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Efectos de la TRH en la fisiología y el atletismo de las personas transgénero (de hombres a mujeres).

Efectos de la TRH en la fisiología y el atletismo de las personas transgénero (de hombres a mujeres).


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A menudo escuché de atletas en los Juegos Olímpicos a los que se les acusaba de tener una ventaja porque eran intersexuales.

Ahora sé que el transgénero y la intersexualidad no son lo mismo, pero ambos pueden involucrar la terapia de reemplazo hormonal.

Por lo tanto, ¿una mujer transgénero (es decir, una persona asignada como hombre al nacer, que pasó a ser mujer) tendría ventaja sobre las mujeres cisgénero (no transgénero o intersexuales) en los eventos deportivos debido a la anatomía o fisiología de tener previamente una forma masculina?

Para agregar detalles, supongo que dependería del estado de su transición, por lo que se podría usar a la competidora de MMA Fallon Fox, como ejemplo, o cualquier otra mujer transgénero.

Mi opinión sobre los efectos de la TRH en el atletismo de las personas transgénero es que, si fueran más ventajosas, deberían dominar sus respectivos campos.

En cuanto a la biología, sé que el crecimiento óseo se detiene alrededor de los 20, pero ¿cómo afectaría la TRH a sus músculos, y los músculos incluso importarían sin el marco correspondiente?

.


Tenemos dos grupos de personas o mejor dicho científicos y especialistas que tienen sus propias ideas, teorías y aprobaciones.

  1. Las personas que confían en ideas relacionadas con la genética que en su mayoría consideran la regla del cromosoma Y en los hombres y cómo las reglas de algunos genes no se verán disminuidas solo por la terapia hormonal o métodos que no sean de ingeniería genética.

Ejemplo de caso:

Chloie Jonsson, de 34 años, quien hizo la transición hace más de ocho años, es legalmente reconocida como mujer en el estado de California. A pesar del consenso de la comunidad médica de que las mujeres transgénero no tienen una ventaja competitiva sobre las mujeres cisgénero (no trans), la solicitud de Jonsson para participar en la división de mujeres de CrossFit fue rechazada con una extraña carta en la que afirmaba que ella y sus seguidores no entendían "el genoma humano" y " biología fundamental ". En respuesta, Jonsson presentó una demanda contra el gigante del fitness.

La carta del consejero general de CrossFit, Dale Saran, dice:

"Simplemente hemos dictaminado que basándonos en que [Chloie] nació como hombre, tendrá que competir en la división masculina. El hecho fundamental e ineludible es que un competidor masculino que se somete a un procedimiento de reasignación de sexo todavía tiene una estructura genética que le confiere una ventaja física y fisiológica sobre las mujeres ... Nuestra decisión no tiene nada que ver con la 'ignorancia' o ser fanáticos, tiene que ver con una comprensión muy real del genoma humano, de la biología fundamental, que usted está ignorando intencionalmente o ignorada en alto colegio." Más tarde, Saran cuestiona la declaración hecha por el abogado de Jonsson de que "según todos los informes, tanto física como legalmente, Chloie Jonsson es una mujer".

"Esto es simplemente incorrecto como una cuestión de biología humana y si no puede ver eso, realmente no hay mucho de qué hablar", escribe Saran, citando la Enciclopedia Británica. "Chloie nació, genéticamente, de hecho, con un cromosoma X e Y y toda la anatomía de la raza humana. Hoy, a pesar de cualquier terapia hormonal o cirugías, Chloie todavía tiene un cromosoma X e Y".

Para agregar algunos detalles a la idea de grupo, si piensa en algunos genes y sus reglas en los hombres que los hacen más precisos y más musculosos que las mujeres en el campo de las actividades físicas, llegará al punto de cómo controlar o cambiar. comportamiento de estos genes en el cuerpo de un hombre para convertirlo en mujer, tanto muscular como neurológicamente, lo cual no es posible por ahora porque necesitamos unos cálculos muy detallados y poderosos para conocer el equilibrio exacto del genoma de un hombre como si fuera una mujer.

Para cambiar el complicado mecanismo del cromosoma Y en la bioquímica y el comportamiento de otros cromosomas, tenemos mucho que aprender y necesitamos computadoras muy rápidas para simular el comportamiento de las moléculas y la nueva formación de masa corporal.

  1. Y tenemos otras ideas de personas que insisten en el nivel de hormonas que tiene un gran efecto sobre la masa de huesos y músculos en hombres y mujeres, independientemente de cómo sea su sexo y genoma.

Ejemplo de caso:

Eric Vilain, Director del Centro de Biología Basada en Género y Jefe del Departamento de Pediatría de Genética Médica de UCLA, dice sobre cualquier ventaja percibida que una mujer transgénero pueda tener, “La investigación sugiere que la privación de andrógenos y el tratamiento con hormonas cruzadas en hombres a mujeres las transexuales femeninas reducen la masa muscular; en consecuencia, un año de terapia hormonal es un período de transición apropiado antes de que un estudiante atleta de hombre a mujer compita en un equipo de mujeres ".

Un gran artículo y una explicación detallada con un ejemplo que ayuda a responder su pregunta está aquí.


Esta científica se apresura a descubrir cómo las transiciones de género alteran el rendimiento deportivo, incluido el suyo.

PORTLAND, OREGON Y PHOENIX—Joanna Harper se tragó unas pastillas a finales de agosto de 2004, un día después de correr en la carrera de relevos de Hood to Coast entre la montaña más alta de Oregon y el Océano Pacífico. Administraron una pequeña dosis de estrógeno y un bloqueador de testosterona y pusieron en marcha cambios que Harper, quien fue designado hombre al nacer y criado como un niño, había imaginado desde la infancia. El tiempo de Harper fue deliberado: la corredora clasificada a nivel nacional de 47 años quería una carrera más antes de alterar sus hormonas porque sabía que nunca volvería a correr tan rápido.

La testosterona que recorre el cuerpo de un hombre después de la pubertad desencadena y mantiene una serie de cambios físicos: los hombres, cuyos niveles de la hormona suelen ser entre 10 y 15 veces superiores a los de las mujeres, suelen tener músculos más grandes, huesos más densos y fracciones más altas de magro. masa corporal que las mujeres. Esa transformación impulsada por hormonas confiere ciertas ventajas atléticas y, en promedio, los hombres corren más rápido, levantan más peso y lanzan más fuerte y más lejos que las mujeres. Por lo tanto, los eventos deportivos generalmente se dividen en categorías masculinas y femeninas para garantizar una competencia leal. Pero esta división de sexos, que ha existido desde que las mujeres han competido como atletas, obliga a una pregunta importante: ¿quién, al menos desde un punto de vista atlético, es mujer?

Muchas personas creen que las mujeres transgénero como Harper tienen ventajas atléticas sobre las mujeres no transgénero, a veces llamadas mujeres cisgénero, debido a su exposición previa a los niveles masculinos de testosterona. Pero Harper, un físico médico de un gran centro médico en Portland, Oregon, ha desafiado esa suposición con datos. En 2015, publicó el primer estudio sobre el rendimiento de los atletas transgénero y descubrió que las mujeres transgénero que recibieron tratamiento para reducir sus niveles de testosterona no obtuvieron mejores resultados en una variedad de carreras contra sus pares femeninas de lo que lo habían hecho anteriormente contra corredores masculinos. Aunque el estudio de Harper incluyó solo a unas pocas mujeres transgénero, Eric Vilain de la Universidad George Washington en Washington, D.C., un genetista que se especializa en biología basada en el género, lo llama "innovador".

Ese trabajo ayudó a que Harper se convirtiera en un asesor no remunerado de organismos deportivos, como el Comité Olímpico Internacional (COI), que están luchando con problemas de personas transgénero y otros asuntos de género. Aunque Harper solo tiene una maestría, está ayudando a encabezar varios estudios que documentan cómo la fisiología y el rendimiento de los atletas transgénero cambian a medida que hacen su transición.

Es posible que Harper no tenga el pedigrí tradicional de un científico, dice Vilain, pero "su enfoque es muy respetado". Harper ha hecho contribuciones "muy importantes" para comprender el género y el rendimiento deportivo, anticipándose al debate que ahora gira en torno a los atletas transgénero e "intersexuales", agrega Stéphane Bermon, médico deportivo y fisiólogo del ejercicio en el Instituto de Medicina y Cirugía del Deporte de Mónaco.


Abstracto

Las diferencias sexuales en el desarrollo cerebral y el comportamiento posnatal están determinadas en gran medida por el sexo genético y las secreciones de hormonas gonadales en el útero. En los seres humanos, sin embargo, determinar el peso que aporta cada uno de estos factores sigue siendo un desafío porque también se deben considerar las influencias sociales. Los casos de trastornos del desarrollo sexual (DSD) proporcionan una visión única de cómo las mutaciones en los genes responsables de la formación gonadal pueden perturbar el entorno hormonal del desarrollo posterior y provocar cambios en la maduración normal del cerebro humano. Las formas específicas de DSD, como el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (CAIS), la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) y el síndrome de deficiencia de 5α-reductasa tienen efectos variables entre hombres y mujeres, y los resultados del desarrollo de tales afecciones dependen en gran medida de la composición de los cromosomas sexuales. Los trabajos médicos y psicológicos centrados en CAH, CAIS y la deficiencia de 5α-reductasa han ayudado a sentar las bases para comprender las funciones de los factores genéticos y hormonales necesarios para guiar el desarrollo del cerebro humano. Aquí destacamos cómo los tres DSD antes mencionados contribuyen a los fenotipos cerebrales y conductuales que pueden afectar de manera única a los individuos 46, XY y 46, XX de formas dramáticamente diferentes. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.

La investigación que investiga el papel que desempeñan las hormonas y la genética en la orientación de la diferenciación sexual y el comportamiento en roedores se ha revisado extensamente en otro lugar (Arnold, 2009 Ngun et al., 2011). Una fuerte evidencia de tales estudios sugiere que la testosterona, ya sea directa o indirectamente, es responsable de organizar las características típicas de los hombres, incluido el comportamiento de los roles de género, la orientación sexual y quizás la identidad de género. La evidencia proporcionada por el modelo de roedor ha sentado las bases para nuestra comprensión de cómo en el útero El medio hormonal y la composición cromosómica influyen en el desarrollo del cerebro y contribuyen a generar diferencias sexuales observadas. Desafortunadamente, se carece de una investigación similar en humanos con la profundidad adecuada desde un punto de vista biológico. Investigar las diferencias sexuales en la estructura del cerebro humano y el desarrollo cognitivo es un desafío porque los humanos son una especie de influencia social, lo que dificulta separar los efectos de las influencias ambientales de las contribuciones biológicas. El estudio de casos únicos de DSD cuando la composición cromosómica y las alteraciones hormonales están presentes ha mejorado enormemente nuestra comprensión de los factores biológicos que contribuyen a las diferencias sexuales dentro del cerebro humano, desde lo cognitivo hasta lo estructural. Aquí, revisamos y destacamos cómo los trastornos específicos del desarrollo sexual (DSD) han mejorado nuestra comprensión de los orígenes de ciertas diferencias sexuales dentro del cerebro, incluido el rol y la identidad de género, la orientación sexual, las habilidades cognitivas y las variaciones estructurales reales que corresponden al género. diferencias en los seres humanos.


Sexo y género: ¿cuál es la diferencia?

Está claro que el sexo es una variable biológica clave que debe tenerse en cuenta en todas las investigaciones fisiológicas y biológicas básicas. Sin embargo, a pesar de una larga historia de interés en las investigaciones basadas en el sexo, este tema históricamente no ha sido bien estudiado. La importancia actual de la investigación sexual es obvia por el reciente aumento de artículos que informan sobre biología basada en el sexo en revistas científicas, incluida la Revista de fisiología aplicada. Hay dos términos que se utilizan en este diálogo contemporáneo para describir la investigación basada en el sexo: "sexo" y "género". El término género se está volviendo más común en las publicaciones científicas para describir la variación biológica tradicionalmente asignada al sexo, y este lenguaje inespecífico merece un enfoque estandarizado. Cada vez más, los investigadores están tomando conciencia del uso apropiado de los términos sexo versus género. Sin embargo, algunos científicos son vagamente conscientes de que existe una distinción entre estos términos o de que esta diferencia es importante. El propósito de este artículo es dar a conocer la necesidad de implementar un uso estandarizado de los términos sexo y género en fisiología. Por lo tanto, este artículo presentará una historia general que examinará la transición en la frecuencia de uso del término género en lugar de sexo en fisiología, presentará definiciones estándar promoviendo la recomendación del Instituto de Medicina (IOM) y proporcionará ejemplos del uso apropiado de estos. términos en referencia a contextos específicos.

Llegar a un consenso en el uso de la terminología es un esfuerzo que vale la pena para disciplinas como la fisiología que se basan en gran medida en un lenguaje específico para explicar los fenómenos. Otras disciplinas, incluidas la psicología y la antropología, han puesto en práctica la distinción entre los términos sexo y género en su discurso (4, 11, 12). Como fisiólogos, probablemente encontraremos que la adopción de esta distinción solo puede mejorar la comunicación tanto dentro como fuera de nuestra disciplina.

Los fisiólogos están a la vanguardia del trabajo reconocido a nivel nacional e internacional sobre la investigación basada en el sexo y la salud de la mujer. Aunque ciertamente la investigación basada en el sexo está creciendo en todas las áreas de la ciencia, es fundamental comprender la historia. Los fisiólogos conocen y son socialmente sensibles a una historia de la ciencia en la que la norma de larga data era un hombre de 70 kg. La prominencia de las investigaciones que utilizan la "norma" establecida de un hombre de 70 kg dio forma a una comprensión de la biología humana que carecía de información con respecto a la biología, anatomía, patología y tratamientos para enfermedades específicas de la mujer. En 1985, el Grupo de Trabajo de Salud Pública de los Estados Unidos sobre la Salud de la Mujer declaró que "la histórica falta de investigación centrada en los problemas de salud de las mujeres ha comprometido la calidad de la información de salud disponible para las mujeres, así como la atención médica que reciben" (7). Este informe provocó una acción legal federal y dio inicio a un impulso de la investigación basada en el sexo que ha llevado a cambios fundamentales en la ciencia. A mediados de la década de 1990, los Institutos Nacionales de Salud, la Administración de Alimentos y Medicamentos, la Oficina de Contabilidad del Gobierno, el Grupo del Congreso sobre Asuntos de la Mujer y, sobre todo, la Sociedad para la Investigación de la Salud de la Mujer habían establecido colectivamente la Ley de Equidad en la Salud de la Mujer, y la nueva Las políticas de los Institutos Nacionales de Salud que exigen la inclusión de mujeres en los ensayos clínicos financiados con fondos federales y garantizan que las mujeres y las minorías estén incluidas en todas las investigaciones con sujetos humanos (7).

La American Physiological Society (APS) ha sido líder en la integración de la investigación basada en el sexo en sus revistas y ha dedicado números de la Revista de fisiología aplicada a las diferencias basadas en el sexo, incluida la serie de temas destacados sobre "Genoma y hormonas: diferencias de género en fisiología". En el editorial de la serie del Dr. Gary Sieck, los fisiólogos son reconocidos por sus esfuerzos cada vez mayores en la investigación de la fisiología basada en el sexo y los enfoques interdisciplinarios de estas investigaciones (9). Es importante destacar que el editorial destaca la confusión dentro de APS sobre el uso de estos términos. En este editorial, a veces se utiliza “género”, a veces “sexo” y, a veces, “género / sexo” para describir los avances recientes que los fisiólogos están logrando al reconocer las importantes implicaciones de la diferencia sexual en todos los sistemas fisiológicos. El creciente interés en la investigación basada en el sexo y las crecientes publicaciones relacionadas con este trabajo han llevado a un mayor uso del término género en lugar del término sexo.

Antes del 2001 Revista de fisiología aplicada Serie de temas destacados, desde julio de 1948 hasta diciembre de 2000, hubo 59 títulos de artículos de revistas que contenían las palabras sexo y / o género. Desde enero de 2001 hasta diciembre de 2004 ha habido 60 títulos que contienen los términos sexo y / o género. En particular, en los últimos 5 años, la Revista ha incluido más artículos de investigación basados ​​en el sexo en la revista que en los últimos 50 años o más. Sin embargo, este aumento en la investigación basada en el sexo está relacionado con la apropiación del término género como sinónimo de sexo y ha llevado a un uso indebido de ese término en fisiología. El aumento en la frecuencia del uso del término género en las revistas de la American Physiological Society se destaca en la Tabla 1. En las revistas de la American Physiological Society, el género se introdujo por primera vez en un título en 1982, mientras que el sexo se había utilizado desde principios de Década de 1920. No fue hasta mediados de la década de 1990 que el uso del término género comenzó a exceder el uso del término sexo en los títulos de APS, y hoy el género duplica más que el de sexo (Tabla 1). El término género parece haber sido objeto de apropiación por parte de algunos científicos como una forma políticamente correcta de hablar sobre sexo. Esto puede deberse a que algunos científicos son sensibles a la verdad de que hablar de sexo a menudo significa discutir la diferencia y el género puede interpretarse como un término menos cargado.

En consecuencia, es imperativo que los científicos y los editores lleguen a un consenso sobre estos términos para aliviar cualquier confusión en su uso. Estas palabras tienen etimologías y significados específicamente diferentes. En el sentido más básico, el sexo está determinado biológicamente y el género está determinado culturalmente. El sustantivo sexo incluye las características estructurales, funcionales y de comportamiento de los seres vivos determinadas por los cromosomas sexuales. Sexo (sustantivo) se deriva de la palabra latina "sexus", que significa cualquiera de las dos divisiones de naturaleza orgánica que se distinguen como masculino o femenino, respectivamente (8). Según el Oxford English Dictionary, sex (sustantivo) tiene una definición como “la suma de las diferencias en la estructura y función de los órganos reproductivos sobre la base de las cuales los seres se distinguen como masculinos y femeninos, y de las demás diferencias fisiológicas consiguientes en estos la clase de fenómenos que conciernen a estas diferencias ”(8). El género puede considerarse como los rasgos conductuales, culturales o psicológicos típicamente asociados con un sexo. Género (sustantivo) se deriva de la palabra latina "género" que se refiere al tipo o raza (8). El género (sustantivo) se define como “un tipo, género o clase que se refiere al tipo común de personas” (8). Es a través de la comprensión de estas definiciones principales que los científicos pueden aplicar estos términos de una manera específica a la investigación basada en el sexo.

Después de la legislación de finales del siglo XX sobre iniciativas de investigación basadas en el sexo, la OIM estableció el Comité para la comprensión de la biología del sexo y las diferencias de género para esbozar los temas más importantes y establecer la dirección futura de la investigación basada en el sexo (1). En este informe esencial de la OIM se incluyó una recomendación para utilizar los términos sexo y género en la investigación. La recomendación identificada en el informe de la OIM de 2001 pide a los investigadores que aclaren y sean específicos en el uso de los términos sexo y género en las publicaciones y, al hacerlo, creen coherencia en la literatura. El Comité proporcionó tres pautas para utilizar correctamente el sexo y el género en la investigación con humanos y animales. Primero, en el estudio de sujetos humanos, el término sexo debe usarse como una clasificación de acuerdo con los órganos y funciones reproductivos que se derivan del complemento cromosómico. En segundo lugar, en el estudio de sujetos humanos, el término género debe usarse para referirse a la autorrepresentación de una persona como hombre o mujer, o cómo las instituciones sociales responden a esa persona sobre la base de la presentación de género del individuo. En tercer lugar, en la mayoría de los estudios de animales no humanos debería utilizarse el término sexo. Aunque claramente cualquier disciplina o autor podría optar por definir sexo y género de acuerdo con su significado intencional, se trata de un conjunto estándar de definiciones para su uso en la investigación basada en el sexo y esta es la base teórica para el uso de estos términos en otras disciplinas (1 , 4, 11, 12). Para los fisiólogos que recientemente han comenzado a utilizar el término género en lugar de sexo en sus escritos, estas definiciones resultarán útiles en varias circunstancias.

Utilizando el término especificidad del IOM como guía, la gran mayoría de los artículos publicados en las revistas de APS informan sobre el sexo en humanos y animales, no sobre el género. De los títulos de los artículos examinados por los autores de este artículo desde 1960 hasta 2004 en el Revista de fisiología aplicada, todos los títulos que usaban el género eran investigaciones basadas en el sexo (Fig. 1). Los títulos de los artículos de APS que indican que se realizó una investigación basada en el sexo sobre "edad, género y etnia" o "antecedentes genéticos y género en la hipertensión" son ejemplos de publicaciones donde la especificidad y la coherencia entre el uso del sexo y el género son imperativas porque el sexo y el género pueden ser diferencialmente relacionado con los resultados de salud en los seres humanos. En toda la ciencia, existe un interés creciente en comprender cómo los niveles de estrés se relacionan con la depresión, el alcoholismo, la hipertensión y el riesgo cardiovascular en individuos cuyo estrés puede estar directamente relacionado con roles de género particulares y / o variables socioeconómicas.

También hay un mayor número de investigaciones sobre cómo las hormonas afectan la fisiología y el comportamiento humanos. Un artículo de Sheri Berenbaum (2), “Efectos de los andrógenos tempranos en las actividades e intereses de tipo sexual en adolescentes con hiperplasia suprarrenal congénita”, logra examinar tanto el sexo como el género en humanos. El informe examina los mecanismos del desarrollo del cerebro humano mediado por esteroides e incluye un modelo que considera comportamientos como el juego con juguetes, las preferencias de los compañeros de juego y la identidad de género en niños rastreados durante la niñez para evaluar los efectos de la exposición a andrógenos prenatales mientras se considera la exposición cultural al género. ideología en el desarrollo de conductas. En otro tema relacionado con las hormonas, el reconocimiento del sexo y la diferencia de género servirá a los fisiólogos para describir mejor los datos crecientes sobre hormonas y personas transgénero y transexuales. Las personas transgénero tienen un sexo genético pero ocupan un rol de género distinto al que normalmente se asigna a su sexo. Algunas personas transgénero están usando hormonas sexuales exógenas en su vida cotidiana y estas hormonas están afectando su fisiología. Alternativamente, las personas transexuales son genéticamente de un sexo y han pasado por una serie de modificaciones quirúrgicas e intervenciones hormonales que permiten la reasignación de sexo. Progresivamente, hay más interés y más datos provenientes de investigaciones que involucran a personas trans que están ayudando a dilucidar los efectos organizacionales y de activación de las hormonas sexuales endógenas y exógenas en las transiciones de mujer a hombre y de hombre a mujer en áreas como la función vascular (10 ), trastornos metabólicos (3) y tumores de mama (5, 6).

En este sentido, los fisiólogos seguramente contribuirán en los próximos debates sobre la categorización biológica de las personas transgénero y transexuales. Por ejemplo, en mayo de 2004, el Comité Olímpico Internacional (COI) anunció que las personas transexuales ahora podrán competir en eventos olímpicos en su nuevo sexo después de una cirugía de cambio de sexo. Esto plantea algunas cuestiones fisiológicas nuevas e interesantes aún por responder, pero sin duda de gran importancia en esta área. Por ejemplo, ¿cuántos cambios estructurales u hormonales en la regulación genética y durante qué período de tiempo se requieren para que un individuo realice la transición fisiológica a un nuevo sexo? La Comisión Médica del COI ha emitido la recomendación de que la elegibilidad puede ocurrir 2 años después de la gonadectomía y después de que se haya administrado la terapia hormonal durante un período de tiempo suficiente para minimizar las diferencias entre mujeres y hombres genéticos y aquellos con reasignación de sexo. La recomendación de la Comisión Médica del COI deja en claro que existe una necesidad de investigación basada en el sexo para explorar si alguna vez hay tiempo suficiente para superar la influencia genética del cromosoma XX o XY en el rendimiento y si hay funciones fisiológicas que no pueden ser moduladas por el sexo. hormonas esteroides si hay presencia de un cromosoma Y. Como fisiólogos, sin duda participaremos en este debate proporcionando los datos necesarios, y el uso de la terminología adecuada será de suma importancia en este tema potencialmente confuso.

La dedicación continua de los fisiólogos a la investigación sobre la salud de la mujer y basada en el sexo proviene del entendimiento de que, aunque las mujeres y los hombres comparten muchas similitudes fisiológicas, son fundamentalmente diferentes. Este es un principio biológico básico en todas las especies en las que existen los sexos, y existe una necesidad obvia de explorar la diferenciación que la evolución del sexo ha proporcionado a los humanos y su biología, pero la investigación basada en el sexo femenino y masculino no es lo mismo que el género. -investigación basada en. El punto es que evitar el uso de sinónimos de los términos sexo y género sirve para evitar el uso indebido de los conceptos de sexo y género en todas las disciplinas de la ciencia. En resumen, es apropiado utilizar el término sexo cuando se hace referencia a la biología de sujetos humanos y animales, y el término género se reserva para hacer referencia a la identidad propia y / o representación social de un individuo. Aunque ciertamente habrá quienes no sientan que esta especificidad de términos sea necesaria en fisiología, en general este enfoque reducirá la palabrería en las publicaciones y permitirá una integración más sencilla de la discusión sobre biología humana. Fuera de la fisiología, muchos científicos sociales se basan en datos biológicos y psicológicos para comprender mejor la condición humana y explicar el comportamiento humano de una manera más completa. Debido a esto, parece válido argumentar que un consenso para usar el sexo y el género en un contexto estándar, como lo describe el IOM, debe implementarse en fisiología para proporcionar consistencia y aliviar la confusión tanto dentro como fuera de esta disciplina.

Figura 1.Número de títulos de artículos de 1960 a 2004 examinados por los autores en los que el término género se utilizó como término equivalente para sexo en publicaciones de investigación basadas en el sexo en el Revista de fisiología aplicada.


Discusión

Nuestro experimento proporciona evidencia de una nueva vía de género → testosterona y apunta a posibles mecanismos y mediación a través del comportamiento estereotipado de género. Demostramos que ejercer poder aumenta la testosterona en las mujeres independientemente de si se hace de manera estereotipada masculina o femenina, apoyando la hipótesis de comportamiento estereotipado (H1) sobre la hipótesis de rendimiento estereotipada (H2) sobre cómo el género podría modular la testosterona. Nuestro diseño de investigación fue capaz de desenredar el poder de la masculinidad utilizando actores capacitados, proporcionando un nuevo paradigma innovador. Al involucrar a los actores, pudimos maximizar las fortalezas y el rigor de un diseño intra-sujetos, mediante el cual los participantes pudieron realizar el mismo escenario con dirección en dos géneros, incluido uno que no era normativo para los participantes. Sin embargo, queda por ver si los efectos se generalizan más allá del juego de roles de los actores a las personas que participan en las actividades cotidianas. Sin embargo, este paradigma abre nuevas vías para la investigación sobre el género y la biología socialmente situada, al prestar atención a las formas en que las normas de género limitan los comportamientos que, en sí mismos, modulan la fisiología.

Por lo general, se entiende que la testosterona es la base de la masculinidad y la masculinidad a pesar de que la teoría sugiere que está relacionada con otros fenómenos como la competencia (6). Nuestro experimento apoya esta teoría y coincide con la evidencia empírica, con resultados que apoyan una asociación con la competencia más que con la masculinidad. Nuestros resultados proporcionaron alguna sugerencia, antes de controlar los factores de confusión, de que los estereotipos masculinos podrían aumentar la testosterona más que los femeninos, nuestro tamaño de muestra no era grande, lo cual es una limitación, y es posible que tamaños de muestra más grandes muestren múltiples vías de testosterona de género → que incluyen actuaciones con estereotipos de género. Sin embargo, la diferencia entre los estereotipos femeninos y masculinos desapareció al controlar el estado de la relación, que se ha demostrado repetidamente que se correlaciona con la testosterona, lo que respalda las conclusiones de que los estereotipos de género en este caso no modulaban la testosterona. Otra limitación de nuestro estudio radica en que todos los participantes realizaron la condición de control antes de las condiciones experimentales (que fueron, en sí mismas, contrabalanceadas), sigue siendo posible que esto pudiera haber influido en el patrón de hallazgos, aunque no está claro por qué esto sucedería en las mujeres pero no en los hombres.

Nuestros hallazgos se suman a la creciente evidencia de la relación inversa y la extienden al género: ese comportamiento de género modula la testosterona. Nuestros resultados apoyarían un camino del género a la testosterona mediado por los hombres que se involucran con más frecuencia que las mujeres en comportamientos tales como ejercer el poder que aumenta la testosterona. Esto sugiere que, cuando las normas de género restringen los comportamientos que afectan la testosterona, las normas de género pueden mediar los efectos del género sobre la testosterona, por ejemplo, al fomentar el ejercicio del poder para los hombres y desalentarlo para las mujeres (24).

¿Por qué los hombres tienen más testosterona que las mujeres? Claramente, la heredabilidad —la naturaleza— juega un papel importante en esta diferencia (34, 35). Nuestra investigación apunta a una razón adicional para las diferencias en la testosterona: el papel poco estudiado de la crianza: el contexto social. El contexto social similar a las normas de género puede tener consecuencias biológicas cuando las normas de género se superponen con fenómenos evolutivamente sobresalientes como el ejercicio del poder. Debido a que el ejercicio del poder está sujeto a la socialización específica de género, la socialización de género puede limitar la frecuencia con la que las mujeres y los hombres se involucran en comportamientos que afectan la testosterona. Por tanto, la testosterona refleja alguna combinación de influencias heredables y sociales.

Descubrimos que ejercer poder aumentaba la testosterona en las mujeres, pero no en los hombres, de acuerdo con algunos de nuestros otros estudios en los que las manipulaciones experimentales fueron más exitosas para aumentar la testosterona en las mujeres (29, 36, 37). Aunque la evidencia es mixta, algunas formas de competencia aumentan la testosterona en los hombres, aunque estas son principalmente formalizadas con resultados claros de ganar / perder, como ocurre con los compromisos deportivos (7, 18). Nuestro estudio utilizó un compromiso más interactivo social, con la oportunidad de una comunicación social rica que marca constantemente el poder en lugar de un mero resultado. Esto puede mapear más de cerca las interacciones diarias, aunque despedir a alguien no es una ocurrencia diaria para la mayoría de las personas, las interacciones sociales que involucran el aprovechamiento del poder pueden serlo. Sin embargo, debido a que se alienta a los hombres a participar en más competiciones y a ejercer el poder con más frecuencia, esto podría conducir paradójicamente a una disminución de las respuestas de testosterona en los hombres a las competiciones individuales, como se ha demostrado en otras especies (15). Por lo tanto, las experiencias vividas relacionadas con el género podrían alterar la testosterona directamente a través del comportamiento y / o indirectamente al influir en la prominencia de las interacciones sociales de maneras que tienen implicaciones para la capacidad de respuesta de la testosterona.

Una de las principales implicaciones de nuestro experimento es que la socialización de género puede contribuir a la variación en los niveles de testosterona humana. Nuestros hallazgos muestran que los eventos discretos de socialización relacionada con el género pueden explicar una parte de la diferencia de "sexo" observada en los niveles de testosterona en adultos. Esto se suma a la creciente evidencia de que el género y el sexo son categorías más permeables de lo que generalmente se considera en la investigación biocientífica (38) y abre nuevas preguntas sobre las vías fisiológicas que vinculan la socialización de género con la biología humana.


ESTROGEN: PHYSIOLOGY, PHARMACOLOGY, AND FORMULATIONS FOR REPLACEMENT THERAPY

Ronald J. Ruggiero is a faculty member of the University of California San Francisco (UCSF) Schools of Pharmacy and Medicine and comanages hormonal pharmacotherapy patients in the UCSF Women's Health Clinic. He is the director of the pharmacy resident project of the UCSF National Center of Excellence in Women's Health. Dr. Ruggiero received his Pharm D from the UCSF School of Pharmacy and a Menopause Educator Certificate from the North American Menopause Society.

Frances Likis is a faculty member of the Frontier School of Midwifery and Family Nursing and provides full-scope midwifery care in a collaborative MD/CNM/NP practice in North Carolina. She received her BS and MSN from Vanderbilt University and a certificate in nurse-midwifery from the Community-Based Nurse-Midwifery Education Program (CNEP).

2525 Court Drive, Suite 120, Gastonia NC 28054.Search for more papers by this author

Ronald J. Ruggiero is a faculty member of the University of California San Francisco (UCSF) Schools of Pharmacy and Medicine and comanages hormonal pharmacotherapy patients in the UCSF Women's Health Clinic. He is the director of the pharmacy resident project of the UCSF National Center of Excellence in Women's Health. Dr. Ruggiero received his Pharm D from the UCSF School of Pharmacy and a Menopause Educator Certificate from the North American Menopause Society.

Frances Likis is a faculty member of the Frontier School of Midwifery and Family Nursing and provides full-scope midwifery care in a collaborative MD/CNM/NP practice in North Carolina. She received her BS and MSN from Vanderbilt University and a certificate in nurse-midwifery from the Community-Based Nurse-Midwifery Education Program (CNEP).

2525 Court Drive, Suite 120, Gastonia NC 28054.Search for more papers by this author

ABSTRACT

Estrogen is the central component in 6 of the 100 most widely prescribed medications in the United States today. This steroid has several therapeutic uses including contraceptive applications, treatment of menopausal symptoms, and the prevention of osteoporosis. A wide variety of estrogen replacement therapy (ERT) and estrogen plus progestational hormonal replacement therapy (HRT) preparations are available. In addition, there are an increasing number of products with estrogenic properties that are being promoted as alternatives to drugs containing estrogen, such as phytoestrogens and selective estrogen receptor modifiers (SERMs). This article reviews the physiology of estrogenic effects, estrogen metabolism, and the pharmacokinetics of marketed preparations.


Medical Treatment for Gender Dysphoria: A Review of Risks and Benefits

By Elizabeth Gore Neurobiology, Physiology, and Behavior 󈧕

Author’s Note:

“This is my literature review for UWP 104F. I chose the topic of transgender medical treatment outcomes because of the recent increase in transgender inequity in the media. In the last 10 years, with the emergence of World Professional Association for Transgender Health (WPATH), there has been an increase in studies and resources available to clinicians. This emergence, while promising, is new and few clinicians feel comfortable treating these patients. This paper focuses on the outcomes of treatment on the wellbeing of patients struggling with gender dysphoria (GD). I originally chose this topic because of my connection with several transgender individuals. I was also curious as to what could be done to alleviate GD because I had heard about the prevalence of mental disorders and suicide rates among these patients. I do not focus on the treatments themselves in my literature review but on the wellbeing of the patient after receiving treatment. I thought that this was the important emphasis because the overall goal of these treatments is to improve the wellbeing of the patient.”

Introducción

Individuals experiencing gender dysphoria (GD) have a marked incongruence between their assigned and experienced gender, resulting in great distress 1 . Issues, such as transgender bathroom policies, are exposing transgender rights to the mainstream media, highlighting this population’s lack of equity. Social marginalization can cause high rates of depression, anxiety, self-harm and suicide in this population 2 . In addition, barriers to health care leave these individuals at high risk for negative health outcomes 2 .

GD is accompanied by a desire to transition to an individual’s gender identity 1 . An increasing number of gender nonconforming youth are seeking medical intervention, yet in many cases few providers feel educated about and comfortable with treating these patients, making this population vulnerable 2,4 . There are guidelines for transitioning developed by respected organizations, such as the World Professional Association for Transgender Health (WPATH) and the Endocrine Society 4 . These guidelines, which were developed after conducting clinical and academic research, are meant to guide clinicians to provide evidence-based medicine for their transgender patients, but it is important to note that there is not a universal consensus within the medical community 4 . There is disagreement among clinicians on whether the risks of transitioning or withholding treatment result in worse outcomes 4 . The purpose of this literature review is to analyze the benefits and risks of medical intervention to the wellbeing of patients experiencing GD in order to provide guidance to general practitioners. This literature review will first discuss the eligibility for beginning the transitioning process, followed by the outcome of the medical stages of transitioning, and finally, the risks associated.

Elegibilidad

To be eligible for treatment in the following studies, patients must meet the standards established by WPATH 5 . These standards include a presence of GD that is intense and long lasting, an increase in GD when beginning puberty, an absence of any mental or physical problems that would affect treatment, and patient consent contingent on parental support 5 . Each guideline is essential to providing accurate care for these patients. For example, it is important to wait until GD increases during puberty because GD in prepubertal children often desists, while GD in adolescents during puberty have high rates of persistence 5,9 . Another WPATH standard for transitioning is parental support, which was shown in a study to be linked with buffering mental health illness in adolescents with GD 6 . These factors are all necessary to ensure a positive transitioning experience 5,8 .

Medical Interventions

Puberty suppression can be used as both a diagnostic tool and a medically valuable treatment option for youth experiencing GD 7,8,9 . Puberty suppressors are drugs that prevent puberty from starting. Because puberty suppression tends to be fully reversible, it gives youth time to explore their gender identity while preventing their body from irreversibly changing during puberty 7,8,9 . It also makes surgery less redundant 7 . The following studies investigated the effects that puberty suppression had on psychological functioning and patient well-being after undergoing psychological support.

A study that tested puberty suppression and psychosocial functioning compared two groups of adolescents experiencing GD 8 . In this study, psychologists and psychiatrists conducted clinical interviews, psychological assessments, and questionnaires in order to evaluate the effects of psychological support on GD adolescents 8 . In the group with adolescents eligible for puberty suppression, six months of psychological support did not improve their psychosocial functioning 8 . In contrast, the adolescents’ psychosocial functioning significantly improved to levels equivalent to their peers without GD after being on puberty suppressants for 12 months 8 . The second group of adolescents had their puberty suppression delayed due to not meeting the WPATH standards 8 . This group improved in psychosocial functioning with psychological therapy, but there was no further improvement after six months, and they scored lower in psychosocial functioning than their GD peers even after 18 months of therapy 8 . Although psychological support improved functioning, puberty suppression is associated with further overall improvement and is argued to be an effective treatment for youth experiencing GD 8 .

An additional study showed promising effects of puberty suppression by testing psychological functioning and well-being in 55 transitioning young adults 9 . Using questionnaires, participants were evaluated 3 times: before puberty suppression, at the introduction of cross-sex hormones (CSH), and at least 1 year after gender-reassignment surgery (GRS) 9 . Researchers in the study found that puberty suppression did not alleviate GD 9 . Puberty suppression does alleviate distress, but to fully remit GD, additional actions were required, such as CSH and GRS 9 .

Cross-Sex Hormones and Gender-Reassignment Surgery

Unlike puberty suppression, CSH and GRS are irreversible treatments 10 . CSH has a physical impact on both transmen and transwomen, eliciting changes that assist in presenting as their preferred gender 10 . GRS alters an individual’s sex to resemble their experienced gender. The following three studies focus on different aspects of patient’s well-being after CSH and GRS treatments.

A study that included 55 young transgender adults with similar representation of transmale and transfemale participants, observed that GD was alleviated after the start of CSH and GRS treatments 9 . In this group, the patients who received treatment of CSH and GRS improved their body image satisfaction and psychological functioning to values similar to that of the general population 9 . These patients also showed particular improvement with anger, anxiety, and behavioral and emotional problems 9 . None of the participants regretted going through the transitioning process 9 . These results suggest that medical intervention may produce overall global functioning improvements for individuals experiencing GD.

A defining aspect of GD is distress. A study was conducted to test the stress level in transsexual individuals before and after starting CSH therapy 11 . At the beginning of the study, patients with GD who had not received hormone therapy had high levels of stress, insecurity, and anxiety 11 . Before they began treatment, participants had their level of cortisol measured 11 . Cortisol is a hormone released in response to stress, and can be used to measure perceived stress. Cortisol level was measured by taking a blood sample one hour after waking up for three days and perceived stress was determined using a self-reported evaluation 11 . It was found that all participants had higher levels of cortisol and perceived stress before CSH therapy, compared to levels found in the general population 11 . Patients treated with CSH therapy for one year reduced their cortisol levels equivalent to the general population 11 . It was also found that patterns of stress, such as insecurity and anxiety, were alleviated 11 . The data suggests that patients benefited from CSH therapy 9,11 .

In contrast to the studies previously mentioned that focused on short-term results, a long-term follow-up study assessed overall evaluation of participant’s transitions, 15 . 71 participants first underwent a clinical interview, and then were required to fill out a separate follow-up questionnaire with periodic standardized questionnaires to keep a record of their changes over a long time frame 15 . The evaluations reported that using medical interventions reduced their GD 15 . Individuals reported high levels of well-being, with most employed, and sustaining satisfactory social lives 15 . The only common regret was wishing to have made the transition earlier in life 7,9,15 . It was found that most participants were in steady relationships and assessed their satisfaction with their relationships, on average 4.52 out of 5 15 . Similar results were found when evaluating friendships and relationships with their parents, which were 4.3 and 4.08 out of 5 respectively 15 . There were three main themes that researchers found in participants: they felt positive about their decision to pursue treatment, none wished to reverse their decision, and they overall had a high level of life satisfaction 15 . The long term effects of medial intervention seems promising for improving the wellbeing of individuals with GD 4,15 .

Due to the lack of abundant long-term studies on the risks of transitioning, there is some concern about long-term medical implications 4,7 . This section will review studies that investigated potential risks for individuals who pursue medical intervention.

In a case report, a 22-year follow-up was conducted with a patient, B, a transman who began puberty suppression at age 13, and later followed up with CSH and SR 7 . At age 35, he presented a healthy blood pressure, height, weight, bone mineral density above the 50 th percentile, normal serum values for lipids and showed no signs of diabetes 7 . In this case report, there was no observed negative risk 7 .

Additionally, since puberty suppression occurs during a time of major brain development, a study investigated the effects that puberty suppression has on executive functions to identify any risk associated 12 . They compared two groups of GD adolescents: one group treated with puberty suppression and the other group left untreated 12 . When data from the two groups were compared, the findings suggested that there is no difference in executive functioning of the patients 12 .

This next study focuses on the effects of CSH. It analyzed the physiological effects of 106 individuals with GD treated with CSH 13 . It found that 2% of the participants developed erythrocytosis and elevated liver enzymes. Transmen did see a large increase in acne and hair loss due to the increase in testosterone from their therapy 13 . Despite some negative outcomes, overall data showed that CSH was effective and carries a low risk of side effects and severe negative outcomes 13 . An additional report on CSH in transsexuals suggests that treatment is safe and there is low risk for osteoporosis, cardiovascular disease, and cancer 14 . These findings predict that there is low short-term risk associated with transitioning, but clinical data for long-term risks is insufficient.

With an increasing number of individuals presenting with GD, it is important to understand the outcomes of transitioning 2,3 . It appears that pubertal suppressants are a helpful aid for adolescents experiencing GD 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15 . Furthermore, CSH and GRS has been shown to alleviate GD 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15 . While these studies show promising results, there is little data available on the long-term risks of treatments. Despite this, immediate risks of delaying treatment include depression, self-harm, and suicidality 2,3,5,6,7. While there may not be a consensus in the medical community, some professionals believe that withholding medical interventions for GD does more harm than good and can cause great distress and poor health outcomes 4 . As shown by the increase of transgender issues in the media, there is also little consensus by the public.

Another aspect of healthcare that can improve GD patients’ health outcomes is providing culturally competent care. Clinicians who care for these patients have a responsibility to provide medical care that is nonjudgmental and comprehensive. Being an ally is especially important for patients in this population, because they experience higher instances of health care inequity. The increase of the quality of life, coupled with the little known risk, suggests that medical intervention is a good option for patients with GD. To provide the best quality care, it is important that health care providers consult the Endocrine Society and WPATH guidelines when treating GD patients.


Do women of Japanese ancestry really have fewer hot flashes than western women or do they just not report them?

Theories have been offered to explain the differences in hot flash prevalence around the world, including genetics, physiology, expectation, lifestyle (soy foods, exercise), or other environmental factors. Brown et al. ( 32) looked elsewhere to examine whether part of the explanation for fewer hot flashes among Japanese-American women might involve a lack of reporting rather than a lack of occurrence of hot flashes. Their study, conducted in Hawaii, compared objectively measured hot flashes (using the measure of skin conductance) with self-report in women of Japanese descent and European descent living in Hilo, Hawaii. They administered a postal questionnaire asking about symptoms experienced in the past 2 wk and followed that with 24-h objective monitoring with diary reporting in a subset of women. The postal survey indicated that Japanese women had fewer symptoms such as backache, hot flashes, night sweats, depression, and trouble sleeping ( Fig. 3). However, the ambulatory monitor revealed no difference between the groups in the percentage of women exhibiting objective hot flashes ( Fig. 4). There was a distinct difference between what was reported in the postal questionnaires and the ambulatory monitoring. Japanese-American women were significantly less likely to report hot flashes in the previous 2 wk, yet, they had the same frequency of objectively recorded hot flashes as the European-Americans. The authors concluded that fewer reported hot flashes in women of Japanese ancestry might be a consequence of reporting bias likely due to cultural perceptions of what is acceptable to discuss and report. The study of Brown et al. ( 33) highlights the value of objectively measuring hot flashes. There can be cultural differences in how and whether one reports hot flashes diary use often underreports hot flashes such as those that occur during sleep or during a busy period when a hot flash is not noticed or goes unreported.

Symptoms reported for previous 2 wk by Japanese- and European-American Women in Hawaii surveyed by postal questionnaire. Adapted from Brown et al. ( 32) with permission from Wolters Kluwer.

Symptoms reported for previous 2 wk by Japanese- and European-American Women in Hawaii surveyed by postal questionnaire. Adapted from Brown et al. ( 32) with permission from Wolters Kluwer.

Incidence and mean number of hot flashes among Japanese- and European-American women wearing a hot flash monitor. Adapted from Brown et al. ( 32) with permission from Wolters Kluwer.

Incidence and mean number of hot flashes among Japanese- and European-American women wearing a hot flash monitor. Adapted from Brown et al. ( 32) with permission from Wolters Kluwer.

Clinical research has been hampered by the lack of a hot flash monitor that is accurate and easy-to-use in ambulatory subjects. Most of the portable monitors available for measuring skin conductance (or other physiological signals) are cumbersome to wear and have wires that do not facilitate ease of use. A new, miniature, wireless monitor, developed by Bahr Management in collaboration with researchers at the University of California, San Francisco, promises increased accuracy and ease of use ( 34, 35).


Issues

Psychometric Tests

The analysis of behavior is not as straightforward as biochemical and molecular methods. Several alternatives exist for testing any brain function. However, the tests are variable and it is only a consensus, which can or should be used. The same applies to mazes used for the assessment of animal behavior. Even for the widely used Morris water maze several alternatives exist and numerous different parameters are used in the particular studies. An experiment showed that testosterone does not affect some of the measures analyzed in the water maze, but does affect other measures such as spatial working memory retention (Sandstrom et al., 2006).

Poblaciones

One of the major factors that might explain the differences between the results of various studies is the variability of the examined populations. As mentioned above, the cultural differences, sex and age have all been shown to impact the physiological effects of testosterone. In animal experiments, chosen species and the particular strain is also of importance. Looking at the studies in non-human primates in contrast to the majority of rodent studies the results are mostly negative. For example, testosterone manipulations in rhesus monkeys did not alter their working and reference memory, although emotional processing was affected. Indeed, the treatment for testosterone might have not last long enough to affect the cognition (Kelly et al., 2014). Other possible explanations might be due to low number of animals included, but also to physiological differences including body size and the concluding testosterone kinetics (King et al., 2012). Specific behavioral tests might also be responsible for the differences observed (Lacreuse et al., 2012).

Testosterone Measurement

There are several possibilities as to what kind of biological samples should be used for the testosterone measurement. Plasma, saliva, urine are available and all have some strengths and weaknesses. The simple scheme of free𠅋ioactive fraction of testosterone that should be assessed using salivary testosterone or plasma albumin and sex hormone binding globulin is not correct. Bound testosterone has its effects on target tissues and it is not clear which of the potential biological liquids is robust against technical and biological variability. One of the exotic possibilities is measurement of testosterone in the hair. The concentration in the hair might, however, be relevant as it integrates all the intra-individual variability of testosterone (Dettenborn et al., 2013).

Momento

Testosterone undergoes several biorhythms. In some studies, even the best-known circadian rhythm is not taken into account. Implants that slowly release testosterone totally ignore daily variations that occur physiologically. Other rhythms such as infradian cycles are completely forgotten when experiments are designed. But beyond cyclic variations, testosterone undergoes chaotic temporary changes that are usually described as noise. Although such research is lacking, it might be that it has some physiological role similarly to heart rhythm variability. In addition, the timing of behavioral analyses is of importance. While within 30 min after administration, non-genomic effects are important, later genomic effects are expected to be the major mediator. But this does not have to be true. Even later, the non-genomic effects are active in parallel with the gene expression changes. Only the study of the particular effects is more and more complicated, especially due to the complex kinetics of testosterone and the complex abilities being tested as proved in a focused experiment (Hawley et al., 2013). Additionally, physiological and also behavioral functions are exerted on a rhythmic basis. Timing the behavioral tests for light phase, while rodents usually are active during night can represent a major problem in animal behavior testing. Moreover, the central circadian clock is located in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus and it receives signals directly from photoreceptors. GABA is thought to play a major role in coordinating the synchronized firing of suprachiasmatic neurons (Urbanski, 2011). However, steroid hormones may also exert their nongenomic function through GABA receptors. Disrupting the GABAergic system by untimed testosterone application, may be one other reason for controversy results in behavioral analysis. Alternatively, aging is strongly related to decline of circulating sex hormones, disrupting thus also circadian rhythms and leading to impaired sleep or cognitive functioning (Urbanski et al., 2014). Restoring natural circulating hormone pattern in older but also in younger animals could possibly lead also to more comprehensive results of sex hormones and behavior studies.

Administration Route

In most studies, testosterone is injected via i.p. or i.m. injections, but there are indices that to study the effects of testosterone on brain functions, the steroid has to be injected directly into the target brain structure. At least in one experiment directly comparing peripheral administration and intrahippocampal injections of testosterone it was shown that the peripheral route had no effect on learning and memory while central injections were effective (Harooni et al., 2008).

Type of Testosterone Used

Testosterone in the experiments is sometimes used as butyrate, decanoate, undecanoate etc. These pharmacological forms have, however, variable kinetics and might therefore have also variable effects, especially in the brain, where the kinetics is of special importance (Filova et al., 2012). Dosing of testosterone seems to be of enormous importance. It varies between the experiments widely and should always be taken into account when evaluating the results. In experiments, moderate, but not very low or very high doses of testosterone had some effect on behavioral measures such as memory (Spritzer et al., 2011).

The effect of testosterone is influenced by several factors, but only some of them are known. These include genetic polymorphisms related to testosterone metabolism or other pathways related to cognitive functioning (Panizzon et al., 2014). Next generation sequencing and lower prices of genotyping will enable detailed studies focusing on the genetic factors and especially on the complex interactions between genetic, endocrine and other environmental factors.

Metabolismo

Testosterone is currently seen more as a precursor of hormones. In most target tissues, testosterone is converted into metabolites such as dihydrotestosterone𠅊 more potent androgen receptor ligand. The enzyme aromatase, on the other hand, can metabolize testosterone into estradiol𠅊 ligand of the estrogen receptors. Further metabolites are being added to the list. But in general, it is of importance to recognize the role of the target tissue that can convert testosterone to inducers of very different signaling pathways. Without genetic or pharmacologic manipulation it is not possible to distinguish the effects when testosterone itself is administered.

Non-Genomic Effects

The metabolism of testosterone makes studying the physiology of testosterone effects on the brain difficult. But the response of target tissues are similarly complex. Testosterone can be recognized by the androgen receptor inducing genomic effects𠅌hanges in gene expression. But the same testosterone can induce other signaling pathways that do not require changes in the use of the genomic information. These effects are called non-genomic and are studied for all steroid hormones. When testosterone is injected into the hippocampus together with a protein synthesis inhibitor that prevents genomic effects, spatial memory is improved in male rats (Naghdi et al., 2005). This points toward the possibility that non-genomic effects can be opposite to the genomic effects. But it also shows that doing such experiments and interpreting their results is difficult. Inhibition of protein synthesis is of course not specific. An alternative is to analyze the behavior rapidly after testosterone injection, as it take roughly 30 min to induce gene expression changes. But the kinetics of testosterone en vivo complicates the interpretation. Another option is the co-administration of androgen receptor and estrogen receptor blockers.


Mechanisms of Estradiol Action

It has become increasingly clear that estradiol protects the brain by directly affecting neuronal viability and by acting on other cell types, such as vascular endothelial cells, astrocytes, and microglia via traditional and novel, estrogen receptor-dependent and receptor-independent mechanisms of action. The predominant mechanisms may depend upon the brain region under investigation, the type of neural injury or stimulus-induced, and/or the dose of hormone administered. In general, it appears that physiological levels of estradiol protect via mechanisms that require pretreatment and involve estrogen receptors and changes in gene expression. The interactions of estradiol with its receptors may lead to the expected classic downstream events: receptor dimerization, receptor binding to estrogen response elements on DNA, and induction of transcription of target genes. Alternatively, interactions with receptors may also elicit novel cross-talk with second messenger molecules that lead to phosphorylation and activation of key proteins. In contrast, pharmacological levels of estradiol appear to by-pass estrogen receptors and invoke mechanisms that involve blood flow, antioxidant actions, and/or nitric oxide (NO) production. A note of caution should be considered: recent work by Green et al. ( 31) shows that the presence of glutathione in cell cultures dramatically reduces the effective concentration at which estrogen exerts protective effects in vitro under circumstances where the receptor is not required. Thus, under some circumstances, low levels of estradiol may protect via receptor-independent mechanisms.

Estrogen receptor-dependent neuroprotection

Studies performed both en vivo y in vitro suggest that physiological concentrations of estradiol protect through estrogen receptor-dependent mechanisms that lead to transcription of critical genes that ultimately promote cell survival. Our laboratory recently discovered that within 24 h of middle cerebral artery occlusion, ERα messenger RNA (mRNA) is dramatically up-regulated and that estradiol pretreatment prevents injury-induced down-regulation of ERβ in the cerebral cortex ( Fig. 2). These data suggest that brain injury may influence responsiveness of the injured cerebral cortex to estradiol and induce differential actions that are mediated by each receptor subtype ( 32, 33). It is important to note that ERα is only transiently expressed in the cerebral cortex during neonatal development when this region of the brain undergoes dramatic neurogenesis, neuritogenesis, and differentiation. Its expression virtually disappears thereafter. We speculate that the dramatic up-regulation of ERα in the cerebral cortex may allow a recapitulation of the developmental actions of estradiol in promoting neurogenesis and redifferentiation of the cortex. Several studies support the concept that following stroke injury, specific features of brain function (p.ej. bilateral motor control and the capacity to reorganize cortical representational maps) revert to those seen during early stages of development, with the process of recovery recapitulating ontogeny (reviewed in Ref. 34). Further, we have recently reported that physiological levels of estradiol do not protect against ischemic injury in ERα knock-out mice ( 35). These data clearly establish that ERα is a critical mechanistic link that mediates the neuroprotective effects of physiological levels of estradiol. Using explant cultures of the neonatal cerebral cortex, we ( 36) have shown that low concentrations of estradiol protect against cell death. Our studies strongly suggest that estrogen receptors are critical because the protection cannot be achieved using 17α-estradiol and is blocked by coincubation with ICI 182,780, an estrogen receptor antagonist ( Fig. 3). These findings complement those of Gollapudi and Oblinger ( 37, 38) who showed that PC12 cells transfected with the full-length rat ERα respond to the protective effects of estradiol, but cells transfected with vector DNA alone are not protected by estradiol. Further, investigators have found that neuronal glutamate-induced cell death is blocked by estrogen receptor antagonists, tamoxifen ( 39, 40) and ICI 182,780 ( 36, 41, 42). On the other hand, many in vitro studies demonstrate that high concentrations of estradiol protect cultured neurons that do not express estrogen receptors ( 31, 43).

Estrogen receptors were differentially modulated in ischemic injury. A, ERα mRNA increased in the ipsilateral cortex of oil- and estradiol-treated rats, compared with the contralateral cortex. Estradiol prevented the injury-induced down regulation of ERβ mRNA in the ipsilateral cortex. In the absence of estradiol, ERβ expression in injury declined significantly below constitutive levels. Data are graphed as a percentage of sham expression. Data are represented as mean ± se. Modified from Ref. 70 .

Estrogen receptors were differentially modulated in ischemic injury. A, ERα mRNA increased in the ipsilateral cortex of oil- and estradiol-treated rats, compared with the contralateral cortex. Estradiol prevented the injury-induced down regulation of ERβ mRNA in the ipsilateral cortex. In the absence of estradiol, ERβ expression in injury declined significantly below constitutive levels. Data are graphed as a percentage of sham expression. Data are represented as mean ± se. Modified from Ref. 70 .

LDH release in controls and following ischemic injury following treatment with 17α-estradiol or 17β-estradiol in the presence of ICI 182,780. Barras represent the mean of cell death expressed as a percent of control ± se. Modified from Ref. 36.

LDH release in controls and following ischemic injury following treatment with 17α-estradiol or 17β-estradiol in the presence of ICI 182,780. Barras represent the mean of cell death expressed as a percent of control ± se. Modified from Ref. 36.

What genes are influenced by estradiol and how do these downstream events drive neuroprotection? It is well accepted that estradiol influences the expression of numerous genes in multiple regions of the brain, including the hippocampus and cortex, that are theoretically relevant to estradiol’s ability to protect. For example, estradiol affects, in complex ways, the expression of genes that are involved in the balance of apoptosis and cell survival ( 44), mitochondrial function ( 45), the function of astrocytes ( 46, 47), synthesis and secretion of neurotransmitters that modulate neuronal excitability or neuron/astrocyte interactions ( 48, 49), expression of neurotrophins, growth factors, and their receptors leading to enhanced neuronal viability ( 42, 49– 55), and expression of factors that influence dendritic or axonal elongation and synaptogenesis ( 56, 57). In addition, we know that injury induces alterations in the expression of many of the same or functionally related genes ( 58– 67). Thus, it is tempting to speculate that estradiol protects through modulation of these genes. However, few studies ( 68– 72) have directly tested whether estradiol influences these factors in the context of injury. In general, these studies have shown an interaction between injury and the presence of estradiol that favors the survival of neurons after injury. However, to date, no studies have established that such alterations are functional links to estradiol’s ability to protect against injury-induced cell death. We have demonstrated that estradiol’s ability to protect correlates with differential expression of galanina ( 72), bcl-2 ( 70), c-fos ( 71), and ERα y ERβ ( 70) mRNA in the cerebral cortex after ischemic injury and are beginning to probe the functional roles of these estradiol-mediated changes in gene expression.

Nonreceptor-mediated protective actions of estradiol

High levels of estradiol increase vasodilation and increase cerebral blood flow by affecting the microcirculation and vasoactive substances in the vasculature through estrogen receptor-independent mechanisms. Estradiol increases cerebral perfusion in some species and under some conditions ( 73, 74). However, investigators have also reported estradiol-induced protection in the absence of changes in cerebral blood flow ( 22, 30). Therefore, it is unclear whether such changes can explain the protective effects of estradiol or whether they only correlate with protection. Estrogens inhibit the vasoconstrictor endothelin ( 75, 76) and stimulate the vasodilator endothelium-derived relaxing factor (NO) ( 77). It appears that estradiol enhances the expression and activity of two isoforms of nitric oxide synthase (NOS), endothelial NOS and neuronal NOS ( 78). Pelligrino and colleagues ( 79, 80) reported that transient forebrain ischemia leads to a greater reduction in cerebral blood flow in ovariectomized female rats than intact females. Further, they found that this difference correlated with differences in NOS levels in the brain.

Estrogens may also protect through receptor-independent mechanisms by attenuating the formation of free radicals. At high concentrations (in the μ m range in vitro), the phenolic A ring of estrogenic compounds acts as a highly effective electron donor and free radical scavenger, preventing the lipid peroxidation-induced membrane damage (for review see Refs. 16, 43, 81– 83). Several investigators ( 84– 86) reported that estradiol reduces lipid peroxidation in several different neuronal cell systems and that this correlates with reduced cell death. Further, estradiol attenuates lipid peroxidation induced by various toxic stimuli, including exposure to amyloid-β protein or iron sulfate. The doses of estradiol required for antioxidant activity parallel those required for neuroprotection in these systems.

Finally, exciting new evidence suggests that estradiol may protect against injury via receptor-dependent or receptor-independent mechanisms that involve cross-talk with other second messenger signaling molecules such as cAMP ( 87, 88), MAP kinases ( 89, 90) or molecules of PI-3K/Akt pathway ( 91). These mechanisms may allow estradiol to act rapidly through phosphorylation and activation of preexisting critical proteins and/or to act after some delay through phosphorylation-dependent genomic actions.

In summary, our understanding that estradiol is a complex pleiotropic hormone that plays important nonreproductive functions in the adult brain has emerged rapidly. We now appreciate that estradiol appears to act at two levels: it appears to decrease the risk of disease, and also to attenuate the extent of injury incurred by suppressing the neurotoxic stimulus itself or increasing the resilience of the brain to a given injury. Nonetheless, studies have only begun to decipher and probe the cellular and molecular bases of the novel actions of estrogen. As we continue to gain greater insights into the mechanisms of estradiol-mediated protection, we will be better able to develop estrogen-like compounds that selectively elicit protective effects for use as therapeutic agents to ameliorate cognitive dysfunction and diminish the risk and severity of neurodegenerative diseases and neurotrauma.