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1.7: Los organismos modelo facilitan los avances genéticos - Biología

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Organismos modelo

Muchos de los grandes avances en genética se realizaron utilizando especies que no son especialmente importantes desde una perspectiva médica, económica o incluso ecológica. Hoy en día, un pequeño número de especies se utilizan ampliamente como organismos modelo en genética (Fig. 1.17). los cromosomas están presentes en pares).

Los organismos modelo más utilizados son:

  • La bacteria procariota, Escherichia coli, es el organismo modelo genético más simple y se utiliza a menudo para clonar secuencias de ADN de otras especies modelo.
  • Levadura (Saccharomyces cerevisiae) es un buen modelo general para las funciones básicas de las células eucariotas.
  • La lombriz intestinal Caenorhabditis elegans es un modelo útil para el desarrollo de organismos multicelulares, en parte porque es transparente a lo largo de su ciclo de vida y sus células experimentan una serie de divisiones bien caracterizadas para producir el cuerpo adulto.
  • La mosca de la frutaDrosophila melanogaster) se ha estudiado durante más tiempo, y probablemente con más detalle, que cualquiera de los otros organismos modelo genéticos todavía en uso, y es un modelo útil para estudiar el desarrollo, así como la fisiología e incluso el comportamiento.
  • El ratón (Mus musculus) es el organismo modelo más estrechamente relacionado con los humanos; sin embargo, existen algunas dificultades prácticas al trabajar con ratones, como el costo, el tiempo de reproducción lento y las consideraciones éticas.
  • El pez cebraDanio rerio) ha sido desarrollado más recientemente por investigadores como un modelo genético para vertebrados. A diferencia de los ratones, los embriones de pez cebra se desarrollan rápida y externamente a sus madres, y son transparentes, lo que facilita el estudio del desarrollo de estructuras y órganos internos.
  • Finalmente, una pequeña maleza, Arabidopsis thaliana, es el organismo modelo fitogenético más ampliamente estudiado. Esto proporciona conocimientos que se pueden aplicar a otras especies de plantas, como el trigo, el arroz y el maíz.

1.7: Los organismos modelo facilitan los avances genéticos - Biología

El dolor neuropático (NeuP) surge debido a una lesión del sistema nervioso somatosensorial y es común e incapacitante, lo que genera una necesidad urgente de nuevas terapias efectivas y no adictivas. Dada la alta conservación evolutiva del dolor, los enfoques de investigación de Drosophila La mutagénesis de la genética mendeliana humana ha ayudado a comprender la plasticidad desadaptativa que subyace a la NeuP. Los éxitos incluyen la identificación de variantes de canales iónicos que causan hiperexcitabilidad y la importancia de la señalización neuroinmune. Los desarrollos recientes abarcan la mejora del fenotipado sensorial en modelos animales y pacientes, imágenes cerebrales y biomarcadores de dolor basados ​​en electrofisiología, la colección de grandes cohortes de población bien fenotipadas, neuronas derivadas de células madre de pacientes y edición genética generada por CRISPR de alta precisión. Discutiremos cómo aprovechar estos recursos para comprender los impulsores fisiopatológicos de NeuP, definir su relación con comorbilidades como ansiedad, depresión y trastornos del sueño, y explorar cómo aplicar estos hallazgos a la predicción, el diagnóstico y el tratamiento de NeuP en el clínica.

Dirección actual: Instituto de Neurociencia y Psicología, Facultad de Medicina, Veterinaria y Ciencias de la Vida, Universidad de Glasgow, Glasgow, Reino Unido


Los organismos modelo facilitan el diagnóstico de enfermedades raras y la investigación terapéutica

Los esfuerzos para identificar los fundamentos genéticos de enfermedades raras no diagnosticadas implican cada vez más el uso de métodos de secuenciación de próxima generación e hibridación genómica comparativa. Estos esfuerzos están limitados por la falta de conocimiento sobre la función de los genes y la incapacidad de predecir el impacto de la variación genética en la función de la proteína codificada. Los desafíos de diagnóstico que plantean las enfermedades no diagnosticadas tienen soluciones en la investigación de organismos modelo, que proporciona una gran cantidad de información biológica detallada. Los genetistas de organismos modelo son por necesidad expertos en genes particulares, familias de genes, órganos específicos y funciones biológicas. Aquí, revisamos el estado actual de la investigación sobre enfermedades no diagnosticadas, destacando los grandes esfuerzos en América del Norte e internacionalmente, incluida la Red de Enfermedades No Diagnosticadas (UDN) (Material Suplementario, Archivo S1) y UDN International (UDNI), los Centros de Genómica Mendeliana ( CMG) y la Red Canadiense de Mecanismos y Modelos de Enfermedades Raras (RDMM). Discutimos cómo la fusión de la genética humana con la investigación de organismos modelo guía los estudios experimentales para resolver estos misterios médicos, obtener nuevos conocimientos sobre la patogénesis de la enfermedad y descubrir nuevas estrategias terapéuticas.

Palabras clave: Drosophila diagnostica genómica funcional enfermedades genéticas secuenciación del exoma completo humano pez cebra.

Copyright © 2017 de la Sociedad de Genética de América.

Cifras

Colaboraciones entre clínicos, genetistas humanos ...

Las colaboraciones entre médicos, genetistas humanos e investigadores de organismos modelo facilitan el diagnóstico y los estudios ...

El flujo de trabajo de UDN y MOSC. Los pacientes con afecciones no diagnosticadas se aplican a ...

Estrategia para "humanizar" una Drosophila ...

Estrategia para "humanizar" una Drosophila gen para evaluar las consecuencias funcionales de una novela ...

El flujo de trabajo del canadiense ...

El flujo de trabajo de la red RDMM canadiense. RDMM conecta el descubrimiento de genes de enfermedades de Canadá ...


Los estudios de organismos modelo pueden facilitar el diagnóstico y el tratamiento

Drosophila, canales TRP y un espectro de trastornos mendelianos

Uno de los primeros ejemplos de Drosophila mutante que los estudios informados de una extensa familia de genes implicados en numerosos trastornos humanos provienen de la mosca potencial receptor transitorio (trp) gen. Los estudios realizados en la década de 1960 identificaron un mutante de mosca no fototáxico con un fenotipo de electrorretinograma distinto (Cosens y Manning 1969). Estudios posteriores revelaron que el gen afectado codifica un canal catiónico formador de poros que es el miembro fundador de una gran y diversa familia de proteínas conservadas evolutivamente conocidas como canales TRP (Montell 2005). Los miembros de la familia de canales TRP tienen un dominio transmembrana sensible al voltaje débil, un filtro de selectividad y diversos dominios N- y C-terminales que proporcionan mecanismos de activación versátiles. Los miembros de la familia TRP codifican canales únicos que responden a la luz, el sonido, los productos químicos, la temperatura, la presión o los estímulos táctiles, y pueden integrar múltiples señales. El genoma humano contiene 28 miembros de la familia de canales TRP (Gray et al. 2015), 11 de los cuales están implicados en trastornos mendelianos. Estos trastornos tienen presentaciones clínicas diversas, patrones de herencia diferentes y afectan tejidos distintos (tabla 1). Perspectivas de Drosophila condujo a una comprensión de la función del canal TRP, que sentó las bases para definir la causa de estos trastornos como resultado de los mecanismos de ganancia de función (GOF), pérdida de función (LOF) o modulación (alteración) de función . La enfermedad más extrema es causada por TRPV4 (Dai et al. 2010): un gen que subyace en un amplio espectro de fenotipos del sistema nervioso y esquelético. Una condición autosómica dominante braquolmias tipo 3 (MIM # 113500), que se caracteriza por tronco corto, estatura baja y escoliosis, así como una serie de displasias esqueléticas más graves, se debe a mutaciones de sentido erróneo de GOF en TRPV4 que hace que los canales se activen por estímulos a los que normalmente no responderían (Nishimura et al. 2012). Otras variantes en TRPV4 porque atrofia muscular espinal distal congénita (MIM # 600175) y Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2C (MIM # 606071) (Deng et al. 2010 Landoure et al. 2010 Nilius y Owsianik 2010). Las mutaciones heterocigotas que conducen a estos fenotipos neurológicos parecen tener un impacto complejo en la función del canal y aparecen como GOF o LOF en diferentes ensayos (Auer-Grumbach et al. 2010 Deng et al. 2010 Landoure et al. 2010). Estos conocimientos funcionales probablemente se identificarían más lentamente sin la comprensión mecanicista de los canales proporcionados por los estudios en Drosophila.

Pez cebra y melanoma

La investigación sobre el pez cebra complementa la investigación sobre las moscas porque el pez cebra comparte características específicas de los vertebrados con los humanos, como estructuras de órganos similares. El pez cebra ofrece una serie de ventajas experimentales para la investigación de los mecanismos de enfermedades humanas y las estrategias terapéuticas (Phillips y Westerfield 2014). Los principales son la facilidad de manipulación genética, la capacidad de reemplazar los genes del pez cebra con genes humanos, los análisis fenotípicos sensibles y la capacidad de realizar pantallas de alto rendimiento de moléculas pequeñas para posibles terapias.

Los ejemplos discutidos aquí involucran melanomas humanos, que son cánceres genéticamente diversos. Esta heterogeneidad genética hace que sea difícil descubrir qué mutaciones genéticas son los principales impulsores de la oncogénesis y cuáles son modificadores críticos que promueven la enfermedad metastásica. Una mutación de valina a ácido glutámico en la posición 600 en humanos BRAF El gen es la mutación más frecuente que conduce a los melanomas humanos, pero se requieren mutaciones en otros genes para la metástasis (Pollock et al. 2003). En las búsquedas de loci de "segundo hit" en BRAF V600E melanomas, una región del cromosoma 1q21 se identificó como un impulsor clave de la metástasis, pero la presencia de genes & gt50 en el intervalo identificado dificultó la determinación del impulsor principal (Lin et al. 2008). Las pruebas de genes en el intervalo cromosómico del pez cebra correspondiente revelaron un solo gen, SET de dominio, bifurcado 1 (SETDB1) que coopera con BRAF V600E para impulsar la formación y el crecimiento del melanoma (Ceol et al. 2011). El intervalo 1q21 se vinculó posteriormente con el melanoma familiar en humanos (Macgregor et al. 2011), estableciendo SETDB1 como un importante oncogén del melanoma humano. Un cribado químico de alto rendimiento de estos peces cebra con ∼2000 sustancias identificó inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), como el fármaco antiinflamatorio leflunomida, como supresores del desarrollo de la cresta neural y la formación de melanoma (White et al. 2011). Este trabajo en pez cebra condujo a ensayos clínicos de fase I / II de leflunomida en combinación con un inhibidor de BRAF previamente estudiado para el tratamiento del melanoma. La capacidad de crear líneas de pez cebra sensibilizadas con genes humanos, junto con la capacidad de seleccionar miles de compuestos por su capacidad para rescatar fenotipos de enfermedades, ilustra el poder de los estudios del pez cebra para esclarecer la patogénesis de enfermedades humanas y revelar nuevos objetivos farmacológicos.


[El modelo de ratón y la enfermedad humana]

El ratón es un organismo modelo ideal para estudios de enfermedades humanas, porque el ratón es fisiológicamente muy similar al humano. Además, existe una gran reserva genética de posibles modelos de enfermedades humanas que se ha generado. Además, ahora se encuentran disponibles mapas de ligamiento genético y físico de alta resolución y la secuencia del genoma del ratón se completará en un futuro próximo. Además, se han establecido las técnicas necesarias para la modificación del genoma del ratón, como las técnicas transgénicas y knockout, y los métodos de ingeniería cromosómica. Estas técnicas nos permiten introducir cualquier mutación en cualquier parte del genoma del ratón. También se han desarrollado métodos para analizar enfermedades genéticas complejas. Estos avances facilitan la identificación y clonación de loci de enfermedades del ratón y el establecimiento de nuevos modelos. Convierte al ratón en el organismo modelo elegido por investigadores académicos e industriales para estudiar enfermedades humanas. En la Parte I de esta revisión, resumimos los enfoques clásicos y modernos que proporcionan la base para establecer un modelo de ratón de enfermedades humanas. En las siguientes partes, enumeraremos más de 100 modelos de ratones de enfermedades humanas. En la mayoría de estos modelos, el fenotipo mutante del ratón se parece mucho al fenotipo de la enfermedad humana. Estos modelos de ratón son fuentes valiosas para la comprensión de las enfermedades humanas y pueden usarse para desarrollar estrategias para la prevención y el tratamiento de las enfermedades.


1.7: Los organismos modelo facilitan los avances genéticos - Biología

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Los artículos de fondo representan la investigación más avanzada con un potencial significativo de alto impacto en el campo. Los artículos de fondo se envían por invitación individual o recomendación de los editores científicos y se someten a una revisión por pares antes de su publicación.

El artículo destacado puede ser un artículo de investigación original, un estudio de investigación novedoso y sustancial que a menudo implica varias técnicas o enfoques, o un artículo de revisión completo con actualizaciones concisas y precisas sobre los últimos avances en el campo que revisan sistemáticamente los avances científicos más interesantes. literatura. Este tipo de artículo proporciona una perspectiva sobre las futuras direcciones de la investigación o sus posibles aplicaciones.

Los artículos de Editor's Choice se basan en las recomendaciones de los editores científicos de las revistas de MDPI de todo el mundo. Los editores seleccionan una pequeña cantidad de artículos publicados recientemente en la revista que creen que serán particularmente interesantes para los autores o importantes en este campo. El objetivo es proporcionar una instantánea de algunos de los trabajos más interesantes publicados en las diversas áreas de investigación de la revista.


El pez cebra como organismo modelo para el desarrollo de fármacos para el cáncer de piel

El cáncer de piel, que incluye el melanoma y el carcinoma de células escamosas, representa el tipo de malignidad cutánea más común en todo el mundo y se espera que su incidencia aumente en un futuro próximo. Esta condición se deriva de la desregulación genética adquirida de las vías de señalización implicadas en la proliferación y apoptosis de las células de la piel. El desarrollo de modelos animales ha permitido un mejor conocimiento de estos mecanismos patológicos, con la posibilidad de realizar cribados toxicológicos y desarrollo de fármacos. En particular, el pez cebra (Danio rerio) se ha establecido como uno de los organismos modelo más importantes para la investigación del cáncer. Este modelo es particularmente adecuado para la obtención de imágenes de células vivas y el cribado de fármacos de alto rendimiento a gran escala. Gracias a los avances recientes en la edición del genoma, como las metodologías de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas (CRISPR) / proteína asociada a CRISPR 9 (Cas9), se pueden investigar los mecanismos asociados con el desarrollo y la progresión del cáncer, así como la resistencia a los fármacos. y comprendido. Con estas herramientas únicas, el pez cebra representa una poderosa plataforma para la investigación del cáncer de piel en el desarrollo de terapias objetivo. Aquí, revisaremos las ventajas de utilizar el modelo de pez cebra para el descubrimiento de fármacos y el cribado toxicológico y fenotípico. Nos centraremos en detalle en los avances más recientes en el campo de la generación de modelos de pez cebra para el estudio del melanoma y el carcinoma de células escamosas (SCC), incluida la inyección de células cancerosas y el desarrollo de animales transgénicos. Además, informaremos sobre los últimos compuestos y moléculas pequeñas bajo investigación en modelos de pez cebra con melanoma.

Palabras clave: Inhibidor del desarrollo de fármacos cribado melanoma cáncer de piel carcinoma de células escamosas pez cebra transgénico.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Cifras

El pez cebra como modelo relevante ...

El pez cebra como modelo relevante para las enfermedades humanas y la terapia del cáncer. El pez cebra ...

Modelo de pez cebra para fármaco de alto rendimiento ...

Modelo de pez cebra para detección de drogas de alto rendimiento. El pez cebra es una herramienta valiosa para un alto rendimiento ...

El supresor de tumores hexametilen bisacetamida ...

El supresor de tumores hexametilen bisacetamida inducible 1 ( HEXIM1) gen inhibe el melanoma en ...

Desarrollo de fármacos y detección de inhibidores ...

Desarrollo de fármacos y detección de inhibidores utilizando inhibidores seleccionados de MEKi y PI3K / mTOR. El pez cebra juega…


Avances recientes en sistemas y enfoques de biología sintética para el desarrollo de nuevas fábricas de células en levaduras no convencionales.

La bioproducción microbiana de sustancias químicas, proteínas y metabolitos primarios a partir de fuentes de carbono baratas es actualmente un área de avance en la investigación industrial. La levadura modelo, Saccharomyces cerevisiae, es un hospedador de biorrefinería bien establecido que se ha utilizado ampliamente para la fabricación comercial de bioetanol a partir de una miríada de fuentes de carbono. Sin embargo, su naturaleza positiva para Crabtree a menudo limita el uso de este organismo para la biosíntesis de moléculas comerciales que no pertenecen a la vía fermentativa. Para evitar la ingeniería extensiva de cepas de S. cerevisiae para la producción de metabolitos distintos del etanol, se pueden seleccionar levaduras no convencionales como huéspedes en función de su capacidad natural para producir productos químicos básicos deseados. Las levaduras no convencionales como Kluyveromyces marxianus, K. lactis, Yarrowia lipolytica, Pichia pastoris, Scheffersomyces stipitis, Hansenula polymorpha y Rhodotorula toruloides se han considerado como huéspedes eucariotas industriales potenciales debido a sus fenotipos deseables, como la termotolerancia, la asimilación de una amplia gama de fuentes de carbono, así como la capacidad de secretar altos títulos de proteínas y lípidos. Sin embargo, los esfuerzos de ingeniería metabólica avanzada en estos organismos aún faltan debido a la disponibilidad limitada de sistemas y métodos de biología sintética como modelos in silico, partes genéticas bien caracterizadas y herramientas de ingeniería del genoma optimizadas. Esta revisión proporciona una idea de los avances y desafíos recientes de los sistemas y la biología sintética, así como los esfuerzos de ingeniería metabólica hacia el uso comercial de levaduras no convencionales. En particular, los enfoques en levaduras no convencionales emergentes para la producción de enzimas, proteínas terapéuticas, lípidos y metabolitos para aplicaciones comerciales se discuten ampliamente aquí. Se han destacado varios intentos para abordar las limitaciones actuales en el diseño de nuevas fábricas de células que incluyen los avances en los campos de la reconstrucción del modelo metabólico a escala del genoma, el análisis del balance de flujo, la integración de datos 'ómicos' en modelos, el desarrollo de conjuntos de herramientas de edición del genoma y el recableado. de metabolismos celulares para la producción química deseada. Además, la comprensión de las redes metabólicas mediante experimentos de marcado con 13 C, así como la utilización de la metabolómica para descifrar los flujos y reacciones intracelulares, también se han discutido aquí. También se ha descrito la aplicación de plataformas de edición genómica de vanguardia basadas en nucleasas como CRISPR / Cas9, y su optimización hacia la ingeniería de cepas eficiente en levaduras no convencionales. Además, se ha revisado meticulosamente el impacto de los avances en levaduras no convencionales prometedoras para la síntesis eficiente de moléculas comerciales. En el futuro, un enfoque cohesivo que involucre sistemas y biología sintética ayudará a ampliar el horizonte del uso de especies de levadura no convencionales inexploradas hacia la biotecnología industrial.

Palabras clave: (13) Análisis de flujo metabólico C CRISPR / Cas9 Recableado de carbono Cre-loxP Análisis de equilibrio de flujo Modelo metabólico a escala genómica Recombinación homóloga Ingeniería metabólica.


Avances en la ingeniería genética del genoma aviar: "Hacer realidad la promesa"

Esta revisión proporciona una perspectiva histórica de los pasos clave desde los informados en la 1ª Conferencia de Investigación de Animales Transgénicos en 1997 hasta los últimos avances en la transgénesis aviar. Dieciocho años después, con motivo de la décima conferencia de esta serie, hemos visto avances revolucionarios en el uso de vectores virales y transposones para transformar la línea germinal mediante la manipulación directa del embrión de pollo, hasta el establecimiento de cultivos de PGC que permiten modificación in vitro, expansión en poblaciones para analizar las modificaciones genéticas y luego inyección de estas células en embriones para crear quimeras de línea germinal. Hemos llegado a un momento sin precedentes en la historia de la investigación transgénica de pollos en el que tenemos la tecnología para introducir modificaciones precisas y específicas en el genoma del pollo, que van desde nuevos transgenes que proporcionan fenotipos mejorados, como una mayor resiliencia a enfermedades de importancia económica, la disrupción dirigida de genes de inmunoglobulina y reemplazo con secuencias humanas para generar pollos transgénicos que expresan anticuerpos "humanizados" para biopharming y la deleción de nucleótidos específicos para generar pollos knockout de genes dirigidos para genómica funcional. Se prevé que el impacto de estos avances se materialice mediante aplicaciones en pollos y otras especies de aves como modelos en la investigación científica, para la biotecnología novedosa y para proteger y mejorar la productividad agrícola.

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Abstracto

El ratón ha sido una fuerza poderosa para dilucidar la base genética de la fisiología y fisiopatología humanas. Desde sus inicios como organismo modelo para la investigación del cáncer y la biología del trasplante hasta el presente, cuando la disección de la base genética de enfermedades complejas está a la vanguardia de la investigación genómica, se ha acumulado una enorme y notable infraestructura de recursos de ratones. Esta revisión resume esos recursos y proporciona pautas prácticas para su uso, particularmente en el análisis de rasgos cuantitativos.


Declaraciones de ética

Divulgación

Baylor College of Medicine (BCM) y Miraca Holdings Inc. han formado una empresa conjunta con propiedad compartida y gobierno de Baylor Genetics (BG), anteriormente Baylor Miraca Genetics Laboratories (BMGL), que realiza la secuenciación clínica del exoma y el análisis de microarrays cromosómicos para el genoma. -detección amplia de NVC. J.R.L. forma parte del Consejo Asesor Científico de BG. J.R.L. tiene acciones en 23andMe, es consultor remunerado de Regeneron Pharmaceuticals y es coinventor de múltiples patentes estadounidenses y europeas relacionadas con el diagnóstico molecular de neuropatías hereditarias, enfermedades oculares y huellas dactilares genómicas bacterianas. Los demás autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.


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