enganchados, la mitad ya eran adictos cuando fumaban siete cigarrillos al mes. Por sorprendente que parezca, algunos jóvenes descubren que no pueden dejar de fumar después de unos pocos cigarrillos. Esto confirma un estudio anterior de los mismos investigadores.

Investigaciones recientes han revelado que la nicotina de un cigarrillo es suficiente para saturar los receptores de nicotina en el cerebro humano. "Los experimentos de laboratorio confirman que la nicotina altera la estructura y función del cerebro un día después de la primera dosis. En los seres humanos, las alteraciones cerebrales inducidas por la nicotina pueden desencadenar la adicción con el primer cigarrillo", comentó el Dr. Joseph R. DiFranza, profesor de medicina familiar y salud comunitaria en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts y líder del equipo de investigación de la UMMS. "Nadie espera volverse adicto por fumar un solo cigarrillo". Muchos fumadores luchan durante toda su vida tratando de superar la adicción a la nicotina. Los Institutos Nacionales de Salud estiman que hasta 6.4 millones de niños que viven hoy morirán prematuramente cuando sean adultos porque comenzaron a fumar cigarrillos durante la adolescencia.

"Si bien fumar un cigarrillo mantendrá alejados los síntomas de abstinencia durante menos de una hora en los fumadores habituales, los fumadores novatos descubren que un cigarrillo suprime la abstinencia durante semanas", explicó el Dr. DiFranza. "Una dosis de nicotina afecta la función cerebral mucho después de que la nicotina desaparece del cuerpo. La lección importante aquí es que los jóvenes tienen los mismos síntomas de adicción a la nicotina que los adultos, aunque solo fumen unos pocos cigarrillos al mes. "

Los síntomas de la adicción a la nicotina pueden aparecer cuando los jóvenes fuman tan solo un cigarrillo al mes. Al principio, un cigarrillo aliviará la ansiedad producida por la abstinencia de nicotina durante semanas, pero a medida que aumenta la tolerancia a la nicotina, el fumador descubre que debe fumar cada vez con más frecuencia para hacer frente a la abstinencia.

Según DiFranza, los cambios cerebrales relacionados con la adicción causados ​​por la nicotina son permanentes y permanecen años después de que un fumador ha dejado de fumar. Esto explica por qué un cigarrillo puede desencadenar una recaída inmediata en un exfumador. También explica por qué un exfumador que recae después de muchos años de abstinencia no puede evitar el antojo fumando un cigarrillo al mes. A diferencia del fumador novato que acaba de volverse adicto, un fumador que acaba de recaer debe fumar varios cigarrillos cada día para hacer frente al deseo.

El estudio fue financiado por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas y aparece en la edición de julio de Archives of Pediatric and Adolescent Medicine. Según los Institutos Nacionales de Salud, el tabaquismo sigue siendo la principal causa evitable de muerte en los Estados Unidos, y representa aproximadamente 440.000 muertes al año.

DiFranza trabajó en este estudio con sus colegas de UMMS Judith K.Ockene, PhD, Judith A. Savageau, MPH, Kenneth Fletcher, PhD, Lori Pbert, PhD, Jennifer Hazelton, BA, Karen Friedman, BA, Gretchen Dussault, BA y Connie Wood , MSW Jennifer O'Loughlin, PhD, de la Universidad McGill Ann D. McNeill, PhD, de la Facultad de Medicina del Hospital St. George de la Universidad de Londres y Robert J. Wellman de UMMS y Fitchburg State College.

Acerca de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts

La Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts es uno de los cinco campus del sistema universitario y uno de los centros de salud académicos de más rápido crecimiento en el país, que atrae más de $ 174 millones en fondos para investigación anualmente. Abarca la Facultad de Medicina, la Escuela de Graduados en Ciencias Biomédicas, la Escuela de Graduados de Enfermería, una empresa de investigación próspera y una iniciativa de servicio público innovadora, y figura constantemente entre el diez por ciento superior en el ranking anual de US News & World Report de primaria. cuidado de las escuelas de medicina. La misión de la Facultad de Medicina de la UMass es servir a la gente del Commonwealth a través de una distinción nacional en educación, investigación y servicio público en ciencias de la salud. Es el socio académico de UMass Memorial Health Care. Vaya a www.umassmed.edu para obtener más información.

Descargo de responsabilidad: AAAS y EurekAlert! no son responsables de la precisión de los comunicados de prensa publicados en EurekAlert. por las instituciones contribuyentes o para el uso de cualquier información a través del sistema EurekAlert.


Cómo fumar tabaco daña sus pulmones

Fumar daña las vías respiratorias y los pequeños sacos de aire en los pulmones. Este daño comienza poco después de que alguien comienza a fumar y la función pulmonar continúa empeorando mientras la persona fuma. Aún así, pueden pasar años hasta que el problema se vuelva lo suficientemente notorio como para diagnosticar la enfermedad pulmonar.

El daño por humo en los pulmones puede provocar enfermedades pulmonares graves a largo plazo, como Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). Fumar también puede aumentar el riesgo de infecciones pulmonares como neumonía y tuberculosis, y puede empeorar algunas enfermedades pulmonares existentes, como asma.

La EPOC, que es una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos, incluye tanto la bronquitis crónica como el enfisema (que se analizan a continuación). La mayoría de las personas con EPOC tienen ambas afecciones, pero la gravedad de cada una de ellas varía de una persona a otra.

En la EPOC, el daño a las pequeñas vías respiratorias de los pulmones dificulta que los pulmones lleven oxígeno al resto del cuerpo.

Fumar es, con mucho, la causa más común de EPOC. El riesgo aumenta cuanto más fuma y más tiempo fuma.

Algunos de los primeros signos y síntomas de la EPOC pueden incluir ruidos en el pecho (como sibilancias, estertores o silbidos), dificultad para respirar cuando está activo y toser moco (flema). Con el tiempo, la EPOC también puede dificultar la respiración en reposo, a veces incluso cuando una persona recibe oxígeno a través de una máscara o un tubo nasal.

La EPOC tiende a empeorar con el tiempo, especialmente si una persona continúa fumando. No existe cura para la EPOC, aunque algunos medicamentos pueden ayudar con los síntomas.

Bronquitis crónica

La bronquitis crónica es un problema común en las personas que fuman durante mucho tiempo. En esta enfermedad, las vías respiratorias producen demasiada mucosidad, lo que obliga a la persona a tratar de expulsarla con la tos. Las vías respiratorias se inflaman (se hinchan) y la tos se vuelve crónica (duradera). Los síntomas pueden mejorar en ocasiones, pero la tos sigue reapareciendo. Con el tiempo, las vías respiratorias pueden bloquearse con tejido cicatricial y moco, lo que puede provocar infecciones pulmonares graves (neumonía).

No existe cura para la bronquitis crónica, pero dejar de fumar puede ayudar a mantener los síntomas bajo control y evitar que el daño empeore.

Enfisema

En el enfisema, las paredes entre los diminutos sacos de aire en los pulmones se rompen, lo que crea sacos más grandes pero menos. Esto reduce la cantidad de oxígeno que llega a la sangre. Con el tiempo, estos sacos pueden descomponerse hasta el punto en que una persona con enfisema podría tener dificultades para obtener suficiente aire, incluso cuando está en reposo.

Las personas con enfisema corren el riesgo de tener muchos otros problemas relacionados con la función pulmonar débil, incluida la neumonía. En las etapas posteriores de la enfermedad, los pacientes a menudo necesitan una máscara de oxígeno o un tubo para ayudarlos a respirar.

El enfisema no se puede curar, pero se puede tratar y ralentizar si la persona deja de fumar.

¿Por qué las personas que fuman tienen "tos de fumador"?

El humo del tabaco tiene muchas sustancias químicas y partículas que pueden irritar las vías respiratorias superiores y los pulmones. Cuando una persona inhala estas sustancias, el cuerpo intenta deshacerse de ellas produciendo moco y provocando tos.

La tos de las primeras horas de la mañana, común entre las personas que fuman, se produce por muchas razones. Normalmente, pequeñas estructuras similares a pelos (llamadas cilios) en las vías respiratorias ayudan a eliminar el material nocivo de los pulmones. Pero el humo del tabaco ralentiza esta acción de barrido, por lo que parte del moco y las partículas del humo se quedan en los pulmones y las vías respiratorias. Mientras la persona duerme (y no fuma), algunos cilios se recuperan y comienzan a funcionar nuevamente. Después de despertarse, la persona tose porque los pulmones están tratando de eliminar los irritantes y la mucosidad que se acumularon el día anterior.

La llamada "tos de fumador" puede ser un signo temprano de EPOC.


No hay un nivel seguro de tabaquismo: incluso los fumadores de baja intensidad tienen un mayor riesgo de muerte prematura

Las personas que fumaron constantemente un promedio de menos de un cigarrillo por día durante su vida tenían un riesgo 64 por ciento más alto de morir antes que los que nunca habían fumado, y aquellos que fumaban entre uno y 10 cigarrillos al día tenían un riesgo 87 por ciento más alto de morir antes que nunca fumadores, según un nuevo estudio de investigadores del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Los riesgos fueron menores entre los exfumadores de baja intensidad en comparación con los que aún eran fumadores, y el riesgo disminuyó con la edad más temprana al momento de dejar de fumar. Los resultados del estudio se informaron el 5 de diciembre de 2016 en la revista JAMA Internal Medicine. El NCI es parte de los Institutos Nacionales de Salud.

“. fumar incluso una pequeña cantidad de cigarrillos al día tiene importantes efectos negativos para la salud. "

Maki Inoue-Choi, Ph.D., NCI, División de Epidemiología y Genética del Cáncer

Cuando los investigadores observaron causas específicas de muerte entre los participantes del estudio, se observó una asociación particularmente fuerte para la mortalidad por cáncer de pulmón. Aquellos que constantemente consumieron menos de un cigarrillo por día durante su vida tenían nueve veces más riesgo de morir de cáncer de pulmón que los que nunca habían fumado. Entre las personas que fumaban entre uno y diez cigarrillos al día, el riesgo de morir de cáncer de pulmón era casi 12 veces mayor que el de quienes nunca habían fumado.

Los investigadores analizaron el riesgo de muerte por enfermedad respiratoria, como enfisema, así como el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular. Las personas que fumaban entre uno y 10 cigarrillos al día tenían más de seis veces el riesgo de morir por enfermedades respiratorias que los que nunca habían fumado y aproximadamente una vez y media el riesgo de morir de una enfermedad cardiovascular que los que nunca habían fumado.

Fumar tiene muchos efectos nocivos para la salud, que se han detallado en numerosos estudios desde el informe de 1964 del Cirujano General de EE. UU. Que relaciona el tabaquismo con el cáncer de pulmón. Sin embargo, los efectos sobre la salud del tabaquismo de baja intensidad constante no se han estudiado bien y muchos fumadores creen que el tabaquismo de baja intensidad no afecta su salud.

Para comprender mejor los efectos del tabaquismo de baja intensidad sobre la mortalidad por todas las causas y por causas específicas de muerte, los científicos analizaron datos sobre más de 290,000 adultos en el Estudio de Salud y Dieta NIH-AARP. El tabaquismo de baja intensidad se definió como 10 o menos cigarrillos por día. Todos los participantes tenían entre 59 y 82 años al inicio del estudio.

Se preguntó a los participantes sobre sus comportamientos de tabaquismo durante nueve períodos a lo largo de sus vidas, comenzando antes de cumplir los 15 años hasta después de los 70 años (para los participantes mayores). Entre los fumadores actuales, 159 informaron haber fumado menos de un cigarrillo por día de manera constante a lo largo de los años en los que fumaron casi 1,500 informaron haber fumado entre uno y 10 cigarrillos por día.

El estudio se basó en que las personas recordaran su historial de tabaquismo durante muchas décadas, lo que introdujo un grado de incertidumbre en los hallazgos. Además, a pesar del gran número de personas encuestadas, el número de fumadores constantes de baja intensidad fue relativamente pequeño.

Otra limitación del estudio es que los participantes eran en su mayoría blancos y tenían entre 60 y 70 años, por lo que los patrones de tabaquismo recopilados en el estudio reflejan solo un conjunto particular de grupos de edad en los Estados Unidos. Se necesitan estudios futuros entre poblaciones más jóvenes y otros grupos raciales y étnicos, particularmente porque el tabaquismo de baja intensidad ha sido históricamente más común entre las minorías raciales y étnicas en los EE. UU. El estudio también carecía de información detallada sobre los patrones de uso entre los participantes que informaron haber fumado menos de un cigarrillo por día. Por lo tanto, los investigadores no pudieron comparar los efectos de fumar cada dos días, cada pocos días o semanalmente, por ejemplo.


Examen de detección de cáncer de pulmón

En el pasado, no existían muchas pruebas de detección eficaces para el cáncer de pulmón. Las personas tenían que confiar en la identificación de los primeros síntomas con la esperanza de detectar la enfermedad en las etapas iniciales y más tratables.

Sin embargo, dado que casi la mitad de las personas con cáncer de pulmón son diagnosticadas en etapas avanzadas, es posible que el conocimiento general no sea suficiente para mantenerlo a salvo.

Para las personas que tienen un mayor riesgo de cáncer de pulmón, la exploración por tomografía computarizada (TC) avanzada puede mejorar las posibilidades de detección temprana y, cuando se usa adecuadamente, reducir el riesgo de mortalidad en un 20%.

Según el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU., Las personas que deben someterse a exámenes anuales de CT para detectar el cáncer de pulmón son aquellas que:

  • Tienen entre 50 y 80 años
  • Tiene un historial de tabaquismo de 20 paquetes-año
  • Fuma actualmente o ha dejado de fumar en los últimos 15 años.
  • Están en condiciones físicas razonables para que se pueda realizar una cirugía si se encuentra un tumor.

Hay otros que también pueden beneficiarse del cribado. Por ejemplo, cualquier persona expuesta a sustancias cancerígenas en el lugar de trabajo, como radón o benceno en aerosol, puede solicitar razonablemente una prueba de TC.

Si siente que tiene un mayor riesgo de cáncer y necesita una prueba de detección, hable con su médico.


Cáncer: una enfermedad de nuestros genes

Entonces, ¿por qué es más probable que tengamos cáncer a medida que envejecemos? El cáncer es una enfermedad causada por errores en nuestros genes, el código de ADN en nuestras células que proporciona los planos de todas las funciones celulares. Estos errores surgen por varias razones.

Los carcinógenos químicos y la radiación son dos factores en los que muchos piensan inmediatamente y pueden ser importantes en algunos tipos de cáncer. Los carcinógenos químicos en el humo del cigarrillo que contribuyen al cáncer de pulmón y la radiación ultravioleta que contribuye al melanoma son dos ejemplos obvios.

También podemos heredar algunos errores genéticos. Por ejemplo, los genes BRCA defectuosos se transmiten en algunas familias y contribuyen a varios cánceres, incluidos los de mama y ovario. Algunos virus también pueden contribuir al cáncer, como el virus del papiloma humano (VPH) con cáncer de cuello uterino.

Sin embargo, otra razón principal por la que surgen los errores genéticos proviene de la biología normal. El cuerpo está formado por muchos billones de células individuales y, en la mayoría de los casos, estas células individuales tienen una vida útil definida.

A medida que estas células mueren, son reemplazadas por nuevas células que surgen de la división de otra célula en dos, un proceso que requiere la replicación de todo el ADN de la célula.

A pesar de que esta replicación del ADN está muy controlada y es muy precisa, la gran cantidad de veces que se realiza en la vida de una persona (¡se estima en 10,000 billones de veces!) Significa la introducción de una cantidad significativa de errores en el ADN de algunos de nuestros células de este proceso fundamental es inevitable.

Una vida más larga significa más cáncer. de www.shutterstock.com


G marca el lugar: donde ocurren las mutaciones

Al estudiar los aductos de ADN-carcinógenos a escala atómica, los científicos han aprendido que se forman preferentemente en bases de guanina en el ADN. Normalmente, una base de guanina se empareja con una base de citosina en la hélice de ADN. Pero cuando se replica el ADN con un aducto, las enzimas que realizan la copia tienden a colocar una base de adenina frente a esta guanina, en lugar de la citosina habitual. Esto conduce a lo que se llama una transversión de G-a-T.

Puede pensar en una transversión como una especie de error de lectura. Digamos que una mota de tierra cayó en la página del libro que estaba leyendo e hizo que una F pareciera una P. En lugar de "Bien", lees "Pino". Esto cambia el significado de la oración.

Según Ken Marians, un experto en replicación de ADN en SKI, una abundancia de transversiones G-a-T en el ADN es un sello distintivo del daño inducido por el tabaquismo y se ha denominado la "firma del tabaquismo".

Los diferentes tipos de factores ambientales causan diferentes tipos de mutaciones. La luz ultravioleta, por ejemplo, produce mutaciones de CC a TT. Estos distintos cambios pueden ayudar a identificar qué tratamientos son adecuados para una persona en particular.

Entre los genes comúnmente mutados en el cáncer de pulmón se encuentra TP53, que produce una proteína llamada supresor de tumores. Estas proteínas proporcionan una defensa incorporada contra el cáncer.

Los científicos han demostrado que los sitios de mutación en el TP53 El gen que se encuentra principalmente en personas con cáncer de pulmón coincide con los sitios de formación de aductos. Esta es una fuerte evidencia de que los aductos de ADN son la fuente de mutaciones en los cánceres relacionados con el tabaquismo.

Los carcinógenos en el humo del cigarrillo provocan un emparejamiento incorrecto de una base G con una base A en el ADN. Cuando este ADN se replica, la nueva copia tiene una T donde la copia anterior tenía una G, llamada transversión G-a-T. Ilustración de Wenjing Wu.


Intercepción del cáncer

Una percepción común es que la reducción del riesgo de cáncer es pasiva, como no fumar. Sin embargo, los avances en la comprensión de la biología del cáncer y en las modalidades de tratamiento del cáncer sugieren que ahora es oportuno considerar una nueva reducción del riesgo de cáncer mediante enfoques activos, incluidos los farmacológicos. Los enfoques para evitar el riesgo son ciertamente importantes, pero otros enfoques también son importantes, como lo demuestra la ironía de que la mayoría de los cánceres de pulmón nuevos ocurren en exfumadores o personas que lo evitan actualmente. La interceptación del cáncer es la forma activa de combatir el cáncer y la carcinogénesis en etapas cada vez más tempranas. Un gran desafío es educar a las personas de que el desarrollo de cánceres, como las enfermedades cardíacas, generalmente toma años y, por lo tanto, puede potencialmente ser interceptado con agentes reductores de riesgo de la misma manera que los cánceres avanzados pueden tratarse con medicamentos o que las enfermedades cardiovasculares pueden ser interceptadas. con antihipertensivos y otros fármacos que reducen el riesgo. La biología del cáncer detrás de la interceptación del cáncer es cada vez más sólida. Por ejemplo, los estudios de la vía hedgehog de mutaciones en el homólogo parcheado 1 (PTCH1), que activa constitutivamente Smoothened (SMO), condujo al desarrollo de un inhibidor de SMO oral activo en el carcinoma de células basales avanzado y que, en pacientes con síndrome de Gorlin de muy alto riesgo (línea germinal PTCH1 mutación), es casi completamente clínicamente eficaz para interceptar neoplasias de células basales. Además, el inmunomodulador oral lenalidomida, que se descubrió por primera vez como activo en el mieloma múltiple recidivante avanzado, fue muy eficaz para interceptar la etapa precursora de la progresión del mieloma múltiple latente de alto riesgo. Estos son solo dos ejemplos recientes y emocionantes de los muchos avances en la investigación del cáncer que han creado un momento óptimo para descubrir e implementar la interceptación del cáncer. Las funciones multifacéticas del mantenimiento de los telómeros tanto para alimentar los cánceres avanzados como, en las primeras etapas, mantenerlos a raya, también destacan cómo el creciente conocimiento de la biología del cáncer abre vías para la interceptación del cáncer. Las técnicas moleculares emergentes, incluidas las plataformas de secuenciación de próxima generación, que representan una gran parte de los recientes avances notables en la biología del cáncer, se están aplicando ahora a la interceptación de la premalignidad. Mantener a la comunidad médica y al público en general informados sobre las posibilidades de interceptar activamente el cáncer será importante para lograr la aceptación de este enfoque cada vez más poderoso para reducir la carga del cáncer. Cancer Prev Res 4 (6) 787–92. © 2011 AACR.

La interceptación del cáncer es la forma activa de combatir el cáncer en etapas más tempranas y tempranas. La mayoría de las personas que no trabajan o no están muy familiarizadas con el campo suelen pensar que la “prevención” del cáncer es algo pasiva, como evitar fumar para prevenir el cáncer de pulmón, que es un ejemplo de prevención primaria. Aunque esta categoría es de vital importancia, también se necesitan otros enfoques. Esta necesidad se enfatiza por el hecho sorprendente de que ahora la mayoría de los nuevos cánceres de pulmón se desarrollan en anterior fumadores donde los agentes preventivos parecen ser más activos (1). La ciencia y el conocimiento cada vez mayores de la biología y el tratamiento del cáncer nos muestran formas de interceptar los cánceres mediante enfoques nuevos y activos. El término "intercepción del cáncer" captura esta idea: interceptar activamente un proceso de desarrollo del cáncer antes de que se produzca el daño, es decir, antes de que el tumor avanzado en toda regla se presente en la clínica (Fig. 1). Un gran desafío para la medicina es hacer saber a las personas que el desarrollo de cánceres, como las enfermedades cardíacas, se puede interceptar con agentes reductores de riesgo, de la misma manera que los cánceres se pueden tratar con medicamentos o que se pueden interceptar las enfermedades cardiovasculares (ECV). con antihipertensivos y otros fármacos que reducen el riesgo.

Intercepción del cáncer. Como en un juego de fútbol americano, el touchdown de Cáncer (arriba) se puede prevenir mediante la intercepción (abajo), preservando así la buena salud. La interceptación del cáncer se puede lograr por diversos medios, que incluyen pequeñas moléculas orales, vacunas y actividad física.

Interceptar, o activamente Prevenir el cáncer ha sido difícil de vender hasta ahora, incluso entre personas propensas a explorarlo por su salud personal. Incluso las personas educadas y en riesgo tienen problemas con la adherencia a la reducción del riesgo, por ejemplo, la adherencia a los agentes reductores del riesgo de cáncer de mama efectivos establecidos ha demostrado ser un desafío a pesar de la promoción activa de la adherencia. Sin embargo, aunque enfrenta desafíos similares, la reducción del riesgo en otros entornos, como las enfermedades cardiovasculares y la osteoporosis, ha tenido una aceptación generalizada.

¿Por qué la reducción farmacológica del riesgo de ECV se ha vuelto tan ampliamente aceptada, mientras que la reducción farmacológica del riesgo de cáncer no? Una razón propuesta es que la reducción del riesgo de ECV trata condiciones mensurables, en particular, hipertensión y niveles altos de colesterol, que los pacientes pueden seguir para evaluar la efectividad. La interceptación del cáncer o la reducción del riesgo en realidad también tiene al menos un buen ejemplo de un marcador de éxito. La aspirina puede reducir la cantidad de adenomas colorrectales detectables (la afección medible) y se ha demostrado que reduce la mortalidad por cáncer colorrectal y la incidencia en el seguimiento a largo plazo de ensayos controlados aleatorios de ECV La aspirina también se asocia con la reducción de la mortalidad de varios otros cánceres comunes (2, 3). En este caso, el control quirúrgico de los adenomas colorrectales ha establecido a esta lesión como un biomarcador de reducción del riesgo de cáncer y de la mortalidad (4). Otro obstáculo propuesto para la aceptación pública de la reducción del riesgo de cáncer es el riesgo de efectos tóxicos. Esta preocupación puede ser disipada, en parte, por un nuevo estudio de celecoxib y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que, como la aspirina, demostraron ser activos para interceptar neoplasias colorrectales pero, a diferencia de la aspirina, también producen efectos adversos cardiovasculares. efectos. Los nuevos datos indican que el riesgo de ECV de línea base bajo o el nivel de proteína C reactiva de línea base baja eliminan el riesgo de toxicidad por ECV asociada a AINE (5). Este ejemplo, además, enfatiza otro concepto importante: la interceptación del cáncer más “personalizada” puede ser la más efectiva. Es de destacar que la reducción del riesgo de ECV con agentes antihipertensivos también tiene riesgos de toxicidad sustancial. Sin embargo, estas razones propuestas tienen una base sólida y hablan de la falta de educación pública efectiva sobre los paralelismos de la reducción del riesgo de cáncer con la reducción del riesgo de ECV, y la necesidad de remediar esta falta (6).

La interceptación del cáncer nunca ha sido más deseable o necesaria. En los Estados Unidos, por ejemplo, el 44% de los hombres y el 38% de las mujeres desarrollarán cáncer a lo largo de su vida. El ochenta y cuatro por ciento de todos los casos se diagnostican después de los 60 años. El 31% de todos los casos se diagnostican después de los 80 años. La población está envejeciendo y una fracción cada vez mayor de la población en los Estados Unidos y el mundo está llegando a edades propensas al cáncer. La detección temprana aumenta las tasas de diagnóstico de cáncer. El tratamiento ha mejorado, aumentando la esperanza de vida de los pacientes con cáncer. Los supervivientes tienen un mayor riesgo de cáncer. Todos estos factores apuntan a un aumento significativo de la carga del cáncer que solo puede mitigarse con un enfoque doble: la intercepción y el tratamiento.

Los avances en la investigación del cáncer han creado un momento óptimo para descubrir e implementar la interceptación del cáncer. Se pueden aprender lecciones del desarrollo de fármacos para la reducción del riesgo en el entorno de las enfermedades cardiovasculares (7). Los primeros avances en la prevención de ECV se derivaron de (a) agentes antihipertensivos en el tratamiento de pacientes con hipertensión severa de alto riesgo (presión arterial diastólica: 115-129) o con insuficiencia cardíaca de clase III / IV, (b) estatinas en el tratamiento de pacientes con antecedentes miocárdicos infarto (MI) y colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) muy alto, y (c) aspirina en el tratamiento de pacientes con MI o accidente cerebrovascular previo. Todas estas terapias fueron efectivas en la enfermedad avanzada y, posteriormente, se probaron y se convirtieron en estándar en entornos de menor riesgo de prevención de ECV (7).

Esta migración inversa (desde la terapia y la enfermedad establecida a la enfermedad interceptora antes de que se establezca, fig. 2 refs. 8-10) se ilustra en varios contextos. Se buscaron tanto los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) como los inhibidores de la aromatasa para tratar el cáncer de mama avanzado antes de mostrar actividad para prevenirlo. Los SERM se desarrollaron como resultado de los primeros descubrimientos de la sala de emergencias y su papel en el cáncer de mama (11). Estos agentes primero demostraron ser activos en el cáncer avanzado (30% de actividad en los tumores positivos para RE), luego funcionaron a través de la configuración adyuvante (cáncer de mama temprano con RE resecado, donde redujeron la recurrencia en un 50%, la recurrencia negativa para RE en un 6% ), y luego trabajó de regreso a la prevención efectiva con el SERM raloxifeno en mujeres de riesgo moderado sin antecedentes de cáncer (50% de prevención en general, 80% de prevención del cáncer de mama ER-positivo e ineficaz en la prevención de la enfermedad ER-negativo refs.12, 13). Las terapias de supresión de andrógenos en el cáncer de próstata también han migrado de forma inversa de metastásico a localmente avanzado (14) para interceptar la enfermedad (15, 16). La investigación mamaria también ha demostrado que los subtipos moleculares, que se estudian intensamente en la biología y el tratamiento del cáncer de mama invasivo, ahora se sabe que existen en la enfermedad mamaria premaligna (17) y se están volviendo cada vez más claros en las células premalignas, impulsados ​​en gran parte por estrés y heterogeneidad molecular (18, 19). Este trabajo tiene importantes implicaciones para los perfiles de riesgo y la interceptación dirigida. El virus del papiloma humano 16 (VPH16) se relacionó con el cáncer de cuello uterino (20), lo que llevó al desarrollo de una vacuna activa contra el VPH16 (21, 22), seguida del desarrollo de vacunas contra el VPH bivalentes y cuadravalentes para la intercepción estándar de premalignidad y cáncer de cuello uterino. Más recientemente, el VPH, en particular el VPH16, se ha relacionado con el cáncer de orofaringe, y el desarrollo de la migración inversa de la vacunación para interceptar el cáncer de orofaringe ahora está en progreso (23). La migración inversa en el mieloma ha involucrado a la lenalidomida, que es un inmunomodulador capaz de mejorar la función de las células inmunes mediante la activación de las células T y las células asesinas naturales y mediante el aumento de la expresión de las moléculas efectoras de la muerte. La lenalidomida en dosis estándar más la dexametasona en dosis alta produjeron una tasa de respuesta de aproximadamente el 60% (y una mediana de tiempo hasta la progresión de 12 meses) en el mieloma múltiple avanzado en recaída (24). Un ensayo de fase III muy reciente asignó aleatoriamente a pacientes con mieloma múltiple latente en etapa precursora de alto riesgo a ningún tratamiento (el enfoque estándar para esta enfermedad) versus tratamiento con lenalidomida en dosis estándar más inducción de dexametasona en dosis baja seguida de lenalidomida en dosis baja. solo. Progression to clinically active myeloma occurred in 8% (5 of 60) of lenalidomide-treated patients versus 46% (28 of 61) of no-treatment/control patients after 22 months of median follow-up median time to progression was 25 months (no treatment) versus not reached (treatment HR = 8.0, PAG < 0.0001 ref. 25). Recent study of agents targeting interleukin 6 is showing great promise in this setting.

Advances in the biology and interception of premalignancy derive from advances in the biology and therapy of cancer. The color saturation at the right-hand side of the horizontal arrows reflects the greater body of work in cancer biology and therapy. The reverse migration arrow reflects the movement of small molecules and other agents from therapy to interception. The cancer-hallmarks diagram (9) at the right shows three examples of hallmarks that were originally targeted in malignant cancer by small molecules currently on the path of reverse migration toward interception (see text). Molecular techniques (bottom ref. 10) that account for a large part of the remarkable recent advances in cancer biology are now being applied to interception of premalignancy. In particular, next-generation sequencing platforms, an emerging technology that has been used to profile the epigenome and transcriptome in cancer tissue, are now being applied to the study of premalignant cells (RNA-seq, bottom right ref. 46). RPPA, reverse-phase protein array CNV, copy number variance ChIP-seq, chromatin immunoprecipitation sequencing. (The cancer-hallmarks diagram in this figure was adapted with permission from Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011144:646–74.)

The breast provides another promising reverse migration in the form of synthetic lethality, an emerging approach of personalized, targeted therapy and, also, interception. PARP inhibitors induced therapeutic synthetic lethality in BRCA mutation carriers with advanced breast (26) and ovarian cancer and have since moved into early clinical testing for breast cancer interception (27). The development of this approach includes a phase II therapy trial of the PARP inhibitor olaparib (competitive inhibitor of PARP1 and PARP2), which produced a response rate of 41% in advanced breast cancer patients with germ line BRCA1 o BRCA2 mutaciones. Synthetic lethality with other agents [TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) plus a Smac/DIABLO mimic] has moved into preclinical testing for the interception of colorectal and lung neoplasia (28, 29). This synthetic lethality approach targets APC y KRAS mutations, which occur in invasive and preinvasive disease, respectively (30).

Reverse migration is also exemplified very well by the biology of hedgehog signaling in basal cell cancer. Basal cell skin cancer, the most common cancer in humans, results largely from mutations in hedgehog pathway genes, including the protein patched homolog 1 (PTCH1) gene, which constitutively activates smoothened (SMO) during progression to basal cell cancer. The oral, highly specific small-molecule SMO inhibitor GDC-0449 first produced remarkable clinical responses (response rate of 50%) in advanced metastatic basal cell carcinoma (31) and then nearly completely suppressed basal cell lesions (PAG < 0.001) in a very recent double-blind, placebo-controlled randomized prevention trial in 41 very high-risk Gorlin syndrome patients, who have a germ line PTCH1 mutation patients were randomly assigned in a drug-to-placebo ratio of 2 to 1 (32). GDC-0449 also reduced the downstream hedgehog signaling target Gli1 mRNA levels by 200-fold. Despite the small number of patients, this trial was very robust because of its extremely high-risk setting it also is an excellent example of taking personalized cancer therapy back into interception (33). Even in this robust, positive trial, most lesions recurred after stopping therapy, underscoring the importance of understanding drug resistance mechanisms. Recent study suggesting cross-talk between hedgehog and insulin-like growth factor pathways potentially will advance our understanding of resistance in this setting and will contribute to the identification of targeted agents for overcoming it (34).

Last, like so much in cancer biology, telomere maintenance or dysfunction (which is caused by inadequate maintenance of telomeres, causing them to shorten) is a double-edged sword with distinct, context-specific effects (35, 36). For example, telomere maintenance in normal cells protects against genomic instability that can lead to cancer or other aging-related diseases whereas, once the full hallmarks of cancer develop (9), telomere maintenance can enable the advanced malignant cells to keep replicating. Telomere shortness in normal cells (with its concomitant potential for loss of genome protection) is a measurable risk factor for the clinical development of cancer (37). That rare inherited genetic mutations in genes causing telomere shortness are clearly linked to cancer has been known for a while (38, 39). It was not known until recently, however, whether common single-nucleotide polymorphisms (SNP) associated with cancer also are associated with telomere changes. Very recent work was first in showing that the association between a common SNP in the general population and bladder cancer is statistically significantly mediated in part by telomere shortening (40) other factors contribute to the risk of bladder cancer as well. The influence of telomere maintenance or dysfunction in premalignant or normal-appearing but molecularly altered precancerous cells is less clear. In a normal cell, telomere dysfunction causes cells to senesce (i.e., stop proliferating), thus intercepting any potential trajectory toward cancer development. But, such senescent cells secrete tumor-promoting factors and thus may promote cancer progression in neighboring cells (41). In a cell with molecular damage (even a normal-appearing cell), telomere dysfunction can launch the cell toward carcinogenesis. The predisposing damage may come from cellular stress related to obesity, inflammation, smoking, and psychosocial factors (42), all of which are associated with telomere shortness and dysfunction. A recent study of psychosocial factors has shown that psychological stress increases cancer progression in the breast and ovaries, but it is unclear if it also increases cancer risk (43). A study of the influence of psychosocial stress on molecular changes in metastasis identified molecular targets that could lead to the interception of metastasis development for example, such a target was suggested by recent work showing the mechanistic link between adrenergic stress and focal adhesion kinase (FAK) activation (which protects cells from anoikis), supporting the potential of β-2 adrenergic receptor blockers to intercept metastasis (44). Although clinical therapy trials in advanced cancers are only just beginning to target telomerase activity, there are many other genes involved in regulation of telomere function and many cellular pathways that can indirectly affect it (e.g., DNA repair pathways). There are a number of telomere maintenance genes encoding telomerase components (e.g., hTERT y hTERC) and telomere-protective proteins (e.g., TIN2, TRF1, y TRF2) which may lead to the discovery of targets for cancer interception (45).

Advances over the next few years in cancer research that will continue to feed into cancer interception, for example, for profiling premalignant cells, will arise largely from rapidly emerging next-generation sequencing platforms (Fig. 2). Elsewhere in this issue of the journal, Beane and colleagues show the potential impact of transcriptome sequencing (RNA-seq) on developing novel insights into the early molecular events in airway epithelial cells that may lead to the development of lung cancer among smokers (46). This group previously used microarray technology to globally profile the mRNA changes associated with tobacco smoke exposure (47, 48) and to identify a gene expression signature in the bronchial airway that can serve as a sensitive and specific biomarker for the early detection of lung cancer (49). These alterations in airway gene expression may precede the development of lung cancer and can potentially be reversed by preventive strategies (50). Using the next-generation sequencing platform RNA-seq, this group has now uncovered novel coding and noncoding RNAs, whose expression is altered in the airway in response to smoking and lung cancer and which microarrays did not interrogate or find to be significantly altered (46). In addition to their potential for providing novel insights into the molecular field of injury associated with tobacco smoke exposure, coding and noncoding transcripts uncovered by RNA-seq may function as biomarkers of lung cancer risk and as novel targets for prevention.

Although treating or even curing cancer is often, understandably, at the forefront of people's minds, cancer will never be brought under control unless the other side of the equation is addressed: intercepting, or preventing, it (Fig. 1). This is not impossible. Just from smoking control efforts alone, countless cancers have been prevented, and interception can be accomplished with diet and exercise (51) interventions as well, with effects of exercise possibly mediated in part by effects on telomere maintenance (52). Prevention is clearly more cost-effective—counting at least human costs—than treatment. The ability to intercept cancers at earlier and earlier stages, which is arising from the rapidly increasing armamentarium of emerging technologies and therapies, is predicted to further reduce the burden of cancer on the health and well being of the public.


Why Smoking Is Linked With a Higher Risk of Aneurysms, and How to Kick the Habit

In the nearly 40 years since she had been lighting up, 57-year-old Elaine Duff has made repeated attempts to quit smoking, from using the nicotine patch to taking prescription medication. Duff, of Newton, North Carolina, never saw success in her efforts and eventually gave up, relying on the false hope that she, like some of her other, older family members, would remain healthy despite the habit.

But in 2013, Duff’s perspective changed when a sudden headache progressed to body-wide debilitation while in her home cellar. As she tried to make her way up the stairs, she fainted. When Duff woke 30 minutes later, she managed to make it up the stairs with the help of her dog Trouble, a black Labrador retriever, and call 911.

When paramedics arrived, Duff was transported to the hospital and then airlifted to Wake Forest Baptist Health in Winston-Salem, where doctors diagnosed her with a cerebral aneurysm and a subarachnoid hemorrhage (brain bleed). Although the aneurysm was 5 millimeters in diameter, which is considered small, it had multiple “daughter sacs,” or secondary bulges that form on the aneurysm. “She (the surgeon) stopped counting at 24,” says Duff, describing the secondary bulges.

Duff had endovascular embolization surgery and spent 26 days in the neuro intensive care unit (ICU), and experienced vasospasms, a condition in which the arteries narrow as a result of blood vessel constriction and spasms, every day. Duff was in and out of consciousness and doesn’t recall much, but she says Cindy Payne, her partner of over 20 years, wasn’t sure whether she’d pull through or not.

When she was finally stable, doctors told Payne to be prepared that Duff might not recognize her. “She was very happy that I not only knew her but was able to say the promise we made many, many years ago: ‘We are going to dance together on the streets when we are 84,’” Duff says.

Duff has since had two surgeries to repeat the treatment, and after the last one, her doctor advised her to quit smoking. “Your odds of surviving as long as I have are unusual,” Duff says.


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