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Cómo predecir las generaciones futuras a partir de la heredabilidad.

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Se estima que la heredabilidad de la inteligencia humana es de alrededor de 0,5. Por supuesto, hay varias estimaciones, algunas más bajas, otras más altas. Pero trabajemos con este valor de 0,5 por el momento.

Quería saber cómo se relaciona esto con el valor del rasgo de las generaciones futuras y leer un poco al respecto. Por ejemplo, en algunas publicaciones relacionadas:
¿Cómo se debe interpretar la heredabilidad? ¿Está relacionada con r2?
¿Por qué un coeficiente de heredabilidad no es un índice de cuán genético es algo?
cómo interpretar la ecuación de los criadores

Resulta que la ecuación de los criadores nos da una idea al respecto. Pero necesitamos una segunda variable: Selección. Leí que la selección se basa en el éxito reproductivo de individuos con cierto valor de rasgo. Pero, ¿cómo calcularía este valor? Supongamos que el éxito reproductivo es mayor, para humanos con mayor inteligencia. Simplifiquemos y digamos que la tasa de fertilidad de los individuos por encima del promedio es 2.10 y el mismo valor para los individuos por debajo del promedio es 1.90. ¿Cómo introduciría esos números en la ecuación de los criadores?

Intenté al revés. Sabemos que la inteligencia está aumentando durante generaciones en las civilizaciones occidentales (ver efecto Flynn). Nuevamente, las estimaciones varían (y en realidad pueden ser negativas) pero podemos trabajar con un aumento de 2 puntos de CI por década. Entonces, digamos que 5 puntos de CI aumentan de una generación a la siguiente en una población de civilización occidental. Eso significaría:

S = R / h²
S = 5 / 0.5 = 10

¿Qué significaría este valor de 10? ¿Cómo se reduce esto al éxito reproductivo de individuos con ciertos valores de rasgos?


"¿Cómo introduciría esos números en la ecuación de los criadores?" Utilizaría esas tasas de fertilidad para calcular el diferencial de selección (S), que sería esencialmente un promedio de inteligencia ponderado de los reproductores menos el promedio de la población (reproductores + no reproductores). Entonces, si la población comienza con 100 IQ y aquellos con 125 IQ producen 2.1 y aquellos con 75 IQ producen 1.9 y esos dos grupos están igualmente poblados, el promedio de inteligencia ponderado de los reproductores se convierte en (125 * 2.1 + 75 * 1.9) / 4 = 101.25. El diferencial de selección es entonces 101,25-100 = 1,25. La respuesta es 1.25 * .5 = .625. El coeficiente intelectual se mueve a 100,625. En su ejemplo, S = 10. Es decir, (x * 2.1 + y * 1.9) / 4-100 = 10, donde x es el coeficiente intelectual promedio del grupo por encima del promedio ey es el coeficiente intelectual promedio del grupo por debajo del promedio, asumiendo que los dos grupos están igualmente poblados.


La resolución de la genética de la expresión genética.

Comprender la influencia de la genética en los mecanismos moleculares que sustentan la diversidad fenotípica humana es fundamental para poder predecir los resultados de salud y tratar las enfermedades. Para interrogar el papel de la genética en el estado y la función celular, se ha utilizado ampliamente la expresión génica. Los estudios pasados ​​y presentes han destacado patrones importantes de heredabilidad, diferenciación de poblaciones y especificidad de tejido en la expresión génica. Los estudios actuales y futuros están aprovechando los enfoques basados ​​en la biología de sistemas y los avances en la tecnología de secuenciación: la nueva metodología tiene como objetivo traducir las redes reguladoras para enriquecer las vías responsables de la etiología de la enfermedad y la secuenciación de segunda generación ahora ofrece una resolución molecular única del transcriptoma que proporciona información sin precedentes sobre las características estructurales y genéticas de la expresión génica. Estos avances están conduciendo a un futuro en el que los fenotipos celulares ricos facilitarán la comprensión de la transmisión del efecto genético del gen al organismo.


Resumen del autor

Si bien los estudios previos de asociación de todo el genoma han implicado numerosos loci asociados con rasgos complejos, tales loci típicamente representan una proporción muy pequeña de variación fenotípica. Sin embargo, un estudio reciente que utilizó la altura como un rasgo modelo ha demostrado que los polimorfismos comunes de un solo nucleótido pueden explicar una gran cantidad de variación genética cuando se evalúan a través de modelos estadísticos de genoma completo. Sin embargo, no está claro en qué medida las proporciones más altas de varianza explicada se traducirán en una precisión predictiva mejorada en poblaciones futuras. Aquí evaluamos la capacidad predictiva de los modelos de genoma completo para la altura humana mientras variamos el enfoque de modelado, el tamaño de la población de entrenamiento, el diseño de validación y el número de SNP. Nuestros resultados sugieren que los modelos de predicción del genoma completo pueden producir una mayor precisión que la que comúnmente se logra con los modelos basados ​​en unos pocos SNP seleccionados; sin embargo, dada la heredabilidad del rasgo en cuestión, existe espacio para mejorar la precisión de la predicción. Si bien es probable que las ganancias en la precisión predictiva sean pequeñas basadas en un genotipado más amplio, nuestros resultados indican que es probable que se obtengan beneficios más sustanciales a través de poblaciones de entrenamiento más grandes, así como a través de la inclusión de individuos relacionados.

Citación: Makowsky R, Pajewski NM, Klimentidis YC, Vazquez AI, Duarte CW, Allison DB, et al. (2011) Más allá de la heredabilidad perdida: predicción de rasgos complejos. PLoS Genet 7 (4): e1002051. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002051

Editor: Greg Gibson, Instituto de Tecnología de Georgia, Estados Unidos de América

Recibió: 21 de octubre de 2010 Aceptado: 2 de marzo de 2011 Publicado: 28 de abril de 2011

Derechos de autor: © 2011 Makowsky et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se acredite el autor y la fuente originales.

Fondos: RM, NMP y YCK se financiaron mediante becas de formación posdoctoral del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (T32 HL072757 y T32-HL007457). GdlC fue financiado por la subvención número R01 DK076771 del Instituto Nacional de Trastornos Digestivos y Renales. DBA fue apoyado por las subvenciones R01DK076771 y R01GM077490. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.


Contenido

Se conocen cuatro categorías generales de modificación epigenética: [4]

  1. bucles metabólicos autosostenidos, en los que un ARNm o un producto proteico de un gen estimula la transcripción del gen, p. Wor1 gen en Candida albicans [5]
  2. Plantillas estructurales en las que las estructuras se replican utilizando una plantilla o estructura de andamio en el padre, p. la orientación y arquitectura de las estructuras citoesqueléticas, cilios y flagelos, [6] priones, proteínas que se replican cambiando la estructura de las proteínas normales para que coincidan con sus propias [7] marcas, en las que los grupos metilo o acetilo se unen a nucleótidos o histonas del ADN, alterando así patrones de expresión génica, p. ej. Lcyc gen en Linaria vulgaris descrito a continuación, en el que pequeñas cadenas de ARN interfieren (ARNi) con la transcripción de ADN o la traducción de ARNm conocido solo por unos pocos estudios, principalmente en Caenorhabditis elegans. [8]

Aunque existen varias formas de heredar marcadores epigenéticos, la herencia de marcadores epigenéticos se puede resumir como la diseminación de información epigenética por medio de la línea germinal. [9] Además, la variación epigenética generalmente toma una de cuatro formas generales, aunque hay otras formas que aún no se han dilucidado. Actualmente, los circuitos de retroalimentación autosostenidos, las plantillas espaciales, el marcado de cromatina y las vías mediadas por ARN modifican los epigenes de las células individuales. La variación epigenética dentro de los organismos multicelulares es endógena o exógena. [10] Endógeno se genera mediante la señalización célula-célula (por ejemplo, durante la diferenciación celular al principio del desarrollo), mientras que exógeno es una respuesta celular a señales ambientales.

Eliminación frente a retención Editar

En los organismos que se reproducen sexualmente, gran parte de la modificación epigenética dentro de las células se restablece durante la meiosis (p. Ej., Marcas en el locus FLC que controlan la vernalización de la planta [11]), aunque se ha demostrado que algunas respuestas epigenéticas se conservan (p. Ej., Metilación de transposones en plantas [11] ). La herencia diferencial de las marcas epigenéticas debido a sesgos maternos o paternos subyacentes en los mecanismos de eliminación o retención puede llevar a la asignación de causalidad epigenética a algunos efectos parentales de origen en animales [12] y plantas. [13]

Reprogramación Editar

En los mamíferos, las marcas epigenéticas se borran durante dos fases del ciclo de vida. En primer lugar, justo después de la fertilización y, en segundo lugar, en las células germinales primordiales en desarrollo, las precursoras de los futuros gametos. [2] Durante la fertilización, los gametos masculinos y femeninos se unen en diferentes estados del ciclo celular y con diferentes configuraciones del genoma. Las marcas epigenéticas del macho se diluyen rápidamente. Primero, las protaminas asociadas con el ADN masculino se reemplazan con histonas del citoplasma de la mujer, la mayoría de las cuales se acetilan debido a una mayor abundancia de histonas acetiladas en el citoplasma de la mujer o mediante la unión preferencial del ADN masculino a las histonas acetiladas. [14] [15] En segundo lugar, el ADN masculino se desmetila sistemáticamente en muchos organismos, [16] [17] posiblemente a través de 5-hidroximetilcitosina. Sin embargo, algunas marcas epigenéticas, en particular la metilación del ADN materno, pueden escapar a esta reprogramación que conduce a la impronta parental.

En las células germinales primordiales (PGC) hay un borrado más extenso de información epigenética. Sin embargo, algunos sitios raros también pueden evadir el borrado de la metilación del ADN. [18] Si las marcas epigenéticas evaden el borrado durante eventos de reprogramación cigótica y PGC, esto podría permitir la herencia epigenética transgeneracional.

El reconocimiento de la importancia de la programación epigenética para el establecimiento y la fijación de la identidad de la línea celular durante la embriogénesis temprana ha estimulado recientemente el interés en la eliminación artificial de la programación epigenética. [19] Las manipulaciones epigenéticas pueden permitir la restauración de la totipotencia en las células madre o células en general, generalizando así la medicina regenerativa.

Retención Editar

Los mecanismos celulares pueden permitir la transmisión conjunta de algunas marcas epigenéticas. Durante la replicación, las ADN polimerasas que trabajan en las cadenas principales y rezagadas se acoplan mediante el antígeno nuclear celular proliferante del factor de procesividad del ADN (PCNA), que también se ha implicado en el patrón y la diafonía de las cadenas que permite la fidelidad de copia de las marcas epigenéticas. [20] [21] El trabajo sobre la fidelidad de la copia de modificación de histonas se ha mantenido en la fase del modelo, pero los primeros esfuerzos sugieren que las modificaciones de las nuevas histonas siguen el patrón de las antiguas y que las nuevas y las antiguas se clasifican aleatoriamente entre las dos cadenas de ADN hijas. . [22] Con respecto a la transferencia a la siguiente generación, muchas marcas se eliminan como se describe anteriormente. Los estudios emergentes están encontrando patrones de conservación epigenética a lo largo de generaciones. Por ejemplo, los satélites centroméricos resisten la desmetilación. [23] Se desconoce el mecanismo responsable de esta conservación, aunque algunas pruebas sugieren que la metilación de histonas puede contribuir. [23] [24] También se identificó la desregulación del tiempo de metilación del promotor asociada con la desregulación de la expresión génica en el embrión. [25]

Decay Editar

Mientras que la tasa de mutación en un gen de 100 bases dado puede ser de 10 a 7 por generación, los epigenes pueden "mutar" varias veces por generación o pueden estar fijos durante muchas generaciones. [26] Esto plantea la pregunta: ¿los cambios en las frecuencias de los epígenos constituyen la evolución? Los efectos epigenéticos en rápida descomposición sobre los fenotipos (es decir, que duran menos de tres generaciones) pueden explicar parte de la variación residual en los fenotipos después de que se tienen en cuenta el genotipo y el entorno. Sin embargo, sigue siendo un desafío distinguir estos efectos a corto plazo de los efectos del entorno materno en la ontogenia temprana.

La importancia relativa de la herencia genética y epigenética está sujeta a debate. [27] [28] Aunque se han publicado cientos de ejemplos de modificación epigenética de fenotipos, [29] [30] se han realizado pocos estudios fuera del entorno de laboratorio. [31] Por lo tanto, las interacciones de genes y epigenes con el medio ambiente no se pueden inferir a pesar del papel central del medio ambiente en la selección natural. Las metodologías experimentales para manipular los mecanismos epigenéticos son incipientes (por ejemplo, [32]) y necesitarán una demostración rigurosa antes de que los estudios que prueben explícitamente las contribuciones relativas del genotipo, el entorno y el epigenotipo sean factibles.

En plantas Editar

Los estudios sobre la herencia epigenética transgeneracional en plantas se han informado ya en la década de 1950. [33] Uno de los ejemplos más tempranos y mejor caracterizados de esto es la paramutación b1 en el maíz. [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] El gen b1 codifica un factor de transcripción hélice-bucle-hélice básico que participa en la vía de producción de antocianinas. Cuando se expresa el gen b1, la planta acumula antocianina dentro de sus tejidos, lo que lleva a una coloración púrpura de esos tejidos. El alelo B-I (para B-Intense) tiene una alta expresión de b1 que da como resultado la pigmentación oscura de los tejidos de la vaina y la cáscara, mientras que el alelo B '(pronunciado B-prime) tiene una baja expresión de b1, lo que resulta en una baja pigmentación en esos tejidos. [41] Cuando los padres homocigotos B-I se cruzan con homocigotos B ', la descendencia F1 resultante muestra una pigmentación baja que se debe al silenciamiento génico de b1. [33] [41] Inesperadamente, cuando las plantas F1 se autocruzan, la generación F2 resultante muestra una pigmentación baja y niveles bajos de expresión de b1. Además, cuando cualquier planta F2 (incluidas las que son genéticamente homocigotas para B-I) se cruza con homocigotas B-I, la descendencia mostrará una pigmentación y una expresión bajas de b1. [33] [41] La falta de individuos de pigmentación oscura en la progenie F2 es un ejemplo de herencia no mendeliana y la investigación adicional ha sugerido que el alelo B-I se convierte en B 'a través de mecanismos epigenéticos. [35] [36] Los alelos B 'y B-I se consideran epialélicos porque son idénticos a nivel de secuencia de ADN pero difieren en el nivel de metilación del ADN, producción de ARNip e interacciones cromosómicas dentro del núcleo. [39] [42] [38] [37] Además, las plantas con defectos en los componentes de la vía de metilación del ADN dirigida por ARN muestran una expresión aumentada de b1 en individuos B 'similar a la de BI, sin embargo, una vez que estos componentes se restauran , la planta vuelve al estado de baja expresión. [40] [43] [44] [45] Aunque se ha observado una conversión espontánea de BI a B ', nunca se ha observado una reversión de B' a BI (verde a púrpura) durante 50 años y miles de plantas en ambos invernaderos y experimentos de campo. [46]

También se han informado ejemplos de herencia epigenética transgeneracional inducida por el medio ambiente en plantas. [47] [48] [49] En un caso, las plantas de arroz que fueron expuestas a tratamientos de simulación de sequía mostraron una mayor tolerancia a la sequía después de 11 generaciones de exposición y propagación por descendencia de una sola semilla en comparación con las plantas no tratadas con sequía. [47] Las diferencias en la tolerancia a la sequía se relacionaron con cambios direccionales en los niveles de metilación del ADN en todo el genoma, lo que sugiere que los cambios hereditarios inducidos por el estrés en los patrones de metilación del ADN pueden ser importantes en la adaptación a los estreses recurrentes. [47] En otro estudio, las plantas que estuvieron expuestas a una herbivoría moderada de orugas durante varias generaciones mostraron una mayor resistencia a la herbivoría en las generaciones posteriores (medida por la masa seca de la oruga) en comparación con las plantas que carecen de la presión de los herbívoros. [48] ​​Este aumento en la resistencia de los herbívoros persistió después de una generación de crecimiento sin ninguna exposición a los herbívoros, lo que sugiere que la respuesta se transmitió de generación en generación. [48] ​​El informe concluyó que los componentes de la vía de metilación del ADN dirigida por ARN están involucrados en el aumento de la resistencia a través de generaciones. [48]

En humanos Editar

Aunque la herencia genética es importante al describir los resultados fenotípicos, no puede explicar por completo por qué la descendencia se parece a sus padres. Aparte de los genes, la descendencia llega a heredar condiciones ambientales similares establecidas por generaciones anteriores. [9] Un entorno que la descendencia humana suele compartir durante nueve meses es el útero. Teniendo en cuenta la duración de las etapas de desarrollo fetal, el entorno del útero de la madre puede tener efectos duraderos en la salud de la descendencia. [9] Un ejemplo de cómo el medio ambiente dentro del útero puede afectar la salud de una descendencia es el invierno holandés del hambre y su efecto causal sobre las enfermedades hereditarias epigenéticas transgeneracionales inducidas. [9] Varios estudios sugieren la existencia de herencia epigenética transgeneracional en humanos, [2] que incluye la hambruna holandesa de 1944-1945. Durante el invierno holandés del hambre, las crías nacidas durante la hambruna eran más pequeñas que las nacidas el año anterior a la hambruna. Los efectos de esta hambruna sobre el desarrollo duraron hasta dos generaciones. Además, se descubrió que las crías nacidas durante la hambruna tenían un mayor riesgo de intolerancia a la glucosa en la edad adulta. [50] Se ha encontrado metilación diferencial del ADN en la descendencia femenina adulta que había estado expuesta a la hambruna en el útero, pero se desconoce si estas diferencias en la metilación del ADN se transmitieron a su línea germinal. [50] Se ha planteado la hipótesis de que la inhibición del gen PIM3 puede haber provocado un metabolismo más lento en generaciones posteriores, pero no se ha demostrado la causalidad, solo la correlación. [51] El fenómeno a veces se denomina Síndrome de invierno del hambre holandesa. Además, el aumento de las tasas de enfermedades metabólicas, enfermedades cardiovasculares y otros factores de riesgo aumentados para la salud de las generaciones F1 y F2 durante el invierno del hambre holandés es un fenómeno conocido llamado "programación fetal", que es causado por la exposición a factores ambientales dañinos en útero. [9] Otro estudio planteó la hipótesis de que los cambios epigenéticos en el cromosoma Y podrían explicar las diferencias en la esperanza de vida entre los descendientes masculinos de los prisioneros de guerra en la Guerra Civil estadounidense.

El estudio de Överkalix observó efectos específicos del sexo como un mayor índice de masa corporal (IMC) a los 9 años en los hijos, pero no en las hijas, de los padres que comenzaron a fumar temprano. El suministro de alimentos del abuelo paterno solo se relacionó con el RR de mortalidad de los nietos y no de las nietas. El suministro de alimentos de la abuela paterna solo se asoció con la tasa de riesgo de mortalidad de las nietas. Cuando la abuela tenía un buen suministro de alimentos se asoció con una mortalidad dos veces mayor (RR). Esta herencia transgeneracional se observó con la exposición durante el período de crecimiento lento (SGP). El SGP es el momento antes del inicio de la pubertad, cuando los factores ambientales tienen un mayor impacto en el cuerpo. El SGP de los antepasados ​​en este estudio se estableció entre las edades de 9 a 12 años para los niños y de 8 a 10 años para las niñas. Esto ocurrió en el SGP de ambos abuelos, o durante el período de gestación / vida infantil de las abuelas, pero no durante la pubertad de ninguno de los abuelos. El escaso suministro de alimentos del padre y el buen suministro de alimentos de la madre se asociaron con un menor riesgo de muerte cardiovascular. [50] [51]

En algunos casos, se ha descubierto que la pérdida de expresión genética que da como resultado el síndrome de Prader-Willi o el síndrome de Angelman es causada por cambios epigenéticos (o "epimutaciones") en ambos alelos, en lugar de implicar una mutación genética. En los 19 casos informativos, las epimutaciones que, junto con la impronta fisiológica y, por tanto, el silenciamiento del otro alelo, estaban causando estos síndromes, se localizaron en un cromosoma con un origen paterno y abuelo específico. Específicamente, el cromosoma de origen paterno llevaba una marca materna anormal en SNURF-SNRPN, y esta marca anormal se heredó de la abuela paterna. [50]

De manera similar, se han encontrado epimutaciones en el gen MLH1 en dos individuos con un fenotipo de cáncer colorrectal hereditario sin poliposis y sin ninguna mutación MLH1 franca que de otro modo cause la enfermedad. También se encontraron las mismas epimutaciones en los espermatozoides de uno de los individuos, lo que indica el potencial de transmitirse a la descendencia. [50]

Además de las epimutaciones al gen MLH1, se ha determinado que ciertos cánceres, como el de mama, pueden originarse durante las etapas fetales dentro del útero. [52] Además, la evidencia recopilada en varios estudios que utilizan sistemas modelo (es decir, animales) ha encontrado que la exposición durante las generaciones de los padres puede resultar en una herencia multigeneracional y transgeneracional del cáncer de mama. [52] Más recientemente, los estudios han descubierto una conexión entre la adaptación de las células germinales masculinas a través de las dietas paternas antes de la concepción y la regulación del cáncer de mama en la descendencia en desarrollo. [52] Más específicamente, los estudios han comenzado a descubrir nuevos datos que subrayan una relación entre la herencia epigenética transgeneracional del cáncer de mama y los componentes alimentarios ancestrales o marcadores asociados, como el peso al nacer. [52] Al utilizar sistemas modelo, como los ratones, los estudios han demostrado que la obesidad paterna estimulada en el momento de la concepción puede alterar epigenéticamente la línea germinal paterna. La línea germinal paterna es responsable de regular el peso de sus hijas al nacer y la posibilidad de que su hija desarrolle cáncer de mama. [53] Además, se encontró que las modificaciones en el perfil de expresión de miARN de la línea germinal masculina se combinan con un peso corporal elevado. [53] Además, la obesidad paterna resultó en un aumento en el porcentaje de descendencia femenina que desarrolla tumores mamarios inducidos por carcinógenos, que es causado por cambios en la expresión de miARN mamario. [53]

Aparte de las aflicciones relacionadas con el cáncer asociadas con los efectos de la herencia epigenética transgeneracional, la herencia epigenética transgeneracional se ha implicado recientemente en la progresión de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). [54] Estudios recientes han encontrado que es probable que la herencia epigenética transgeneracional esté involucrada en la progresión de la HAP porque las terapias actuales para la HAP no reparan los fenotipos irregulares asociados con esta enfermedad. [54] Los tratamientos actuales para la HAP han intentado corregir los síntomas de la HAP con vasodilatadores y protectores antitrombóticos, pero ninguno ha aliviado eficazmente las complicaciones relacionadas con los fenotipos alterados asociados con la HAP. [54] La incapacidad de los vasodilatadores y los protectores antitrombóticos para corregir la HAP sugiere que la progresión de la HAP depende de múltiples variables, lo que probablemente sea consecuencia de la herencia epigenética transgeneracional. [54] Específicamente, se cree que la epigenética transgeneracional está relacionada con los cambios fenotípicos asociados con la remodelación vascular. [54] Por ejemplo, la hipoxia durante la gestación puede inducir alteraciones epigenéticas transgeneracionales que podrían resultar perjudiciales durante las primeras fases del desarrollo fetal y aumentar la posibilidad de desarrollar HAP en la edad adulta. [54] Tener en cuenta los efectos potenciales de la epigenética transgeneracional durante el desarrollo fetal se deriva de la hipótesis de los orígenes fetales de la enfermedad del adulto (FOAD), que está relacionada con el concepto de programación fetal. [54] Aunque los estados hipóxicos podrían inducir la variación epigenética transgeneracional asociada con la HAP, existen pruebas sólidas que respaldan que una variedad de factores de riesgo maternos están relacionados con la progresión final de la HAP. [54] Dichos factores de riesgo maternos relacionados con la HAP de aparición tardía incluyen disfunción placentaria, hipertensión, obesidad y preeclampsia. [54] Estos factores de riesgo maternos y estresantes ambientales, junto con cambios epigenéticos transgeneracionales, pueden resultar en un daño prolongado a las vías de señalización asociadas con el desarrollo vascular durante las etapas fetales, aumentando así la probabilidad de tener PAH. [54]

Un estudio ha demostrado que el abuso infantil, que se define como "contacto sexual, abuso físico severo y / o negligencia severa", conduce a modificaciones epigenéticas de la expresión del receptor de glucocorticoides. [55] [56] La expresión del receptor de glucocorticoides juega un papel vital en la actividad hipotalámica-pituitaria-suprarrenal (HPA). Además, los experimentos con animales han demostrado que los cambios epigenéticos pueden depender de las interacciones madre-hijo después del nacimiento. [57] Además, un estudio reciente que investiga las correlaciones entre el estrés materno durante el embarazo y la metilación en adolescentes / sus madres ha encontrado que los hijos de mujeres que fueron abusadas durante el embarazo tenían más probabilidades de tener genes receptores de glucocorticoides metilados. [58] Por lo tanto, los niños con genes receptores de glucocorticoides metilados experimentan una respuesta alterada al estrés, lo que en última instancia conduce a una mayor susceptibilidad a experimentar ansiedad. [58]

Estudios adicionales que examinan los efectos del dietilestilbestrol (DES), que es un disruptor endocrino, han encontrado que los nietos (tercera generación) de mujeres expuestas al DES aumentaron significativamente la probabilidad de que sus nietos desarrollen un trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH). [59] Esto se debe a que las mujeres expuestas a disruptores endocrinos, como el DES, durante la gestación, pueden estar relacionadas con déficits multigeneracionales del desarrollo neurológico. [59] Además, los estudios en animales indican que los disruptores endocrinos tienen un impacto profundo en las células de la línea germinal y el desarrollo neurológico. [59] Se postula que la causa del impacto multigeneracional del DES es el resultado de procesos biológicos asociados con la reprogramación epigenética de la línea germinal, aunque esto aún no se ha determinado. [59]

La herencia epigenética solo puede afectar la aptitud si altera de manera predecible un rasgo bajo selección. Se ha presentado evidencia de que los estímulos ambientales son agentes importantes en la alteración de epigenes. Irónicamente, la evolución darwiniana puede actuar sobre estas características adquiridas por los neolamarckianos, así como sobre los mecanismos celulares que las producen (por ejemplo, genes de metiltransferasa). La herencia epigenética puede conferir un beneficio de aptitud a los organismos que se ocupan de los cambios ambientales en escalas de tiempo intermedias. [60] Es probable que los cambios de ciclos cortos tengan procesos reguladores codificados por el ADN, ya que la probabilidad de que la descendencia necesite responder a los cambios varias veces durante su vida es alta. Por otro lado, la selección natural actuará sobre las poblaciones que experimentan cambios en los cambios ambientales de ciclo más largo. En estos casos, si el cebado epigenético de la próxima generación es perjudicial para la aptitud durante la mayor parte del intervalo (por ejemplo, información errónea sobre el medio ambiente), estos genotipos y epigenotipos se perderán. Para los ciclos de tiempo intermedios, la probabilidad de que la descendencia se encuentre con un entorno similar es suficientemente alta sin una presión selectiva sustancial sobre los individuos que carecen de una arquitectura genética capaz de responder al entorno. Naturalmente, la duración absoluta de los ciclos ambientales cortos, intermedios y largos dependerá del rasgo, la duración de la memoria epigenética y el tiempo de generación del organismo. Gran parte de la interpretación de los efectos de la aptitud epigenética se centra en la hipótesis de que los epigenes son contribuyentes importantes a los fenotipos, que aún no se ha resuelto.

Efectos nocivos Editar

Las marcas epigenéticas heredadas pueden ser importantes para regular componentes importantes de la aptitud. En las plantas, por ejemplo, el Lcyc gen en Linaria vulgaris controla la simetría de la flor. Linneo describió por primera vez mutantes radialmente simétricos, que surgen cuando Lcyc está muy metilado. [61] Dada la importancia de la forma floral para los polinizadores, [62] metilación de Lcyc homólogos (p. ej. CICLOIDEA) pueden tener efectos nocivos sobre la aptitud de las plantas. En animales, numerosos estudios han demostrado que las marcas epigenéticas heredadas pueden aumentar la susceptibilidad a las enfermedades. También se sugiere que las influencias epigenéticas transgeneracionales contribuyen a la enfermedad, especialmente el cáncer, en los seres humanos. Se ha demostrado que los patrones de metilación tumoral en los promotores de genes se correlacionan positivamente con los antecedentes familiares de cáncer. [63] Además, la metilación del MSH2 El gen se correlaciona con cánceres colorrectales y endometriales de aparición temprana. [64]

Efectos supuestamente adaptativos Editar

Semillas desmetiladas experimentalmente del organismo modelo. Arabidopsis thaliana tienen una mortalidad significativamente mayor, retraso en el crecimiento, floración tardía y menor cuajado, [65] lo que indica que los epigenes pueden aumentar la aptitud. Además, se ha demostrado que las respuestas epigenéticas inducidas por el medio ambiente al estrés se heredan y se correlacionan positivamente con la aptitud. [66] En los animales, la anidación comunitaria cambia el comportamiento de los ratones aumentando los regímenes de cuidado de los padres [67] y las habilidades sociales [68] que, según la hipótesis, aumentan la supervivencia de las crías y el acceso a los recursos (como alimentos y parejas), respectivamente.

Los efectos epigenéticos heredados sobre los fenotipos han sido bien documentados en bacterias, protistas, hongos, plantas, nematodos y moscas de la fruta. [29] [9] Aunque no se ha realizado ningún estudio sistemático de la herencia epigenética (la mayoría se centra en organismos modelo), existe evidencia preliminar de que este modo de herencia es más importante en las plantas que en los animales. [29] Es probable que la diferenciación temprana de las líneas germinales de los animales impida el marcado epigenético que se produzca más tarde en el desarrollo, mientras que en las plantas y los hongos las células somáticas pueden incorporarse a la línea germinal. [69] [70]

Se cree que la herencia epigenética transgeneracional puede permitir que ciertas poblaciones se adapten fácilmente a entornos variables. [9] Aunque hay casos bien documentados de herencia epigenética transgeneracional en ciertas poblaciones, existen dudas sobre si esta misma forma de adaptabilidad es aplicable a los mamíferos. [9] Más específicamente, se cuestiona si se aplica a los humanos. [9] Últimamente, la mayoría de los modelos experimentales que utilizan ratones y observaciones limitadas en humanos solo han encontrado rasgos heredados epigenéticamente que son perjudiciales para la salud de ambos organismos. [9] Estos rasgos dañinos van desde un mayor riesgo de enfermedades, como las enfermedades cardiovasculares, hasta la muerte prematura. [9] Sin embargo, esto puede basarse en la premisa de un sesgo de notificación limitado porque es más fácil detectar los efectos experimentales negativos que los efectos experimentales positivos. [9] Además, una considerable reprogramación epigenética necesaria para el éxito evolutivo de las líneas germinales y las fases iniciales de la embriogénesis en los mamíferos puede ser la causa potencial que limita la herencia transgeneracional de las marcas de cromatina en los mamíferos. [9]

Los patrones del ciclo vital también pueden contribuir a la aparición de herencia epigenética. Los organismos sésiles, aquellos con baja capacidad de dispersión y aquellos con comportamiento simple pueden beneficiarse más de transmitir información a su descendencia a través de vías epigenéticas. También pueden surgir patrones geográficos, donde los ambientes altamente variables y altamente conservados pueden albergar menos especies con una herencia epigenética importante.

Los seres humanos han reconocido desde hace mucho tiempo que los rasgos de los padres a menudo se ven en la descendencia. Esta idea condujo a la aplicación práctica de la cría selectiva de plantas y animales, pero no abordó la cuestión central de la herencia: ¿cómo se conservan estos rasgos entre generaciones y qué causa la variación? Se han ocupado varias posiciones en la historia del pensamiento evolutivo.

Mezcla versus herencia de partículas Editar

Addressing these related questions, scientists during the time of the Enlightenment largely argued for the blending hypothesis, in which parental traits were homogenized in the offspring much like buckets of different colored paint being mixed together. [71] Critics of Charles Darwin's En el origen de las especies, pointed out that under this scheme of inheritance, variation would quickly be swamped by the majority phenotype. [72] In the paint bucket analogy, this would be seen by mixing two colors together and then mixing the resulting color with only one of the parent colors 20 times the rare variant color would quickly fade.

Unknown to most of the European scientific community, the monk Gregor Mendel had resolved the question of how traits are conserved between generations through breeding experiments with pea plants. [73] Charles Darwin thus did not know of Mendel's proposed "particulate inheritance" in which traits were not blended but passed to offspring in discrete units that we now call genes. Darwin came to reject the blending hypothesis even though his ideas and Mendel's were not unified until the 1930s, a period referred to as the modern synthesis.

Inheritance of innate vs. acquired characteristics Edit

In his 1809 book, Philosophie Zoologique, [74] Jean-Baptiste Lamarck recognized that each species experiences a unique set of challenges due to its form and environment. Thus, he proposed that the characters used most often would accumulate a "nervous fluid." Such acquired accumulations would then be transmitted to the individual's offspring. In modern terms, a nervous fluid transmitted to offspring would be a form of epigenetic inheritance.

Lamarckism, as this body of thought became known, was the standard explanation for change in species over time when Charles Darwin and Alfred Russel Wallace co-proposed a theory of evolution by natural selection in 1859. Responding to Darwin and Wallace's theory, a revised neo-Lamarckism attracted a small following of biologists, [75] though the Lamarckian zeal was quenched in large part due to Weismann's [76] famous experiment in which he cut off the tails of mice over several successive generations without having any effect on tail length. Thus the emergent consensus that acquired characteristics could not be inherited became canon. [2]

Revision of evolutionary theory Edit

Non-genetic variation and inheritance, however, proved to be quite common. Concurrent with the 20th-century development of the modern evolutionary synthesis (unifying Mendelian genetics and natural selection), C. H. Waddington (1905-1975) was working to unify developmental biology and genetics. In so doing, he adopted the word "epigenetic" [77] to represent the ordered differentiation of embryonic cells into functionally distinct cell types despite having identical primary structure of their DNA. [78] Researchers discussed Waddington's epigenetics sporadically - it became more of a catch-all for puzzling non-genetic heritable characters rather than a concept advancing the body of inquiry. [79] [80] Consequently, the definition of Waddington's word has itself evolved, broadening beyond the subset of developmentally signaled, inherited cell specialization.

Some scientists have questioned whether epigenetic inheritance compromises the foundation of the modern synthesis. Outlining the central dogma of molecular biology, Francis Crick [81] succinctly stated, "DNA is held in a configuration by histone[s] so that it can act as a passive template for the simultaneous synthesis of RNA and protein[s]. Ninguno of the detailed 'information' is in the histone." However, he closes the article stating, "this scheme explains the majority of the present experimental results!" Indeed, the emergence of epigenetic inheritance (in addition to advances in the study of evolutionary-development, phenotypic plasticity, evolvability, and systems biology) has strained the current framework of the modern evolutionary synthesis, and prompted the re-examination of previously dismissed evolutionary mechanisms. [82]

Furthermore, patterns in epigenetic inheritance and the evolutionary implications of the epigenetic codes in living organisms are connected to both Lamarck's and Darwin's theories of evolution. [83] For example, Lamarck postulated that environmental factors were responsible for modifying phenotypes hereditarily, which supports the constructs that exposure to environmental factors during critical stages of development can result in epimutations in germlines, thus augmenting phenotypic variance. [83] In contrast, Darwin’s theory claimed that natural selection strengthened a populations ability to survive and remain reproductively fit by favoring populations that are able to readily adapt. [83] This theory is consistent with intergenerational plasticity and phenotypic variance resulting from heritable adaptivity. [83]

In addition, some epigenetic variability may provide beneficial plasticity, so that certain organisms can adapt to fluctuating environmental conditions. However, the exchange of epigenetic information between generations can result in epigenetic aberrations, which are epigenetic traits that deviate from the norm. Therefore, the offspring of the parental generations may be predisposed to specific diseases and reduced plasticity due to epigenetic aberrations. Though the ability to readily adapt when faced with a new environment may be beneficial to certain populations of species that can quickly reproduce, species with long generational gaps may not benefit from such an ability. If a species with a longer generational gap does not appropriately adapt to the anticipated environment, then the reproductive fitness of the offspring of that species will be diminished.

There has been critical discussion of mainstream evolutionary theory by Edward J Steele, Robyn A Lindley and colleagues, [84] [85] [86] [87] [88] Fred Hoyle and N. Chandra Wickramasinghe, [89] [90] [91] Yongsheng Liu [92] [93] Denis Noble, [94] [95] John Mattick [96] and others that the logical inconsistencies as well as Lamarckian Inheritance effects involving direct DNA modifications, as well as the just described indirect, viz. epigenetic, transmiss'ions, challenge conventional thinking in evolutionary biology and adjacent fields.


Explaining the missing heritability of psychiatric disorders

Evidence from family, twin and adoption studies indicates that psychiatric disorders are substantially heritable. Heritability is usually expressed as the proportion of trait variance attributable to additive genetic factors (narrow sense heritability: h 2 ). The h 2 estimates for schizophrenia, attention-deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder and bipolar disorder are all >0.66, and are substantial for a range of other psychiatric conditions 1 .

This evidence has motivated the application of increasingly sophisticated genomic approaches, including genome-wide association studies (GWAS) and next generation sequencing, that have identified a large number of genetic risk factors across a range of psychiatric conditions 2 . These studies revealed that psychiatric disorders are highly polygenic, with the major component of the heritability captured so far coming from common alleles (population frequency >0.01) detected in GWAS.

While this is extremely encouraging, and has set up an empirical platform upon which future progress towards precision psychiatry can be built 2 , estimates of h 2 accounted for by the genetic variants identified in GWAS have always been substantially lower than the estimates of h 2 from family, twin and adoption studies. This shortfall is not a peculiarity of psychiatric disorders it is also seen in many polygenic diseases and traits, and has been termed the “missing heritability”.

Three main explanations for this missing heritability have been proposed 3, 4 . First, it is possible that the estimates of h 2 from family, twin and adoption studies were inflated due to confounding factors such as shared environment. Second, estimates of h 2 from genomic studies may be deflated as they do not account for non-additive genetic effects such as dominance and gene-gene interactions. Finally, it may be the case that many risk alleles have simply not been identified by GWAS, either because their effects are too small or because they are too uncommon.

While all of these hypotheses remain plausible, the last one has received support from recent studies of polygenic traits and diseases, suggesting that many causal variants remain unidentified. In order to understand this, a brief explanation of GWAS is required. These studies involve genotyping single nucleotide polymorphisms (SNPs) that are common in the population (typically 500,000 - 1 million SNPs with a population frequency >5%). Because common SNPs tend to be correlated with their neighbours – a phenomenon known as linkage disequilibrium (LD) – the genotypes of additional SNPs can be inferred through a statistical process known as “imputation”. This greatly increases the number of SNPs available to GWAS (typically >10 million SNPs with a population frequency >1%). When researchers seek associations in GWAS, they need to correct for the large number of statistical tests by taking a stringent threshold for statistical significance (known as genome-wide significance). This greatly reduces the occurrence of false positives, but at the expense of causing many real associations to be missed.

Early studies that revealed the missing heritability focused only on SNPs that met genome-wide significance. Subsequent studies have shown that more accurate and larger estimates of h 2 can be obtained by considering all available SNPs together, including imputed as well as directly genotyped SNPs, and by using data from reference samples that have undergone whole-genome sequencing (WGS) to allow better imputation of rare variants.

When these approaches are implemented, the proportion of h 2 that is captured increases to around one- to two-thirds of that expected in polygenic traits and diseases 4 , with h 2 estimates for schizophrenia, bipolar disorder and autism being 0.23, 0.25 and 0.17, respectively 5 . This indicates that a proportion of the missing heritability was carried by SNPs that currently lie below the genome-wide significance threshold and also those that were insufficiently correlated with common SNPs to allow accurate imputation. It is, therefore, anticipated that the increased power of GWAS obtained from a substantial increase in both the number of common SNPs and the sample size will result in many more risk variants of small effect meeting genome-wide significance, as well as improving estimates of heritability 4 .

However, the ability of common SNPs used in GWAS to capture the effects of variants with which they are in low LD is limited. The application of exome sequencing and WGS to complex disease cohorts has confirmed the presence in the human genome of a large number of rare genetic variants (defined as having a population frequency <1%). Importantly, these are not well correlated through LD with common SNPs and are therefore not accurately imputed in GWAS.

Recent work applying WGS to a large population cohort 6 has shown that estimates of heritability made using rare as well as common variants are much closer to those predicted from family studies for both height and body mass index, with much of the increase coming from SNPs that could not be accurately imputed from GWAS.

It is well recognized that, when compared to height and body mass index, many psychiatric disorders are under greater negative selection, and this is expected to result in a greater contribution from rare risk alleles. It is, therefore, plausible that rare genetic variants could be particularly relevant to psychiatric disorders, meaning that future WGS studies in large samples could prove to be particularly fruitful.

The prospect of large scale WGS studies in psychiatry is certainly exciting and will likely reveal much about genetic architecture and biology, as well as delivering better predictive tools. Short-read sequencing (SRS), based on compiling reads from <150bp segments, is currently the most widely used approach to WGS, because of its low cost and high throughput. It is particularly powerful in identifying rare single nucleotide variants and small insertion/deletions 7 . Robust approaches have been recently introduced to detect structural variants such as duplications, deletions, inversions, and other changes involving larger DNA segments (generally greater than 50-100 bases long) that are likely to be relevant to psychiatric disorders 8 .

While SRS will undoubtedly be increasingly and fruitfully applied in psychiatric genomics in the coming years, it has limitations imposed by the fact that it works by stitching together short reads en silico. This means that there are regions of the genome which are difficult or impossible to read, such as those containing large structural variants, repetitive sequences, extreme guanine-cytosine content, or sequences with multiple homologous elements within the genome. This is sometimes known as the “dark genome”.

There are now a number of long-read sequencing (LRS) platforms that allow the analysis of segments of the human genome up to 200kb, and these are capable of shining a light into the dark genome. Emerging studies using LRS are identifying larger, more harmful structural variants and long repetitive elements 7, 9 , both of which are candidates for involvement in psychiatric disorders.

Psychiatric genomics is a work in progress. GWAS have been hugely successful in identifying the role of multiple common variants, but recent work on missing heritability suggests a need to focus now on rare variants, and in the next few years we can expect studies based upon both SRS and LRS technologies to do this.

Fully characterizing the genetic architecture of psychiatric disorders is likely to improve polygenic risk prediction for both screening and stratification, allow a better understanding of the underlying biological mechanisms of disease, and broaden the landscape of pharmaceutical targets 2 .


Agradecimientos

We are grateful for discussions with M. Blows, G. Broggini, L. Harshman, V. Kellermann, C. Sgrò, J. Van Buskirk and B. van Heerwaarden during the preparation of this Review. We would also like to thank three anonymous reviewers for comments on the manuscript. This work was undertaken while A.A.H. held a Federation Fellowship from the Australian Research Council. The work was supported by the Swiss National Science Foundation (Grant 3100A0-116270 to Y.W.), and a Commonwealth Environment Research Facilities Significant Project Grant.


Sexual selection reduces genetic variation

One of the main driving forces of genetic variation and thus evolution are the genetic mutations that arise in a population. Beneficial mutations will generally be selected for by the environment (natural selection) or via the opposite sex (sexual selection) and ultimately be passed on to future generations. However, in abundant populations such as the fruit fly Drosophila, countless mutations arise, that rarely manifest in future generations. This is mostly because mutations are more often deleterious to a species than beneficial. The question as to why genetic variation remains relatively stable in populations and how such deleterious mutations are eliminated, is currently being explored by Dr Katrina McGuigan, from Biological sciences at the University of Queensland.

The theory of evolution, combining selection, mutation and heritability is fairly well established, yet many questions regarding the finer details of the interactions concerning these three ingredients of evolution remain a mystery. Genetic mutations arise in individuals spontaneously and plentifully through errors in DNA replication or environmental degradation. Mutations successfully inherited are determined by sexual selection and natural selection that ultimately contribute to genetic variance within a species. Although sexually ‘fit’ individuals are likely to be chosen by the opposite sex and hence pass on those sexually beneficial mutations, these sexually beneficial genes are not necessarily beneficial to survival.

Genetic traits such as body size and wing size are often studied in the fruit fly, Drosophila: they are observable traits, are known to be involved in sexual selection and have been genetically isolated by DNA sequencing. According to female fruit flies, when deciding on which male to mate with, females tend to prefer males with larger body and wing size. If this is the case, we might expect to see populations of Drosophila eventually increasing in overall size. However, this has not occurred evidenced by generations of Drosophila whose size has remained stable over time. So why are fruit fly’s not displaying an increase in genetic variation in these sexually selected traits?

Natural vs. sexual selection

The research team bred lines of fruit flies, manipulating the affects of both natural and sexual selection observing genetic variance over 23 generations. In order to monitor the accumulation of deleterious mutations, the first group of flies was reared with both relaxed sexual and natural selection (no selection pressures) while the second group had relaxed natural selection but active sexual selection. Providing only sexual selection in the second group, the researchers were able to identify the effects that sexual selection has on genetic variation (sexual and non-sexual traits) in the population. The results showed that genetic variance and thus deleterious mutations, gradually and steadily increased in the first group by more than 1%. While the second group with allowable sexual selection showed dramatic increases and dramatic decreases of genetic variance over the 23 generations, by the 23 rd generation the overall genetic variance had increased by less than 0.5%. Although evolution relies heavily on beneficial mutations, the majority of mutations are deleterious and it seems that sexual selection is a key player in keeping mutations and thus, genetic variance minimal. So the idea being established here is that increasing body size of males, although sexually selected for, is not manifesting in the population so long as natural selection is occurring. The choice of larger size due to sexual selection is traded-off with smaller size due to natural selection. Overall, the results elucidate the multifaceted nature of evolution, particularly under varying selective environments.


5. CONCLUSIONES

Adaptive evolution over short timescales is well-documented in invasive species (Prentis et al., 2008 ), specifically also for common ragweed (van Boheemen et al., 2019 Chun et al., 2011 Gallien et al., 2016 McGoey et al., 2020 ). Our approach combining comparisons between generations (allochronic) and between treatments (synchronic) in an experimental evolutionary field study provided a powerful test for rapid genetic responses to selection. We show that invasive ragweed populations may rapidly evolve towards larger biomass accumulation under conditions of climate warming, and that such changes can take place within a single generation. Our results also indicate that this was mainly a consequence of differential mortality, growth or reproduction among the initially sown genotypes. Short-term evolutionary responses to climate change may aggravate the impact of some plant invaders in the future and should be considered when making predictions about future distributions and impact of plant invaders.


Getting Complex Without Getting Random

Lenski’s results have inspired other scientists to set up more complex experiments. Michael Doebeli, a mathematical biologist at the University of British Columbia, wondered how E. coli would evolve if it had two kinds of food instead of just one. In the mid-2000s, he ran an experiment in which he provided glucose — the sole staple of Lenski’s experiment — and another compound E. coli can grow on, known as acetate.

Doebeli chose the two compounds because he knew that E. coli treats them very differently. When given a choice between the two, it will devour all the glucose before switching on the molecular machinery for feeding on acetate. That’s because glucose is a better source of energy. Feeding on acetate, by contrast, E. coli can only grow slowly.

Something remarkable happened in Doebeli’s experiment — and it happened over and over again. The bacteria split into two kinds, each specialized for a different way of feeding. One population became better adapted to growing on glucose. These glucose-specialists fed on the sugar until it ran out and then slowly switched over to feeding on acetate. The other population became acetate-specialists they evolved to switch over to feeding on acetate even before the glucose supply ran out and could grow fairly quickly on acetate.

When two different kinds of organisms are competing for the same food, it’s common for one to outcompete the other. But in Doebeli’s experiment, the two kinds of bacteria developed a stable coexistence. That’s because both strategies, while good, are not perfect. The glucose-specialists start out growing quickly, but once the glucose runs out, they slow down drastically. The acetate-specialists, on the other hand, don’t get as much benefit from the glucose. But they’re able to grow faster than their rivals once the glucose runs out.

Doebeli’s bacteria echoed the evolution of lizards in the Caribbean. Each time the lizards arrived on an island, they diversified into many of the same forms, each with its own set of adaptations. Doebeli’s bacteria diversified as well — and did so in flask after flask.

To get a deeper understanding of this predictable evolution, Doebeli and his postdoctoral researcher, Matthew Herron, sequenced the genomes of some of the bacteria from these experiments. In three separate populations they discovered that the bacteria had evolved in remarkable parallel. In every case, many of the same genes had mutated.

Although Doebeli’s experiments are more complex than Lenski’s, they’re still simple compared with what E. coli encounters in real life. E. coli is a resident of the gut, where it feeds on dozens of compounds, where it coexists with hundreds of other species, where it must survive changing levels of oxygen and pH, and where it must negotiate an uneasy truce with our immune system. Even if E. coli’s evolution might be predictable in a flask of glucose and acetate, it would be difficult to predict how the bacteria would evolve in the jungle of our digestive system.

And yet scientists have been surprised to find that bacteria evolve predictably inside a host. Isabel Gordo, a microbiologist at the Gulbenkian Institute of Science in Portugal, and her colleagues designed a clever experiment that enabled them to track bacteria inside a mouse. Mice were inoculated with a genetically identical population of E. coli clones. Once the bacteria arrived in the mice’s guts, they started to grow, reproduce and evolve. And some of the bacteria were carried out of the mouse’s body with its droppings. The scientists isolated the experimental E. coli from the droppings. By examining the bacteria’s DNA, the scientists could track their evolution from one day to the next.

The scientists found that it took only days for the bacteria to start evolving. Different lineages of E. coli picked up new mutations that made them reproduce faster than their ancestors. And again and again, they evolved many of the same traits. For example, the original E. coli couldn’t grow if it was exposed to a molecule called galactitol, which mammals make as they break down sugar. However, Gordo’s team found that as E. coli adapted to life inside a mouse, it always evolved the ability to withstand galactitol. The bacteria treated a living host like one of Lenski’s flasks — or an island in the Caribbean.


Conclusiones

Public-sector plant breeding programs serving farmers in the developing world can deliver much higher rates of genetic gain if breeding programs are optimized to select for quantitative traits. Traditional pedigree breeding methods based on visual selection do not work well after plant type is fixed, and therefore, breeding pipelines serving smallholder farmers in the developing world must be modernized to optimize the key components of the breeder’s equation. Accuracy of selection for yield and other quantitative traits must be increased by testing more selection candidates in multi-location trials earlier in the breeding process, using experimental designs that effectively control field noise at low levels of within trial replication (e.g., p-rep designs). Selection intensity can be increased by replacing slow and ineffective pedigree selection, which requires visual selection of widely spaced plants in each inbreeding generation and is therefore extremely expensive in terms of time and labor, with single seed descent and bulk generation advancement techniques that rapidly move lines to fixation without selection, relying on MAS and a single visual selection step to ensure that only lines with appropriate plant type, phenology, and high-value haplotypes for disease resistance, stress tolerance, and quality are advanced to expensive multi-location trials. It should be noted, however, that returns on investment in both accuracy and selection intensity offer expensive pathways to increased genetic gain investments in accuracy through increased replication rapidly run into diminishing returns once heritability exceeds 0.5 or so, and the relationship between genetic gain and selection intensity (i.e., population size) is roughly logarithmic rather than linear, meaning that a tenfold increase in program size is needed to double genetic gain. Modestly scaled breeding programs can achieve good genetic gains with stage one yield trials consisting of four or five well-managed p-rep trials conducted at locations representative of the TPE, with roughly 200 entries already fixed for phenology, plant type, and must-have qualitative traits, applying a selection intensity of 5% to maintain an effective population size of at least 10 per cycle.

The most underutilized pathway to increased genetic gains is likely reduced cycle time. Breeding cycles can be accelerated by immediately advancing parents selected from stage one testing for use as parents of the next cycle additional years of testing are unlikely to increase accuracy of breeding value estimation enough to compensate for slower breeding cycles (of course, additional testing is needed before commercialization). Much greater reductions in cycle time can be achieved by selecting parents on the basis of breeding value before they are inbred to near fixation, an approach whose efficacy was confirmed in a large number of recurrent selection experiments in maize, small grains, and legume crops in the 1960s through the 1990s. Classic, closed recurrent selection breeding plans can be made much more effective by integrating genomic selection. Accelerating the breeding cycle in such schemes can deliver genetic gains equivalent to those delivered in much larger and more expensive breeding programs that cycle more slowly and apply higher selection intensity each cycle. The greatest reductions in cycle time are achievable with pure genomic selection breeding plans (e.g., Gaynor et al. 2016), in which no inbreeding or phenotyping is conducted between cycles of recombination however, such plans require extremely large and expensively produced training populations to deliver selection accuracy, and are unlikely to be feasible in many crop species for some years.

The changes outlined in this discussion will require some initial investment on the part of most breeding programs, but will result in greater genetic gains per dollar of operating budget. More importantly than additional investment, the modernization of public breeding programs will require strong support and guidance from research managers. Research managers in the CGIAR and national breeding programs must clearly convey to breeding teams that they will be supported in and held accountable for the delivery of genetic gains in product profiles valued by farmers, processors, and consumers. External evaluation and consultancy will often be needed to help programs design and implement these changes, as programs rarely have all the necessary skills in-house.

A critical change that must be supported by research managers is shifting away from performance evaluation systems that emphasize the number of journal articles published or varieties released and toward the contribution of team members to the overall objective of generating genetic gain in the product profile. This will require understanding how individual team members contribute to the overall process and designing performance metrics accordingly.

Taken together, the improvements in product focus, selection accuracy, selection intensity, and cycle length, driven by the effective application of new genotyping, phenotyping, and decision support technologies, have the potential to raise the current rate of genetic gain in the staple food crops produced by farmers in the developing world from a current rate that is likely well under 1% annually (and in many instances not significantly different than zero) to at least 2%. In the process, farmers will be better protected against a rapidly changing climate and better able to adapt to rapidly commercializing production systems.

Authors contribution statement

JNC and RUJ conceived and drafted the outline and ideas for the review and provided extensive editing and revision. PSB provided additional formatting and editing support. JNC, RUJ, PSB, JDA, JR, GA, TH, MQ, and EH each contributed the primary content for one or more sections. GA provided additional support for editing.


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