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¿Cómo estimulan los opioides la liberación de histamina?

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La histamina es un neurotransmisor que también tiene funciones periféricas como la regulación de las secreciones de ácido gástrico, respuestas alérgicas, etc. Sé que los opioides estimulan la liberación de histamina pero quiero saber cómo.

Lo que exactamente me gustaría responder es:

  • ¿Cuáles de los receptores de opioides están involucrados en la liberación de histamina que estimulan los opioides y en qué medida?

  • ¿Cómo conduce la activación de los receptores opioides en cuestión a la liberación de histamina?

  • ¿Hay alguna forma de suprimir la liberación de histamina estimulada por los opioides sin comprometer la analgesia que provocan?

Me gustaría una respuesta, no solo enlaces. Sin embargo, me gustaría que citara artículos de revistas, aunque no se requiere una lista formal de referencias siempre que pueda encontrar fácilmente el enlace al resumen / artículo completo.


Cómo los medicamentos opioides activan los receptores

Los analgésicos opioides, como la morfina y la oxicodona, generalmente son seguros cuando se usan durante un período breve y según lo prescrito por un médico. Pero algunas personas abusan de los opioides por sus efectos eufóricos. Cuando se usan incorrectamente, estas drogas pueden provocar adicción, sobredosis y muerte. En 2016, hubo un estimado de 42,000 muertes por sobredosis relacionadas con opioides en los Estados Unidos.

Los opioides actúan activando los receptores de opioides en las células nerviosas. Estos receptores pertenecen a una familia de proteínas conocidas como receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Los científicos siempre han asumido que todos los opioides, ya sean producidos por el cuerpo (de forma endógena) o tomados como fármaco, interactúan de la misma manera con los receptores opioides.

Estudios recientes han encontrado GPCR que se pueden activar tanto dentro de la célula como en la superficie celular. Un equipo de investigación dirigido por el Dr. Mark von Zastrow de la Universidad de California en San Francisco se propuso probar si todos los opioides, endógenos o no, se unen a los mismos receptores en las células nerviosas. La investigación, que fue apoyada en parte por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) de los NIH, se publicó en línea en Neurona el 5 de mayo de 2018.

El equipo diseñó un sensor diminuto, llamado nanocuerpo, que genera una señal fluorescente cuando se activa un receptor opioide. Los científicos utilizaron el nanocuerpo para detectar receptores de activación de opioides endógenos en la superficie de una célula nerviosa. Descubrieron que la activación del opioide endógeno no se limitaba a la superficie celular. Las moléculas receptoras ingresaron a la célula dentro de lo que se conoce como endosoma. Allí, permanecieron activados durante varios minutos.

Además de activar los receptores en la superficie de las células nerviosas y en los endosomas, los fármacos opioides tenían una onda de actividad diferente. En decenas de segundos, indujeron la señalización de nanocuerpos en receptores en estructuras internas conocidas como el aparato de Golgi y los puestos avanzados de Golgi. Las formas diferentes y más rápidas en que los medicamentos opioides interactúan con estos receptores pueden ayudar a explicar sus efectos secundarios no deseados. Estos hallazgos podrían ayudar a guiar el diseño de analgésicos que no tengan estos efectos no deseados.

“Nos sorprendió ver que medicamentos como la morfina activan los receptores de opioides en un lugar donde los opioides naturales no lo hacen”, dice von Zastrow.

“Este innovador estudio ha descubierto importantes distinciones entre los opioides que produce nuestro cerebro de forma natural y los opioides terapéuticos que se pueden usar indebidamente”, dice la Dra. Nora D. Volkow, directora del NIDA. "Esta información se puede extraer para comprender mejor las posibles acciones adversas de los opioides recetados por un médico y cómo manipular el sistema endógeno para lograr resultados terapéuticos óptimos sin los efectos secundarios nocivos para la salud de la tolerancia, la dependencia o la adicción".


Uso y abuso de opiáceos

El uso de opiáceos y opioides está aumentando a nivel mundial, por lo que no es de extrañar que el abuso y la adicción a dichas sustancias también hayan aumentado en los últimos años, alcanzando su punto máximo en 2012 y disminuyendo lentamente desde entonces. Según el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas:

  • En 2018, se recetaron analgésicos opiáceos más de 168 millones de veces.
  • Entre 26 y 36 millones de personas en todo el mundo abusan de los opiáceos.
  • Más de dos millones de adultos en los Estados Unidos sufren problemas de abuso de sustancias relacionados con el abuso de analgésicos opiáceos.
  • Casi medio millón de adultos estadounidenses son adictos a la heroína.
  • En 2010, el uso excesivo de analgésicos opiáceos provocó casi 17.000 muertes en los Estados Unidos.
  • Aproximadamente el 75% de todas las personas con un trastorno de adicción a los opioides terminan cambiando a la heroína como una fuente más barata de opioides.

Opioides: mecanismos de acción

Resumen
Los fármacos opioides, tipificados por la morfina, producen sus acciones farmacológicas, incluida la analgesia, al actuar sobre receptores ubicados en las membranas celulares neuronales. Se considera que la acción presináptica de los opioides para inhibir la liberación de neurotransmisores es su efecto principal en el sistema nervioso. Los avances recientes en la biología molecular de los receptores de opioides han confirmado que existen 3 tipos de receptores de opioides, m, d y k. Todos están acoplados a mecanismos intracelulares a través de proteínas G. El descubrimiento de la estructura molecular de los receptores opioides proporciona enfoques más precisos para el estudio de la farmacología opioide. Estos deberían conducir al desarrollo de nuevos fármacos para uso terapéutico.

Introducción
Los fármacos opioides, tipificados por la morfina, tienen el potencial de producir analgesia profunda, cambios de humor, dependencia física, tolerancia y un efecto hedónico ("gratificante") que puede conducir al consumo compulsivo de drogas. Los fármacos opioides actúan tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Dentro del sistema nervioso central, los opioides tienen efectos en muchas áreas, incluida la médula espinal. En el sistema nervioso periférico, las acciones de los opioides tanto en el plexo mientérico como en el plexo submucoso en la pared del intestino son responsables del poderoso efecto estreñimiento de los opioides. En tejidos periféricos como las articulaciones, los opioides actúan para reducir la inflamación.

Se han logrado importantes avances en la comprensión del mecanismo de acción de los opioides. Los avances recientes más importantes han sido la clonación y caracterización de los receptores sobre los que actúan los opioides (receptores de opioides), un mayor conocimiento de la acción celular de los opioides y la identificación de los sitios de acción de los opioides en el cerebro.

Receptores de opioides
Los opioides producen efectos sobre las neuronas al actuar sobre los receptores ubicados en las membranas celulares neuronales. Hace varios años se definieron farmacológicamente tres tipos principales de receptores opioides, m, d y k (mu, delta y kappa). Recientemente, se han clonado los 3 receptores opioides y se han descrito sus estructuras moleculares. Estos receptores pertenecen a la gran familia de receptores que poseen 7 dominios de aminoácidos que atraviesan la membrana (Fig. 1).

Los estudios farmacológicos han demostrado que el péptido opioide natural, b endorfina, interactúa preferentemente con los receptores m, las encefalinas con los receptores d y la dinorfina con los receptores k (Tabla 1). La morfina tiene una afinidad considerablemente mayor por los receptores m que por otros receptores opioides. El antagonista opioide, naloxona, inhibe todos los receptores opioides, pero tiene la mayor afinidad por los receptores m. Los 3 receptores producen analgesia cuando un opioide se une a ellos. Sin embargo, la activación de los receptores k no produce tanta dependencia física como la activación de los receptores m.

Diagrama del receptor opioide m humano. Las cadenas de aminoácidos se muestran como líneas negras. Los 7 dominios de expansión transmembrana (cada uno de los cuales contiene 20 o más aminoácidos) se muestran como cilindros.

Los receptores de opioides y muchos otros receptores de membrana están acoplados a proteínas de unión a nucleótidos de guanina conocidas como proteínas G. Las proteínas G constan de 3 subunidades (a, by g). Cuando el receptor está ocupado, la subunidad a se desacopla y forma un complejo que interactúa con los sistemas celulares para producir un efecto (Fig. 2).

La función de las proteínas G. En condiciones de reposo, el difosfato de guanosina (GDP) se asocia con la subunidad a. Cuando el opioide se une al receptor, el GDP se disocia de la subunidad α y el trifosfato de guanosina (GTP) ocupa su lugar. Esto produce un cambio conformacional que hace que el opioide se disocie del receptor. La subunidad a unida a GTP también se disocia de las subunidades byg e interactúa con el sistema dentro de la célula que produce el efecto (el efector). La actividad enzimática intrínseca de la subunidad a hace que GTP se convierta de nuevo en GDP y la subunidad a ahora se reasocie con las subunidades byg para devolver el complejo a su estado normal.

Se han encontrado varios tipos de proteínas G. Los tipos a los que se acoplan los receptores opioides producen efectos inhibidores en las neuronas.

Sitios de acción de los opioides en las neuronas.
Los opioides tienen acciones en dos sitios, la terminal nerviosa presináptica y la neurona postsináptica. Las acciones postsinápticas de los opioides suelen ser inhibidoras. La acción presináptica de los opioides es inhibir la liberación de neurotransmisores y se considera que este es su principal efecto en el sistema nervioso. Sin embargo, el efecto final de un opioide en el cerebro es el resultado, no solo de su acción en múltiples sitios presinápticos en neuronas inhibidoras y excitadoras, sino también de sus efectos postsinápticos. Por ejemplo, la inhibición presináptica de la liberación de neurotransmisores puede producir efectos excitadores en una neurona diana si el neurotransmisor normalmente produce un efecto inhibidor. Sin embargo, si el opioide también tiene un efecto inhibidor postsináptico sobre la neurona diana, es posible que no se produzcan los efectos excitadores. Por tanto, la ubicación y densidad de los receptores de opioides en una neurona determina el efecto general de los opioides en la neurona.

El sistema nervioso comprende neuronas de muchos tipos diferentes que difieren en tamaño, forma, función y la naturaleza química de los neurotransmisores liberados desde sus terminales para llevar información a otras neuronas. La morfina, por una acción sobre los receptores m, inhibe la liberación de varios neurotransmisores diferentes, incluidos la noradrenalina, la acetilcolina y el neuropéptido, la sustancia P.

Opioides y vías del dolor
El dolor normalmente se asocia con una mayor actividad en las neuronas sensoriales primarias inducida por fuertes estímulos mecánicos o térmicos, o por sustancias químicas liberadas por el daño o la inflamación tisular. Las neuronas sensoriales primarias involucradas en la sensación de dolor liberan predominantemente sustancia P y glutamato en el asta dorsal de la médula espinal. La información nociceptiva se transmite al cerebro a través de los tractos espinotalámicos. Esta información ascendente puede activar vías descendentes, desde el área gris periacueductal del mesencéfalo, que ejercen un control inhibitorio sobre el asta dorsal.

Los receptores de opioides están presentes en muchas regiones del sistema nervioso que participan en la transmisión y el control del dolor, incluidas las neuronas aferentes primarias, la médula espinal, el mesencéfalo y el tálamo. El papel fisiológico de los péptidos opioides naturales en la regulación de la transmisión del dolor no está claro. Sin embargo, en condiciones patológicas, el sistema opioide endógeno se activa.

Los fármacos opioides producen analgesia por acciones en varios niveles del sistema nervioso, en particular, la inhibición de la liberación de neurotransmisores desde las terminales aferentes primarias en la médula espinal y la activación de controles inhibidores descendentes en el mesencéfalo.

Un avance importante en la comprensión de los mecanismos del dolor ha sido el reconocimiento de que la actividad en curso en las vías nociceptivas puede producir alteraciones profundas en los niveles de neurotransmisores en las neuronas aferentes primarias y cambios en la sensibilidad a la analgesia opioide. Por tanto, el dolor neuropático se asocia con una reducción de la sensibilidad a los opioides, mientras que el dolor inflamatorio puede estar asociado con una mayor sensibilidad a los opioides. Además, los cambios que se producen en la sensibilidad al dolor en los estados de dolor crónico se han atribuido a la activación del receptor NMDA de glutamato.

Inhibición de la liberación de neurotransmisores por opioidese
La liberación de neurotransmisores de las neuronas normalmente está precedida por la despolarización de la terminal nerviosa y la entrada de Ca ++ a través de los canales de Ca ++ sensibles al voltaje. Los fármacos pueden inhibir la liberación de neurotransmisores por un efecto directo sobre los canales de Ca ++ para reducir la entrada de Ca ++, o indirectamente aumentando la corriente de K + hacia el exterior, acortando así el tiempo de repolarización y la duración del potencial de acción. Los opioides producen ambos efectos porque los receptores de opioides aparentemente están acoplados a través de proteínas G directamente a los canales de K + y a los canales de Ca ++ sensibles al voltaje. Los opioides también interactúan con otros mecanismos efectores intracelulares, siendo el más importante el sistema de adenilato ciclasa (Fig. 3).

Se ha propuesto que los opioides inhiben la liberación de neurotransmisores al inhibir la entrada de calcio, al mejorar el movimiento hacia afuera de los iones de potasio o al inhibir la adenilato ciclasa (AC), la enzima que convierte el trifosfato de adenosina (ATP) en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc).

Disminución de la entrada de Ca ++
Los canales sensibles al voltaje se activan solo cuando hay despolarización de la neurona. Se conocen tres tipos de canales de Ca ++ sensibles al voltaje, el tipo L (conductancia grande) sensible a los bloqueadores de los canales de calcio, el tipo T (conductancia pequeña) y el tipo N (conductancia intermedia). Los opioides inhiben los canales de Ca ++ de tipo N y, por tanto, inhiben la liberación de neurotransmisores. Este efecto por sí solo no explica completamente el efecto de los opioides sobre la liberación de neurotransmisores.

Mayor movimiento hacia afuera de K +
Actualmente se conocen muchos tipos de canales de K +, algunos de los cuales son sensibles al voltaje y otros sensibles a las sustancias intracelulares. Los opioides abren canales de K + sensibles al voltaje y, por lo tanto, aumentan el movimiento hacia afuera de K + desde las neuronas. Este efecto ocurre en varias regiones del cerebro, así como en la médula espinal y el plexo mientérico. El aumento del movimiento hacia el exterior de K + es el mecanismo más probable de hiperpolarización postsináptica e inhibición de neuronas inducida por opioides en todo el sistema nervioso. Sin embargo, queda por establecer definitivamente que este mecanismo también está involucrado en la acción presináptica de los opioides para inhibir la liberación de neurotransmisores.

Inhibición de la adenilato ciclasa
La adenilato ciclasa es una enzima que descompone el trifosfato de adenosina (ATP) para formar monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Los 3 tipos de receptores opioides se acoplan a la adenilato ciclasa. La inhibición de la adenilato ciclasa puede resultar en la inhibición de la liberación de neurotransmisores.

Tolerancia y dependencia
La tolerancia y la dependencia son inducidas por la exposición crónica a la morfina y otros opioides más que cualquier otro grupo de drogas. Tolerancia significa que se requieren dosis más altas de opioides para producir un efecto. Cuando el grado de tolerancia es muy marcado, también se reduce la respuesta máxima alcanzable con el opioide. La tolerancia se debe principalmente a la desensibilización del receptor inducida por el desacoplamiento funcional de los receptores opioides de las proteínas G, desacoplando así los receptores de sus sistemas efectores. Sin embargo, el mecanismo de esta desensibilización aún no se comprende completamente.

Aunque la dependencia suele acompañar a la tolerancia, son fenómenos distintos. La dependencia se enmascara hasta que el fármaco opioide se elimina de sus receptores, ya sea interrumpiendo el fármaco o administrando un antagonista del receptor opioide como la naloxona. Entonces ocurre una respuesta de abstinencia o abstinencia. La respuesta de abstinencia es muy compleja e involucra muchas regiones del cerebro. La dependencia ocurre mucho más rápidamente que la tolerancia y se puede observar una abstinencia precipitada por naloxona después de una dosis única de morfina en humanos. La adenilato ciclasa ha estado implicada durante mucho tiempo en la abstinencia de opioides y se ha observado un aumento de la actividad de la adenilato ciclasa después del tratamiento crónico con morfina en el locus ceruleus, un grupo de células noradrenérgicas centrales que se considera que desempeña un papel importante en la abstinencia de opioides. Sin embargo, quedan por dilucidar los mecanismos implicados en otras regiones del cerebro.

Conclusión
Se considera que la inhibición de la liberación de neurotransmisores es el principal mecanismo de acción responsable de los efectos clínicos de los opioides. Sin embargo, a pesar de una extensa investigación, la comprensión de las acciones celulares de la morfina y otros opioides es incompleta. Esto es sorprendente para un grupo de fármacos con efectos tan poderosos y es un reflejo de la complejidad de los mecanismos implicados en la liberación de neurotransmisores. La confirmación de las hipótesis actuales sobre los mecanismos de inhibición de la liberación de neurotransmisores por opioides debe esperar la aplicación de técnicas más refinadas. Los avances recientes en la biología molecular de los receptores de opioides prometen avances significativos en la farmacología de opioides y deberían ayudar al descubrimiento de opioides con acciones más selectivas.

Otras lecturas
Akil H, Simon EJ, editores. Opioides I y II. Manual de farmacología experimental. Berlín: Springer-Verlag, 1993 vol. 104.

Reisine T, Bell GI. Biología molecular de los receptores opioides. Trends Neurosci 199316: 506-10.

Dickenson AH. ¿Dónde y cómo actúan los opioides? Actas del 7º Congreso Mundial sobre el Dolor. En: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, editores. Progresos en la investigación y el tratamiento del dolor, vol. 2. Seattle: IASP Press, 1994: 525-52.


Opioides: alergia frente a pseudoalergia

Existe una creciente evidencia de que numerosas alergias inducidas por fármacos no están mediadas por el papel patógeno de la inmunoglobulina E específica de alérgenos (IgE). El caso de este tipo no mediado por IgE, o pseudoalérgico, las reacciones se proponen sobre la base del mecanismo de activación de mastocitos y basófilos. Los síntomas pseudoalérgicos pueden parecerse a los de una alergia verdadera, pero son causados ​​por la liberación de histamina de los mastocitos cutáneos. Los opioides orales e inyectables se encuentran entre los medicamentos que causan estos síntomas, pero es posible que los síntomas no se deban a una verdadera alergia. Por tanto, en pacientes que presenten estas reacciones, es importante elegir un fármaco alternativo seguro. Recuerde que la mayoría de los pacientes que dicen ser alérgicos a un opioide solo han experimentado un efecto secundario que se ha clasificado erróneamente como alergia. Los datos publicados sugieren que hasta nueve de cada 10 pacientes etiquetados con una alergia a los opioides no tienen una verdadera alergia. 1 Por otro lado, los pacientes que se consideran alérgicos a un opioide presentan un serio desafío para los médicos porque el dolor no siempre se controla con alternativas no opioides como los AINE. Este artículo analiza brevemente la verdadera alergia a los opioides frente a la pseudoalergia, los efectos secundarios de los opioides y las opciones alternativas para controlar el dolor.

Síntomas de alergia
Todos los opioides, en particular los compuestos semisintéticos y naturales, provocan reacciones alérgicas. La codeína, morfina y meperidina son los principales opioides que causan la mayoría de las reacciones de tipo alérgico. Aunque algunos de los síntomas se parecen a los de una verdadera alergia, en realidad son síntomas de pseudoalergias causadas por la liberación de histamina endógena de los mastocitos, que también se considera un efecto farmacológico. Estos síntomas incluyen enrojecimiento, picazón, estornudos, urticaria, sudoración, exacerbación del asma y presión arterial baja, y su aparición depende de la concentración de opioides en los mastocitos. Una verdadera alergia a los opioides es rara y parece estar mediada por IgE o mediada por células T. Los síntomas de una verdadera alergia a los opioides incluyen urticaria, erupción maculopapular, eritema multiforme, erupción pustulosa, hipotensión grave, broncoespasmo y angioedema. 1,2

Clasificación de opioides
Hay tres clases químicas diferentes de opioides. Son los siguientes:
• Fenantrenos: codeína, hidromorfona, levorfanol, morfina, oxicodona, hidrocodona y pentazocina.
• Fenilpiperidina: meperidina y fentanilo.
• Fenilheptano: metadona y propoxifeno.
A menudo, un paciente alérgico a un opioide de una clase (p. Ej., Morfina, un fenantreno) puede ser tratado con un agente de otra clase (p. Ej., Metadona, un fenilheptano) sin sensibilidad cruzada. Aunque el riesgo de sensibilidad cruzada es extremadamente bajo, los pacientes que presentan una verdadera reacción alérgica a uno de los analgésicos opioides deben ser monitoreados cuidadosamente si se sustituye por un agente de otra clase. Por ejemplo, los anticuerpos IgE aislados de un paciente alérgico a la morfina pudieron unirse al fentanilo. Los anticuerpos contra la morfina también han mostrado cierta reactividad con la metadona y la meperidina. 2

Diagnóstico de alergia a opioides
Es importante distinguir entre pacientes alérgicos y no alérgicos. Si la naturaleza y la causa de la reacción no están claras, no se debe suspender la administración de opioides. En caso de que se descubra que la reacción está relacionada con los opioides, se puede utilizar la información del historial médico del paciente para elegir un opioide más seguro. Por ejemplo, si el paciente pudo tolerar otros opioides, puede dar una pista sobre una nueva elección de narcóticos. Otros puntos útiles pueden ser los síntomas, la comida y otros medicamentos que el paciente haya tomado antes de la reacción. La revisión de la historia clínica y el perfil de medicación de un paciente puede resultar útil en el diagnóstico. Normalmente, los niveles elevados de IgE total durante la reacción alérgica aguda sugieren una alergia verdadera, pero la IgE también podría estar elevada por razones no relacionadas con la alergia a medicamentos. 1,3

Se han desarrollado pruebas de IgE para opioides específicos, pero no están fácilmente disponibles. Se ha sugerido la realización de pruebas cutáneas antes de utilizar un opioide estructuralmente no relacionado en un paciente con una reacción grave a los opioides. 4 Sin embargo, se han documentado resultados falsos positivos debidos a la liberación de histamina farmacológica con codeína, morfina y meperidina. Si los métodos anteriores para determinar si una reacción es una verdadera reacción alérgica no producen resultados satisfactorios, se debe derivar al paciente a un alergólogo o inmunólogo para un estudio adicional.

Efectos adversos frente a alergias y su tratamiento
Los pacientes siempre deben estar informados y educados acerca de los posibles efectos secundarios de los opioides y monitoreados para detectar efectos secundarios adversos de manera regular. Algunos de los efectos secundarios más comunes de los opioides son estreñimiento, boca seca, náuseas, vómitos y confusión mental. Las reacciones de liberación de histamina se consideran tanto un síntoma de pseudoalergia como un efecto adverso.

La mayoría de los pacientes que toman opioides de forma crónica desarrollarán estreñimiento, un efecto secundario de todos los opioides, es decir, receptor de opioides mediado por mecanismos centrales y periféricos (disminución de la motilidad gastrointestinal). El mejor curso de acción es recetar un ablandador de heces (psyllium o docusate) e instruir al paciente en el uso de un estimulante o enema según sea necesario, en el momento de la prescripción de opioides original. Algunos pacientes pueden requerir laxantes o terapia intestinal programados diariamente. 5 Otro efecto secundario muy común es la boca seca. Los sorbos regulares de agua, saliva artificial o caramelos endulzados con sorbitol (que también contrarrestan el estreñimiento) pueden ayudar a aliviar la boca seca.

Se informa que en la práctica clínica, alrededor del 30% al 60% de los pacientes que reciben terapia con opioides desarrollarán náuseas y / o vómitos al principio, pero desarrollarán tolerancia dentro de cinco a 10 días. Es importante tener en cuenta que el dolor, junto con la ansiedad asociada con él, puede causar náuseas independientemente de la terapia con opioides. En general, se cree que parte del efecto puede provenir de la estimulación de los receptores opioides en la zona de activación de los quimiorreceptores en la médula. Si el efecto está relacionado con el receptor, se espera que las dosis equianalgésicas de diferentes opioides produzcan la misma cantidad de náuseas. Los pacientes que comienzan un tratamiento con opioides a largo plazo, y especialmente aquellos con antecedentes de náuseas y / o vómitos con opioides, deben tener acceso a antieméticos profilácticos. Los antieméticos más preferidos son metoclopramida 10 mg o proclorperazina 10 mg cada cuatro a seis horas según sea necesario. Si las náuseas no se controlan adecuadamente con antieméticos previos a la dosis y el paciente no desarrolla tolerancia, puede ser necesaria una vía alternativa de administración o analgésico. 3,6

Toxicidad por opioides
Existen varios síntomas y afecciones, como confusión, agitación, defectos visuales, sueños vívidos o pesadillas y alucinaciones visuales y auditivas, que pueden deberse a la toxicidad de los opioides. Estos síntomas difieren de un paciente a otro y dependen de la dosis de opioides, la respuesta al dolor, la tasa de titulación de la dosis, los medicamentos concomitantes y la función renal y hepática. La toxicidad de los opioides se puede controlar administrando una hidratación adecuada, tratando de manera aguda la agitación, reduciendo la dosis del opioide o cambiando a uno diferente. 4

Otro tema importante es la tolerancia farmacológica, definida como una disminución del alivio del dolor al aumentar la dosis de opioides. En algunos casos, no está claro si la falta de respuesta al analgésico se debe a la tolerancia, la progresión de la enfermedad, el incumplimiento o la dosificación inadecuada. En cualquier caso, cambiar a otro opioide puede proporcionar una mejor analgesia, aunque no hay evidencia de que un opioide sea más efectivo que otro. 7

Elegir un analgésico
En pacientes con antecedentes de reacciones opioides de tipo alérgico como rubor, picazón, sudoración, urticaria y / o hipotensión leve, se debe reducir la dosis de opioides y administrar un antihistamínico simultáneamente. Las reacciones pseudoalérgicas parecen estar en función de la dosis y la potencia del opioide, por lo tanto, un opioide de mayor potencia puede ser útil, pero debe administrarse en una dosis y una tasa más bajas. En el caso de que sea necesario un opioide, se puede seleccionar un opioide en una clase estructural diferente, sin embargo, el paciente debe ser monitoreado de cerca. 3

Si un paciente está etiquetado como alérgico a la codeína o la morfina, los médicos pueden querer usar un opioide sintético como la meperidina o el fentanilo. Estos fármacos tienen desventajas. La meperidina es de acción corta y se asocia con efectos adversos del sistema nervioso central (SNC), como convulsiones, incluso en pacientes con buena función renal. El fentanilo es una alternativa potente a la morfina, pero no está disponible en forma de tableta o cápsula, y algunos pacientes muestran una reacción bajo el parche de fentanilo. Tanto la metadona como el levorfanol deben dosificarse con precaución. Su vida media prolongada puede causar acumulación de fármaco y depresión respiratoria y del SNC con dosis repetidas. Tramadol no es una opción para pacientes alérgicos a algún opioide, está contraindicado, según la información de prescripción. No se recomiendan el propoxifeno ni la codeína debido a su escasa eficacia. Debe evitarse la pentazocina debido a los efectos secundarios psiquiátricos (p. Ej., Disforia). 1,3

La mayoría de las veces, un sustituto de la morfina u otro opioide es innecesario porque el paciente ha experimentado un efecto secundario en lugar de una reacción alérgica. Para los pacientes con antecedentes de reacciones de tipo alérgico, las opciones incluyen un opioide no opioide o un opioide cuidadosamente elegido, pero se deben considerar los riesgos y beneficios. El dolor leve a moderado puede aliviarse mejor con acetaminofén o un AINE. Muchos AINE, opioides y analgésicos adyuvantes requieren un ajuste de la dosis en los ancianos, en quienes la función renal o hepática puede verse comprometida. 3,7

Consideraciones sobre la dosificación de opioides
1. A medida que aumentan las dosis, el centro respiratorio puede volverse menos sensible al dióxido de carbono, provocando depresión respiratoria. Una disminución de la frecuencia respiratoria suele ir precedida de una severa resedación. El riesgo de depresión respiratoria aumenta con dosis excesivas (es decir, dosis mayores que las necesarias para aliviar el dolor) o dosis administradas cuando no hay dolor. Los opioides deben titularse contra el dolor para mantener la depresión respiratoria al mínimo. Los antagonistas narcóticos puros (p. Ej., Naloxona, naltrexona) revierten la depresión respiratoria. La sedación repentina y severa a menudo precede a la depresión respiratoria y es una señal de advertencia para disminuir la dosis o aumentar el intervalo de dosificación. 6,7
La sedación es muy común durante los primeros días de la administración de opioides y con los aumentos posteriores de la dosis, pero a menudo se resuelve rápidamente. La sedación se sinergiza por el uso concomitante de otros medicamentos con efectos depresores del SNC (p. Ej., Antidepresivos, anticonvulsivos y relajantes del músculo esquelético).
3. La interrupción abrupta o una disminución significativa de la dosis de opioides en todos los usuarios crónicos de opioides precipitará algún grado de abstinencia. Los síntomas comunes incluyen inquietud, lagrimeo, rinorrea, bostezos, sudoración, escalofríos, mialgia y midriasis. Otros síntomas que pueden desarrollarse incluyen irritabilidad, ansiedad, dolor de espalda, dolor en las articulaciones, debilidad, calambres abdominales, insomnio, náuseas, anorexia, vómitos, diarrea o aumento de la frecuencia respiratoria o cardíaca. La hidratación y el apoyo nutricional adecuados ayudan a que el paciente se sienta cómodo y disminuya la morbilidad causado por vómitos y deshidratación. 6

El papel del farmacéutico
Los farmacéuticos tienen la oportunidad de intervenir e identificar a los pacientes con estos problemas pseudoalérgicos o alérgicos verdaderos. Pueden tener un papel importante para garantizar el acceso de los pacientes a los analgésicos, así como para controlar las alergias, los efectos secundarios y las interacciones. Mientras dispensa la medicación, el farmacéutico también puede recopilar y evaluar información sobre la farmacoterapia y consultar a los pacientes sobre sus analgésicos y el resultado. También es importante que los farmacéuticos sepan lo suficiente sobre el manejo del dolor, las alergias, las pseudoalergias y los efectos secundarios para distinguir a los pacientes alérgicos de los no alérgicos. El conocimiento y la participación del farmacéutico en los equipos de manejo del dolor no solo es una necesidad para mejorar la calidad de vida del paciente, sino también un recurso de información sobre medicamentos para los demás miembros del equipo médico.

Referencias
1. Boletín de medicamentos y terapias de la Universidad de Florida. 200418: 1-4.
2. Mucha gente cree que es alérgica a los opioides. Carta del farmacéutico / Carta del prescriptor . 200622:220-221.
3. Sachs CJ. Analgésicos orales para el dolor agudo inespecífico. Soy Fam Physician. 200571:913-918.
4. Nasser SM, Ewan PW. Sensibilidad a los opiáceos: características clínicas y el papel de las pruebas cutáneas por punción. Alergia a Clin Exp. 200131:1014-1020.
5. Tripp DM, Brown GR. Evaluación farmacéutica de alergias a medicamentos. Soy J Hosp Pharm. 199350:95-98.
6. Otis JA, Fudin J. Uso de opioides de acción prolongada para el tratamiento del dolor crónico. US Pharm. 200530 (3 supl.): 1-14.
7. Crabe ES. Alergia a narcóticos. P & amp T. 199621:250-252.


Hipersensibilidad inmunitaria

A) Reacción de fase temprana

Como se ilustra en Figura 18-2 , la reacción de fase temprana de la HS de tipo I está mediada principalmente por la desgranulación de mastocitos sensibilizados en el tejido diana. Tras la entrada repetida del alérgeno, es capturado por las moléculas de IgE unidas a los FcεR en la superficie de los mastocitos. Cuando varias de estas moléculas de IgE son activadas por el alérgeno, los FcεR se entrecruzan eficazmente y desencadenan la desgranulación de los mastocitos. Los síntomas inducidos por la liberación de contenido de gránulos dependen de la localización de los mastocitos y de los efectos particulares que los mediadores tienen sobre los tejidos locales. Los mastocitos abundan en la piel, en el tejido conectivo laxo que rodea los vasos sanguíneos, los nervios y los conductos glandulares y en las mucosas. En los pulmones, los mastocitos se encuentran a menudo rodeando los vasos sanguíneos, así como en los tejidos conectivos bronquiales y los espacios alveolares.

Figura 18-2. Etapa efectora de la hipersensibilidad tipo I: reacción de fase temprana

Un alérgeno ingresa a un tejido donde están presentes mastocitos sensibilizados (1) y se une a los sitios de unión al antígeno de las moléculas de IgE que se unen a través de sus regiones Fc a los FcεR en la superficie de los mastocitos. La reticulación de estos receptores desencadena la desgranulación (2). Se liberan histamina y otros mediadores preformados (3), al igual que múltiples citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento (4). Cuando un mastocito gastado se descompone, la digestión enzimática de los componentes de su membrana genera mediadores como el factor activador de plaquetas (PAF) y otros (5). Juntas, todas estas moléculas se combinan para producir los síntomas específicos de tejido típicos de una respuesta alérgica (6). Los factores quimiotácticos liberados durante la activación de los mastocitos inducen la expresión por parte de las células endoteliales de nuevas moléculas de adhesión (7), favoreciendo la extravasación de leucocitos adicionales como eosinófilos y basófilos sensibilizados.

Mast cell degranulation most likely evolved to combat parasites, and so induces coughing, sneezing, tearing of the eyes, scratching of the skin, and/or cramping of the gut and diarrhea, all of which are designed to expel these types of pathogens. The fact that fast-acting mediators are pre-formed and stored in mast cell intracellular granules accounts for the “immediate” nature of type I HS responses and the rapid onset of initial symptoms. Symptoms are then sustained for several hours by the action of newly generated mast cell mediators that require some type of synthesis for their formation, including cytokines (particularly TNF, IL-1 and IL-6) and chemokines. Membrane breakdown products of spent mast cells can also serve as inflammatory mediators.

Perhaps the best known mediator of the early phase reaction of type I HS is histamine.

How do the mediators released during the early phase reaction cause allergic symptoms? Histamine and platelet activating factor (PAF) bind to their specific receptors on the smooth muscle cells supporting the blood vessels and induce them to relax, expanding the diameter of the blood vessel lumen (vasodilation) and increasing blood flow to the local area. Simultaneously, histamine and leukotrienes induce the contraction of the endothelial cells lining the blood vessels (increased vessel permeability), creating opportunities for cells and plasma proteins such as complement components to leak out of the circulation into the tissues. The action of histamine on sensory nerves causes the itching of eczema and the sneezing of hay fever. Histamine also induces the increased mucus secretion in the bronchioles that is characteristic of asthma. PAF binds to endothelial cells, induces smooth muscle relaxation, and triggers the activation of platelets, which then release additional inflammatory mediators.


How do Opioids Stimulate a Histamine Release? - biología

Nearly 15% of all men and 30% of all women admit to a craving for chocolate.

Over 300 substances have been identified in chocolate. Some of these, including caffeine and theobromine (another, less powerful stimulant) could actually cause dependency effects. But the amounts of these substances in chocolate are too small to really have any effect.

The same goes for phenylethylamine, a substance related to a family of stimulants called amphetamines. For example, chocolate contains less phenylethylamine than goat cheese.

Anandamide, a neurotransmitter produced naturally by the brain, has also been isolated in chocolate. The neural receptors for anandamide are the same ones to which THC, the main active ingredient in cannabis, binds. The anandamide in chocolate might therefore contribute to the feeling of well-being reported by &ldquochocoholics&rdquo (though you would have to eat well over 30 kilos of chocolate to experience effects comparable to one dose of cannabis!).

Be that as it may, many scientists agree that dependency on chocolate could simply be due to its taste, which causes a sensation of intense pleasure that people want to repeat.

Dopamine appeared very early in the course of evolution and is involved in many functions that are essential for survival of the organism, such as motricity, attentiveness, motivation, learning, and memorization. But most of all, dopamine is a key element in identifying natural rewards for the organism. These natural stimuli such as food and water cause individuals to engage in approach behaviours. Dopamine is also involved in unconscious memorization of signs associated with these rewards.

It has now been established that all substances that trigger dependencies in human beings increase the release of a neuromediator, dopamine, in a specific area of the brain: the nucleus accumbens.

But not all drugs increase dopamine levels in the brain in the same way.

  • Some substances imitar natural neuromediators and take their place on their receptors. Morphine, for example, binds to the receptors for endorphin (a natural "morphine" produced by the brain), while nicotine binds to the receptors for acetylcholine.
  • Other substances incrementar the secretion of natural neuromediators. Cocaine, for example, mainly increases the amount of dopamine in the synapses, while ecstasy mainly increases the amount of serotonin.
  • Still other substances cuadra a natural neuromediator. Alcohol, for example, blocks the NMDA receptors.

Click on the names of each of the following drugs to read about how they work and what effects they have.

Opiates (heroin, morphine, etc.)

The human body naturally produces its own opiate-like substances and uses them as neurotransmitters. These substances include endorphins, enkephalins, and dynorphin, often collectively known as endogenous opioids. Endogenous opioids modulate our reactions to painful stimuli. They also regulate vital functions such as hunger and thirst and are involved in mood control, immune response, and other processes.

The reason that opiates such as heroin and morphine affect us so powerfully is that these exogenous substances bind to the same receptors as our endogenous opioids. There are three kinds of receptors widely distributed throughout the brain: mu, delta, and kappa receptors.

These receptors, through second messengers, influence the likelihood that ion channels will open, which in certain cases reduces the excitability of neurons. This reduced excitability is the likely source of the euphoric effect of opiates and appears to be mediated by the mu and delta receptors.

This euphoric effect also appears to involve another mechanism in which the GABA-inhibitory interneurons of the ventral tegmental area come into play. By attaching to their mu receptors, exogenous opioids reduce the amount of GABA released (see animation). Normally, GABA reduces the amount of dopamine released in the nucleus accumbens. By inhibiting this inhibitor, the opiates ultimately increase the amount of dopamine produced and the amount of pleasure felt.

Chronic consumption of opiates inhibits the production of cAMP, but this inhibition is offset in the long run by other cAMP production mechanisms. When no opiates are available, this increased cAMP production capacity comes to the fore and results in neural hyperactivity and the sensation of craving the drug.

General links about opiates:



For a description of the effects of benzodiazepines and the risks of dependency associated with them, click on the following links:


Histamines Unleashed

When you come across your allergy trigger, your immune system knows it and launches a chain reaction to defend you.

First, it sends a chemical signal to "mast cells" in your skin, lungs, nose, mouth, gut, and blood. The message is, "Release histamines," which are stored in the mast cells.

When they leave the mast cells, histamines boost blood flow in the area of your body the allergen affected. This causes inflammation, which lets other chemicals from your immune system step in to do repair work. Histamines then dock at special places called "receptors" in your body.

¿El resultado? If your nose was affected -- say by pollen -- histamines prompt thin walls, called membranes, to make more mucus. You can get a runny or stuffy nose. And you'll sneeze. The mucus can also bother your throat and make you cough. Histamines can make your eyes and nose itch.


Volume disorders and assessment

Nathaniel Reisinger , Michael Berkoben , in Nephrology Secrets (Fourth Edition) , 2019

29. What acid-base and electrolyte changes are associated with hypovolemia?

Gastric secretions contain high concentrations of H + and Cl − . Therefore vomiting and nasogastric suction often cause metabolic alkalosis. The increased filtered load of bicarbonate leads to increased delivery of sodium and bicarbonate to the collecting tubule. Because of volume depletion, aldosterone secretion is enhanced. This hyperaldosteronism enhances sodium reabsorption and potassium secretion in the collecting tubule. Therefore vomiting and nasogastric suction may also be accompanied by hypokalemia.

Secretions from the gallbladder, pancreas, and intestines have high concentrations of bicarbonate. Losses of these fluids, as from diarrhea or external drainage, may cause normal anion gap metabolic acidosis. Because these secretions contain potassium, hypokalemia may also be present.

Overuse of diuretics is typically accompanied by hypokalemia and metabolic alkalosis. Diuretics lead to contraction of the ECF volume around a constant amount of bicarbonate, leading to contraction alkalosis. Loop and thiazide diuretics increase sodium delivery to the collecting tubule. Hyperaldosteronism secondary to volume contraction promotes sodium reabsorption and potassium secretion in the collecting tubule, leading to hypokalemia.

Osmotic diuresis from uncontrolled diabetes mellitus can cause perturbations in plasma sodium and potassium concentrations. Hyperglycemia causes movement of water from the intracellular space to the extracellular space, depressing the plasma sodium concentration. However, the plasma sodium concentration is often higher than expected because of free water loss caused by the osmotic diuresis. Osmotic diuresis from uncontrolled diabetes mellitus generally causes a large total body potassium deficit because of urinary losses from the osmotic diuresis. Despite this potassium deficit, the plasma potassium concentration is usually normal or elevated. There are two reasons for this phenomenon. Because insulin promotes uptake of potassium by cells, insulin deficiency promotes hyperkalemia. In addition, the hyperosmolality caused by hyperglycemia causes water to move out of the cells into the ECF. Potassium will be “dragged” out of the cells in a process called solvent drag. Even if the initial plasma potassium concentration is normal, then, one must monitor it closely. Insulin administration will reverse the processes described above and can lead to severe hypokalemia. Uncontrolled Type I diabetes mellitus may be accompanied by diabetic ketoacidosis.

Diabetes insipidus leads to water losses and can cause severe hypernatremia in patients who do not have access to water.

Any case of hypovolemia, if severe enough, can cause shock and lactic acidosis.