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¿Pueden considerarse redes separadas la red de neuronas sensoriales y la red de neuronas motoras?

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Estoy leyendo sobre el sistema nervioso usando wikipedia y tratando de interpretar una infografía en esta página:

Siempre he pensado en el sistema nervioso humano como una red singular de neuronas. Sin embargo, este diagrama hace una distinción entre 'neuronas motoras' y 'neuronas sensoriales'.

¿Pueden considerarse redes separadas la red de neuronas sensoriales y la red de neuronas motoras?

Indirectamente, definitivamente estarán interconectados (debido a las relaciones impulso-respuesta), pero físicamente, ¿están conectados o desconectados?

¿O hay más?

Es muy posible que me falten algunos conocimientos para que esta pregunta tenga sentido.


De hecho, las vías sensoriales y motoras pueden considerarse por separado tanto en concepto como físicamente. Por supuesto que el sistema nervioso es una sola red de neuronas, pero eso no impide que tenga componentes separados.

De hecho, a menudo se pueden simplificar las vías neuronales como "IN (sensorial) ===> (caja negra con magia de toma de decisiones) ===> OUT (motor)"

Reflejos

Los arcos reflejos son una excelente manera de demostrar esta separación porque no involucran la integración más complicada del cerebro. Tomemos el reflejo de flexión de la rodilla (rotuliana) como ejemplo: https://en.wikipedia.org/wiki/Patellar_reflex

El diagrama es correcto en concepto, pero permítanme agregar los detalles anatómicos para ilustrar cómo las vías sensoriales y motoras están separadas, pero conectadas: cuando se activa el reflejo, la señal viaja hacia arriba desde los extremos de las neuronas sensoriales ubicados debajo de la rótula (estas son dendritas ) al cuerpo de la neurona sensorial en la médula espinal. La célula sensorial transmite la señal a través de su axón, que luego hace sinapsis con el cuerpo de una neurona motora también en la médula espinal. Luego, la neurona motora envía un impulso motor a través de su axón hacia la pierna, donde desencadena la contracción muscular.

Físicamente, en este caso también habrá una separación en los nervios (al menos si puedo confiar en Wikipedia por ahora), donde las dendritas de las neuronas reflejas sensoriales viajan desde la pierna hasta la médula espinal a través de un nervio aferente y los axones de las neuronas motoras. viajar en la dirección contraria a través de un nervio eferente. La única conexión física y conceptual entre la vía sensorial y la vía motora es la sinapsis entre las neuronas sensoriales y motoras en la médula espinal.

Las vías sensitivomotoras más complejas pueden incluir interneuronas o la integración con varios circuitos del cerebro, pero por lo general es posible definir partes separadas y discretas de la vía, una sensorial y otra motora, con la única conexión de esas interneuronas.

Separación sensorial y motora en el SNC

El sistema nervioso central (SNC, que incluye el cerebro y la médula espinal) está sorprendentemente organizado a este respecto, con una separación bastante estricta de los componentes de las vías motoras y sensoriales. Por ejemplo, la corteza cerebral tiene distintas regiones que contienen neuronas sensoriales para la evaluación de varios tipos de sensaciones cutáneas periféricas. Separadas de estas hay regiones que contienen neuronas motoras para el movimiento del músculo esquelético (control voluntario). La interacción de estos es, por supuesto, más compleja, dado que implica la sensación de la piel y la toma de decisiones consciente con respecto al movimiento.

Asimismo, la médula espinal se estructura en regiones sensoriales y motoras. En resumen, la médula espinal consta de: 1) cuerpos celulares (motor, sensorial, inter; gris en la imagen), 2) axones ascendentes (azul), 3) axones descendentes (rojo). Al igual que los nervios, los axones que suben o bajan por la médula espinal se agrupan en "tractos". Los axones sensoriales nunca se agrupan con los axones motores, lo que hace posible crear un mapa de la médula espinal en sección transversal.

Los nombres de los tratados pueden ser un poco confusos al principio, pero en una segunda mirada se explican por sí mismos. Por lo general, contienen de dónde provienen los axones y hacia dónde van para hacer sinapsis con otras neuronas. P.ej. el tracto espinocerebeloso está formado por axones que vienen de la columna y van al cerebelo. Dado que el cerebelo está cerca del cerebro y la columna vertebral está más abajo, obviamente se trata de un tracto ascendente, y los tractos ascendentes son siempre sensoriales (porque la información sensorial nunca necesita llevarse hacia abajo debido a que el cerebro está en la parte superior).

Donde se vuelve borroso

La separación sensorial / motora no siempre es tan clara como describí anteriormente. De hecho, los nervios (haces de axones en cualquier parte del cuerpo fuera del SNC) generalmente contienen conductos sensoriales y motores. En particular, los nervios craneales (12 de los nervios más importantes) incluyen todos componentes sensoriales y motores para la parte respectiva del cuerpo que manejan. P.ej. el nervio facial contiene tanto las conexiones sensoriales para partes de la lengua como las conexiones motoras que controlan los músculos faciales.

Otro ejemplo más complejo es la sensación de dolor, donde las interneuronas de la médula espinal pueden retroalimentar las neuronas sensoriales e inhibir sus señales, o los axones pueden inhibir las que están empaquetadas en el mismo haz de nervios simplemente debido a efectos eléctricos.


Redes neuronales y cerebro computacional

Utilizando modelos hidráulicos y mecánicos, se produjeron muchos autómatas que emulaban de alguna manera las actividades de animales o humanos. Muchos de los dispositivos mecánicos de los siglos XVII y XVIII se hicieron eco de aspectos del movimiento y el comportamiento humano y animal. La visión mecanicista del mundo se desarrolló enormemente y los filósofos naturales sintieron que todo el comportamiento humano podía explicarse mediante modelos mecánicos. En 1680, un italiano, alumno de Galileo, Giovanni Borelli, publicó De Motu Animalium (Sobre el movimiento de los animales), un estudio de la acción mecánica de los músculos. En Francia, en 1748, se publicó L'Homme Machine (Hombre a máquina) de de la Mettrie, en el que afirmaba que todo comportamiento humano, incluida la mente, tenía una explicación mecánica. Esta obra fue calificada de atea y todavía es considerada por los historiadores de la ciencia como innecesariamente extrema. [véase, por ejemplo, C. Singer A Short History of Biology, 1931, p357]. Cabe señalar que también hubo una gran oposición en algunos sectores académicos a esta visión mecanicista que se expresó en el marco del "vitalismo".

En el mismo período, Vaucanson produjo una serie de juguetes bastante exitosos que emulaban una actividad u otra de un animal o un pájaro. Sir David Brewster en su libro Letters on Natural Magic proporciona una descripción del pato de Vaucanson:

La posibilidad del autómata ha atraído a los ingenieros en el mundo occidental durante muchos siglos, proporcionando muchas exhibiciones en ferias y exposiciones y como una característica de cuentos y novelas desde el Golem hasta Frankenstein. Los trabajadores robotizados de R.U.R de Karel Capek y Maria de Fritz Lang en Metropolis proporcionan ejemplos memorables del siglo XX.

FUNCIONES DE MNS

Comprensión de la acción

La comprensión de la acción es la función fundamental del MNS. Cada vez que el animal observa una determinada acción realizada por otro animal, se activan las neuronas espejo que representan la ejecución de esa acción. Las neuronas espejo transforman la observación visual en conocimiento. [3] Los estudios en humanos durante la observación de la acción han demostrado la activación del IFG, el IPL y una región dentro del STS. La corteza motora precentral, aunque no se activa mediante la observación de la acción, participa indirectamente en la comprensión de la acción, ya que tiene un papel en las imágenes motoras. [7]

Las principales hipótesis para explicar el fenómeno de la comprensión de la acción son la hipótesis visual, la hipótesis de coincidencia directa y el modelo & # x02018generate and test & # x02019. La hipótesis visual se basa en el análisis visual del efector, el objeto y en el contexto en el que se desarrolla la acción para sacar conclusiones sobre el significado de la acción. Los sustratos neurales son áreas visuales extraestriadas, lóbulo inferotemporal y región STS. La hipótesis de coincidencia directa se basa en el mapeo de la acción observada en su propia representación motora de la acción observada. Por lo tanto, implica un proceso de representación motora inducida por la observación, seguido de la correspondencia de esta con la representación motora generada durante la acción dirigida al resultado activo realizada por el individuo (simulación). Si ambas representaciones motoras se corresponden, conduce a la comprensión de la acción. [4] Una hipótesis más compleja sugerida para la comprensión de la acción es el modelo & # x02018generate and test & # x02019. Según este modelo, la comprensión de la acción implica encontrar una meta & # x02018fingir & # x02019 que generaría un plan de acción en el propio sistema de planificación motora del observador. Esto luego se compara con la acción observada. Se presume que cuando la acción motora simulada no coincide con la observada, se genera una nueva hipótesis y se prueba la congruencia con la acción observada. Entonces, las acciones se entienden no solo en términos de sus resultados, sino también en términos de los estados mentales y especialmente los objetivos que las han generado. [8]

Imitación

El circuito básico que subyace a la imitación coincide con el que está activo durante la observación de la acción. La imitación requiere una combinación perfecta de la acción realizada con la observada. Las neuronas espejo son capaces de reconocer las acciones de los demás y la intención asociada con ellos. De modo que pueden codificar las acciones futuras probables de otros, por lo que los observadores pueden anticipar las acciones de los demás. [1,9]

La imitación humana implica el flujo de información a través de STS, IPL e IFG. STS proporciona un procesamiento visual de orden superior de la acción observada, mientras que el MNS frontoparietal codifica el objetivo de la acción y el plan motor sobre cómo lograrlo. El sistema frontoparietal envía copias de este plan motor al STS, que hace coincidir la consecuencia sensorial predicha de la acción motora planificada con la descripción visual de la acción observada. Las copias eferentes del STS se originan en el sector ventral de la pars opercularis del IFG, cuya actividad es específica de la imitación. [9]

Durante el aprendizaje imitativo de tareas, existe una diferencia entre las tareas nuevas y las tareas que forman parte del repertorio motor del observador. Las áreas frontal y parietal se activan durante la observación de una tarea que forma parte del repertorio. La imitación de la acción nueva además de las regiones anteriores involucra la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y las áreas corticales relevantes para la preparación motora, a saber, la corteza premotora dorsal (PMd), la corteza prefrontal mesial y el lóbulo parietal superior. Entonces, el circuito básico de aprendizaje de imitación consta de IFG, IPL, STS, áreas de preparación del motor y DLPFC [Figura 3]. [9]


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Características morfológicas básicas de las neuronas.
Las 100 mil millones de neuronas del cerebro comparten una serie de características comunes (Figura 1). Las neuronas se diferencian de la mayoría de las demás células del cuerpo en que están polarizadas y tienen distintas regiones morfológicas, cada una con funciones específicas. Dendritas son la región donde una neurona recibe conexiones de otras neuronas. El cuerpo celular o soma contiene el núcleo y los otros orgánulos necesarios para la función celular. los axon es un componente clave de las células nerviosas sobre el cual se transmite información desde una parte de la neurona (por ejemplo, el cuerpo celular) a las regiones terminales de la neurona. Los axones pueden ser bastante largos y se extienden hasta un metro más o menos en algunas células nerviosas sensoriales y motoras humanas. los sinapsis es la región terminal del axón y es aquí donde una neurona forma una conexión con otra y transmite información a través del proceso de transmisión sinaptica. La neurona de color aguamarina de la Figura 1 (haga clic en "Neurona conectada a una neurona postsináptica") se denomina neurona postsináptica. En consecuencia, la terminal de color tostado de la izquierda se denomina neurona presináptica. Una neurona puede recibir contactos de muchas neuronas diferentes. La Figura 1 (haga clic en "Neurona que recibe entrada sináptica") muestra un ejemplo de tres neuronas presinápticas que contactan una neurona postsináptica de color tostado, pero se ha estimado que una neurona puede recibir contactos de hasta 10.000 células más. En consecuencia, la complejidad potencial de las redes es enorme. De manera similar, cualquier neurona puede contactar hasta 10,000 células postsinápticas. (Tenga en cuenta que la neurona de color canela que era presináptica para la neurona de color aguamarina es postsináptica para las neuronas rosa, verde y azul. Por lo tanto, la mayoría de las neuronas "presinápticas" son "postsinápticas" para algunas otras neuronas.

La Figura 1 (haga clic en & quot; La sinapsis & quot) también muestra una vista ampliada de la sinapsis. Tenga en cuenta que la célula presináptica no está conectada directamente a la célula postsináptica. Los dos están separados por un espacio conocido como el hendidura sináptica. Por lo tanto, para comunicarse con la célula postsináptica, la neurona presináptica necesita liberar un mensajero químico. Ese mensajero se encuentra dentro del vesículas que contienen neurotransmisores (los puntos azules representan el neurotransmisor). Un potencial de acción que invade la terminal presináptica hace que estas vesículas se fusionen con la superficie interna de la membrana presináptica y liberen su contenido a través de un proceso llamado exocitosis. El transmisor liberado se difunde a través del espacio entre la célula pre y postsináptica y alcanza muy rápidamente el lado postsináptico de la sinapsis donde se une a receptores especializados que "reconocen" al transmisor. La unión a los receptores conduce a un cambio en la permeabilidad de los canales iónicos en la membrana y, a su vez, a un cambio en el potencial de membrana de la neurona postsináptica conocida como postsináptico potencial sináptico (PSP). Entonces, la señalización entre neuronas está asociada con cambios en las propiedades eléctricas de las neuronas. Para comprender las neuronas y los circuitos neuronales, es necesario comprender las propiedades eléctricas de las células nerviosas.

Potenciales en reposo y potenciales de acción

Potenciales en reposo. La figura 2 muestra un ejemplo de una célula nerviosa idealizada. Colocado en el medio extracelular hay un microelectrodo. Un microelectrodo no es más que una pequeña pieza de tubo capilar de vidrio que se estira bajo calor para producir una punta muy fina, del orden de 1 micra de diámetro. El microelectrodo se llena con una solución conductora y luego se conecta a un dispositivo de grabación adecuado, como un osciloscopio o un registrador de gráficos. Con el electrodo fuera de la célula en el medio extracelular, se registra un potencial cero porque el medio extracelular es isopotencial. Sin embargo, si el electrodo penetra en la celda de manera que la punta del electrodo se encuentra ahora dentro de la celda, se observa una desviación aguda en el dispositivo de registro. Se registra un potencial de alrededor de -60 milivoltios en el interior negativo con respecto al exterior. Este potencial se llama potencial de reposo y es constante durante períodos de tiempo indefinidos en ausencia de estimulación. Si se quita el electrodo, se registra de nuevo un potencial de cero. Los potenciales en reposo no son solo características de las células nerviosas, todas las células del cuerpo tienen potenciales en reposo. Lo que distingue a las células nerviosas de otras membranas excitables (por ejemplo, células musculares) es que son capaces de cambiar su potencial de reposo. En el caso de las células nerviosas, para integrar información y transmitir información, mientras que, en el caso de las células musculares, para producir contracciones musculares.

Los potenciales de acción. La figura 3 muestra otro esquema de una neurona idealizada. Esta neurona ha sido empalada con un electrodo para medir el potencial de reposo y un segundo electrodo llamado electrodo estimulante. El electrodo estimulante está conectado a través de un interruptor a una batería. Si la batería está orientada de manera que el polo positivo esté conectado al interruptor, cerrar el interruptor hará que el interior de la celda sea algo más positivo dependiendo del tamaño de la batería. (Tal disminución en el estado polarizado de una membrana se llama despolarización.) La figura 3 es una animación en la que el interruptor se abre y se cierra repetidamente y cada vez que se cierra se aplica una batería más grande al circuito. Inicialmente, el cierre del interruptor produce solo pequeñas despolarizaciones. Sin embargo, los potenciales se vuelven más grandes y, finalmente, la despolarización es lo suficientemente grande como para desencadenar una potencial de acción, también conocido como pico o un impulso. El potencial de acción está asociado con una despolarización muy rápida para alcanzar un valor máximo de aproximadamente +40 mV en solo 0,5 milisegundos (mseg). El pico es seguido por un igualmente rápido fase de repolarización.

El voltaje al que la despolarización llega a ser suficiente para desencadenar un potencial de acción se llama umbral. Si se utiliza una batería más grande para generar una despolarización supraumbral, todavía se genera un único potencial de acción y la amplitud de ese potencial de acción es la misma que el potencial de acción desencadenado por un estímulo de umbral justo. El registro simple en la Figura 3 ilustra dos características muy importantes de los potenciales de acción. Primero, se obtienen en una todo o nada Moda. O se provoca un potencial de acción con estímulos en o por encima del umbral, o no se provoca un potencial de acción. En segundo lugar, los potenciales de acción son eventos muy breves de solo varios milisegundos de duración. Iniciar un potencial de acción es algo análogo a aplicar fósforo a un fusible. Se necesita una cierta temperatura para encender el fusible (es decir, el fusible tiene un umbral). Un fósforo que genere una cantidad de calor mayor que la temperatura umbral no hará que el fusible se queme más rápido o más brillante. Así como los potenciales de acción se obtienen de una manera de todo o nada, también son propagado de una manera de todo o nada. Una vez que se inicia un potencial de acción en una región de una neurona, como el cuerpo celular, ese potencial de acción se propagará a lo largo del axón (como una mecha encendida) y finalmente invadirá la sinapsis donde puede iniciar el proceso de transmisión sináptica.

En el ejemplo de la Figura 3, solo se generó un único potencial de acción porque la duración de cada uno de los dos estímulos supraumbrales fue tan breve que solo se dispuso de tiempo suficiente para iniciar un único potencial de acción (es decir, el estímulo terminó antes de que se completara el potencial de acción). su ciclo de despolarización-repolarización). Pero, como se muestra en las animaciones de la Figura 4, los estímulos de mayor duración pueden conducir al inicio de múltiples potenciales de acción, cuya frecuencia depende de la intensidad del estímulo. Por lo tanto, es evidente que el sistema nervioso codifica información no en términos de los cambios en la amplitud de los potenciales de acción, sino más bien en su frecuencia. Esta es una propiedad muy universal. Cuanto mayor es la intensidad de un estímulo mecánico a un receptor táctil, mayor es el número de potenciales de acción, mayor es la cantidad de estiramiento de un receptor de estiramiento muscular, mayor es el número de potenciales de acción, mayor es la intensidad de una luz, mayor es el número de potenciales de acción que se transmite al sistema nervioso central. De manera similar, en el sistema motor, cuanto mayor sea el número de potenciales de acción en una neurona motora, mayor será la contracción del músculo que recibe una conexión sináptica de esa neurona motora. Los ingenieros llaman a este tipo de codificación de información modulación de frecuencia de pulso.

Potenciales sinápticos e integración sináptica

La figura 5 ilustra tres neuronas. La de color verde se denominará neurona excitadora por razones que se aclararán en breve. Establece una conexión con la neurona postsináptica de color azul. Los siguientes trazos (presione "Reproducir") ilustran las consecuencias de iniciar un potencial de acción en la neurona verde. Ese potencial de acción en la neurona presináptica conduce a una disminución del potencial de membrana de la célula postsináptica. El potencial de membrana cambia de su valor de reposo de aproximadamente -60 milivoltios a un estado más despolarizado. Este potencial se llama potencial postsináptico excitador (EPSP). Es "excitador" porque mueve el potencial de membrana hacia el umbral y es "postsináptico" porque es un potencial registrado en el lado postsináptico de la sinapsis. Generalmente (y este es un punto importante), un único potencial de acción en una célula presináptica no produce un EPSP lo suficientemente grande como para alcanzar el umbral y desencadenar un potencial de acción. Pero, si se disparan múltiples potenciales de acción en la célula presináptica, los correspondientes múltiples potenciales excitadores pueden sumarse a través de un proceso llamado suma temporal para alcanzar el umbral y desencadenar un potencial de acción. Los EPSP pueden verse como una "señal de inicio" a la neurona postsináptica para transmitir información a través de una vía de red.

La neurona de color rojo en la Figura 5 se conoce como neurona inhibidora. Al igual que la neurona verde, también establece un contacto sináptico con la neurona postsináptica azul. También libera un mensajero transmisor químico, pero las consecuencias de la unión del transmisor de la célula azul a los receptores de la célula postsináptica son opuestas a las consecuencias del transmisor liberado por la neurona verde. La consecuencia del potencial de acción en la neurona presináptica roja es producir un incrementar en el potencial de membrana de la neurona postsináptica azul. El potencial de membrana es más negativo que antes (un hiperpolarización) y, por tanto, el potencial de membrana está más alejado del umbral. Este tipo de potencial se llama potencial postsináptico inhibitorio (IPSP) porque tiende a evitar que la neurona postsináptica dispare un potencial de acción. Esta es una "señal de parada" para la célula postsináptica. Entonces, la neurona verde dice "adelante" y la neurona roja dice "detente". Ahora bien, ¿qué debe hacer la neurona postsináptica?

Las neuronas son como máquinas de sumar. Constantemente están sumando la entrada sináptica excitadora e inhibitoria en el tiempo (suma temporal) y sobre el área de las dendritas que reciben contactos sinápticos (suma espacial), y si esa suma está en o por encima del umbral, disparan un potencial de acción. Si la suma está por debajo del umbral, no se inicia ningún potencial de acción. Este es un proceso llamado integración sináptica y se ilustra en la Figura 5. Inicialmente, dos potenciales de acción en la neurona verde produjeron EPSP sumadores que dispararon un potencial de acción en la neurona azul. Pero, si se produce un IPSP de la neurona inhibidora justo antes de dos potenciales de acción en la neurona excitadora, la suma de un IPSP y los dos EPSP está por debajo del umbral y no se produce ningún potencial de acción en la célula postsináptica. La neurona inhibidora (y la inhibición en general) es una forma de bloquear o regular la capacidad de una señal excitadora para disparar una célula postsináptica.

Como se indicó anteriormente en el capítulo, una neurona puede recibir contactos de hasta 10,000 neuronas presinápticas y, a su vez, cualquier neurona puede contactar hasta 10,000 neuronas postsinápticas. La posibilidad combinatoria podría dar lugar a circuitos neuronales enormemente complejos o topologias de red, que puede resultar muy difícil de entender. Pero a pesar de la enorme complejidad potencial, se puede aprender mucho sobre el funcionamiento de los circuitos neuronales examinando las propiedades de un subconjunto de configuraciones de circuitos simples. La Figura 6 ilustra algunos de esos motivos de microcircuitos o microrredes. Aunque son simples, pueden hacer mucho de lo que debe hacer un sistema nervioso.

Excitación anticipada. Permite que una neurona transmita información a su vecina. Se pueden utilizar largas cadenas de estos para propagar información a través del sistema nervioso.

Inhibición feedforward. Una célula presináptica excita una interneurona inhibidora (una interneurona es una neurona interpuesta entre dos neuronas) y esa interneurona inhibidora inhibe a la siguiente célula seguidora. Esta es una forma de apagar o limitar la excitación en una neurona corriente abajo en un circuito neural.

Convergencia divergencia. Una célula postsináptica recibe información convergente de varias células presinápticas diferentes y cualquier neurona individual puede establecer conexiones divergentes con muchas células postsinápticas diferentes. La divergencia permite que una neurona se comunique con muchas otras neuronas en una red. La convergencia permite que una neurona reciba información de muchas neuronas en una red.

Inhibición lateral. Una célula presináptica excita las interneuronas inhibidoras e inhiben a las células vecinas de la red. Como se describe en detalle más adelante en el capítulo, este tipo de circuito se puede utilizar en sistemas sensoriales para mejorar los bordes.

Retroalimentación / inhibición recurrente. En el Panel E1, una célula presináptica se conecta a una célula postsináptica, y la célula postsináptica a su vez se conecta a una interneurona, que luego inhibe la célula presináptica. Este circuito puede limitar la excitación en una vía. Parte de la excitación inicial se apagará después de que la interneurona roja se active. En el Panel E2, cada neurona de la cadena cerrada inhibe la neurona a la que está conectada. Este circuito parecería no hacer nada, pero, como se verá más adelante en el Capítulo, puede conducir a la generación de patrones complejos de actividad de picos.

Retroalimentación / excitación recurrente. En el Panel F1, una neurona presináptica excita una neurona postsináptica y esa neurona postsináptica excita la neurona presináptica. Este tipo de circuito puede tener una función similar a un interruptor porque una vez que se activa la célula presináptica, esa activación podría perpetuarse. La activación de la neurona presináptica podría encender esta red y podría permanecer encendida. El panel F2 muestra variantes de excitación por retroalimentación en las que una neurona presináptica excita una neurona postsináptica que puede retroalimentar para excitarse a sí misma (a, an autapse) u otras neuronas que, en última instancia, se retroalimentan (b) a sí mismas.

Estos motivos simples son componentes ubicuos de muchos circuitos neuronales. Examinemos algunos ejemplos de lo que pueden hacer estas redes.

Excitación anticipada e inhibición anticipada

Uno de los microcircuitos mejor entendidos es el circuito que media los comportamientos reflejos simples. La figura 7 ilustra el circuito del denominado reflejo rotuliano o reflejo de estiramiento. Un neurólogo golpea la rodilla con un extractor de goma, lo que provoca una extensión de la pierna. Esta prueba se utiliza como una forma sencilla de examinar la integridad de algunas de las vías sensoriales y motoras de la médula espinal. El golpe de martillo estira el músculo y conduce al inicio de potenciales de acción en neuronas sensoriales dentro del músculo que son sensibles al estiramiento. (Los potenciales de acción están representados por las pequeñas "luces" brillantes en la animación). Los potenciales de acción se inician en forma de todo o nada y se propagan a la médula espinal donde el axón se divide (bifurca) en dos ramas.

Analicemos primero la rama de la izquierda que forma una conexión sináptica (triángulo verde) con un Extensor (E) neurona motora (de color azul). El potencial de acción en la neurona sensorial invade la terminal sináptica de la neurona sensorial provocando la liberación del transmisor y la subsiguiente excitación de la neurona motora. El estiramiento del músculo conduce a un potencial de acción en la neurona motora (MN), que luego se propaga hacia el exterior del nervio periférico para invadir la sinapsis en el músculo, provocando la liberación del transmisor y un potencial de acción en el músculo. El potencial de acción en la célula muscular provoca una contracción del músculo y una extensión de la extremidad. Entonces, aquí tenemos un circuito de excitación feedforward simple que media un comportamiento.

Examinemos ahora la rama derecha del axón de la neurona sensorial de la Figura 7. El potencial de acción en la neurona sensorial invade la terminal sináptica de la neurona sensorial provocando la liberación del transmisor y la subsiguiente excitación de la interneurona postsináptica de color negro. Esta neurona se llama interneurona porque se interpone entre una neurona (aquí el SN) y otra neurona (aquí el MN). La excitación de la interneurona conduce al inicio de una acción y la posterior liberación del transmisor desde el terminal presináptico de la interneurona (triángulo negro), pero para esta rama del circuito, el transmisor conduce a un IPSP en el flexor postsináptico (F ) neurona motora (de color rojo). La consecuencia funcional de esta inhibición feedforward es disminuir la probabilidad de que la motoneurona flexora se active y produzca una flexión inapropiada de la pierna.

Convergencia y divergencia

El circuito simplificado que media el reflejo de estiramiento se resume en la Figura 8. Sin embargo, la función adecuada del circuito del reflejo de estiramiento también se basa en la convergencia y la divergencia. Un solo sensor tiene múltiples ramas que divergen y hacen conexiones sinápticas con muchas neuronas motoras individuales (haga clic en & quotDivergencia & quot). Por lo tanto, cuando el músculo se contrae como resultado del golpeteo del neurólogo, lo hace porque múltiples fibras musculares son activadas simultáneamente por múltiples neuronas motoras. Además, cuando el músculo se estira, no una, sino varias neuronas sensoriales se activan y todas estas neuronas sensoriales se proyectan hacia la médula espinal donde convergen en neuronas motoras extensoras individuales (haga clic en & quotConvergencia & quot). Entonces, el reflejo de estiramiento se debe a los efectos combinados de la activación de múltiples neuronas sensoriales y neuronas motoras extensoras.

Inhibición lateral

Realce de bordes. La inhibición lateral es muy importante para procesar la información sensorial. Un ejemplo es un fenómeno en el sistema visual llamado mejora de bordes. La Figura 9 ilustra dos bandas, una banda gris oscuro a la izquierda y una banda gris claro a la derecha. Aunque la banda oscura y la banda clara tienen una luminancia uniforme en cada campo, un examen detallado revela que la banda gris claro parece algo más clara en el borde de la banda gris oscuro que en las otras regiones del campo. En contraste, la banda gris oscura aparece algo más oscura en el borde que en otras regiones del campo oscuro. Este es un fenómeno de mejora de bordes, que ayuda al sistema visual a extraer información importante de las escenas visuales. El realce de los bordes está mediado, al menos en parte, por inhibición lateral en la retina.

Consideremos primero un circuito sin inhibición lateral (Figura 10, haga clic en "Sin inhibición lateral"). La luz cae sobre la retina (Parte A) y la intensidad se puede describir mediante el gradiente escalonado (Parte B). Como simplificación, suponga que la región gris oscuro tiene una intensidad de cinco unidades y la región gris claro tiene una intensidad de diez unidades. El gradiente de luz activa los fotorreceptores y los fotorreceptores establecen conexiones sinápticas con neuronas de segundo orden. Suponga que la intensidad de luz de 5 unidades conduce a 5 picos / sy la intensidad de luz de 10 unidades conduce a 10 picos / s (Parte C) en los fotorreceptores, y que la fuerza sináptica es suficiente (aquí se indica como +1) de modo que la intensidad de luz de 5 unidades conduce a 5 picos / sy la intensidad de luz de 10 unidades conduce a 10 picos / s (Parte C) respectivamente en las neuronas de segundo orden. Si no ocurriera ningún procesamiento adicional de la información, el gradiente que se percibe sería exactamente el mismo que el gradiente de la intensidad de la luz (Parte B, trazo rojo). Pero eso no es lo que se percibe y la inhibición lateral explica la diferencia.

Ahora considere el circuito expandido con inhibición lateral (haga clic en & quot Con inhibición lateral & quot). Cada uno de los fotorreceptores establece conexiones sinápticas inhibitorias con su neurona vecina de segundo orden. La fuerza de la inhibición (indicada por el -0,2) es menor que la fuerza de la excitación (donada por el +1). Antes de mirar el borde, considere la salida del circuito en las áreas uniformes de cada campo. En el extremo derecho del borde, todas las células reciben la misma excitación y la misma inhibición. Sin inhibición lateral, la intensidad de luz de 10 unidades produciría 10 picos / s en la neurona de segundo orden. Pero debido a la conexión inhibitoria de las neuronas vecinas a la derecha y a la izquierda, la salida se reduce a 6 picos / s. Lo mismo ocurre con las células situadas más a la izquierda del borde, pero la magnitud de la excitación es menor y, en consecuencia, la magnitud de la inhibición es menor. El procesamiento de claves se produce en el borde o en el borde. Tenga en cuenta que la neurona justo a la derecha del borde recibe la misma inhibición de la neurona a su derecha pero recibe menos inhibición de la neurona a su izquierda en el otro lado del borde. Por lo tanto, recibe más excitación neta y tiene una salida de 7 picos / s en lugar de los 6 picos / s de su vecino de la derecha. Ahora mire la neurona a la izquierda del borde. Recibe una inhibición débil de su vecino de la izquierda, pero una inhibición más fuerte de su vecino de la derecha al otro lado de la frontera. Por lo tanto, recibe menos excitación neta y tiene una salida de 2 picos / s en lugar de los 3 picos / s de su vecino de la izquierda. Entonces, como resultado de la inhibición lateral, la información transmitida al sistema nervioso y el gradiente que se percibe sería una versión del original con un borde mejorado (Figura 10B).

Bandas de Mach. El circuito retiniano simple con inhibición lateral puede explicar el fenómeno del realce de los bordes. También puede explicar una ilusión visual conocida como bandas de Mach. La Figura 11 ilustra un gradiente de bandas verticales claras y oscuras y a través de estas bandas hay una línea horizontal delgada. Parece como si la línea horizontal tuviera una distribución desigual de intensidades, siendo más oscura en la región de los gradientes verticales claros y más clara en la región de los gradientes verticales oscuros. Esto es un ilusión visual. La ilusión se puede revelar colocando una máscara sobre el degradado vertical. (Presione & quotReproducir & quot para agregar la máscara). Ahora puede ver que la barra horizontal tiene una intensidad uniforme. Se percibe más oscuro en algunas regiones porque las células de la retina que responden a la región más oscura de la barra horizontal son fuertemente inhibidas por las células que responden a la región brillante de la banda vertical. Por el contrario, la barra se percibe más brillante en algunas regiones porque las células de la retina que responden a la región más clara de la barra horizontal solo son inhibidas débilmente por las células que responden a la región oscura de la banda vertical.

Retroalimentación / inhibición recurrente

Inhibición de retroalimentación en microcircuitos. La inhibición por retroalimentación juega un papel general en la amortiguación de la excitación a través de un circuito neural. Un ejemplo clásico es el Celda de Renshaw en la médula espinal. El axón de una neurona motora espinal se ramifica. Una rama inerva el músculo como se describió anteriormente (p. Ej., Figura 7) y la otra rama establece una conexión sináptica excitadora con una interneurona llamada célula de Renshaw. La interneurona a su vez inhibe la neurona motora, cerrando así el ciclo. Otro ejemplo de inhibición por retroalimentación se encuentra en el hipocampo. Las células piramidales de tipo CA3 hacen conexiones excitadoras con las células en cesta y las células en cesta retroalimentan para inhibir las células CA3. El término inhibición recurrente se aplica a circuitos de inhibición de retroalimentación simples como el circuito de Renshaw en la médula espinal y el circuito de células en cesta en el hipocampo.

Inhibición por retroalimentación en nanocircuitos. La inhibición por retroalimentación no solo prevalece en muchos circuitos neuronales, también prevalece en los circuitos bioquímicos. Aquí puede servir como sustrato para generar oscilaciones. Estos pueden cubrir múltiples escalas de tiempo, desde segundos hasta días, dependiendo de los componentes moleculares del circuito.

Figura 12. De Byrne, Canavier, Lechner, Clark y Baxter, 1996.

Figura 14. Modificado de Hastings et al., Nature Rev. Neurosci., 2003.

Inhibición de retroalimentación en circuitos de anillo. La inhibición recurrente puede, al menos en principio, explicar la generación de patrones motores complejos, un ejemplo de los cuales es la locomoción cuadrúpedo. La ubicación cuadrúpeda es interesante porque los cuadrúpedos son capaces no solo de mover sus cuatro patas, sino de generar diferentes tipos de ciclos de actividad llamados pasos. La figura 16 ilustra cuatro pasos. El primer panel es un paseo (coloca el cursor sobre el panel). La secuencia comienza con la extensión de la extremidad anterior izquierda. A esto le siguen las extensiones de la extremidad trasera derecha, la extremidad delantera derecha y la extremidad trasera izquierda. En el trote (segundo panel de la Figura 16) (pasar el cursor sobre el panel), las extremidades delanteras izquierdas y traseras derechas están en fase entre sí y 180 grados desfasadas con las extremidades delanteras derecha y traseras izquierdas. En el límite (tercer panel) (pase el cursor sobre el panel), las extremidades delanteras izquierda y derecha están en fase, pero 180 grados desfasadas con las patas traseras y traseras izquierdas. El galope (cuarto panel) (desplazarse sobre el panel) es una variante del límite en el que hay una ligera diferencia de fase entre las extremidades delanteras derecha e izquierda y las extremidades traseras.

¿Cómo genera el sistema nervioso estos pasos? Y, ¿son necesarios circuitos neuronales separados para cada uno? Desafortunadamente, los neurocientíficos no conocen las respuestas a estas preguntas, pero es instructivo examinar algunas posibilidades. Este es un enfoque en un campo de la neurociencia llamado Neurociencia computacional y teórica. En la Figura 17 se ilustra una forma de generar una marcha. Tome cuatro neuronas individuales, cada una con una actividad de explosión endógena como la ilustrada anteriormente en la Figura 12, y asigne la actividad en cada una de estas neuronas al control de una extremidad específica. Las neuronas podrían "iniciarse" para que tengan las relaciones de fase adecuadas para generar un paso como el que se ilustra en la Figura 16. La dificultad radicaría en iniciar las neuronas exactamente en el momento preciso. Otro problema serían las leves "desviaciones" en los períodos oscilatorios de las cuatro neuronas independientes que, con el tiempo, provocarían que el patrón se descoordinara (Figura 18). Este perro no va a ganar ninguna carrera y probablemente no podrá caminar.

Es evidente que las neuronas deben estar acopladas. Una forma de hacer esto es usar un circuito de inhibición recurrente que consta de cuatro neuronas acopladas para formar un circuito llamado "anillo" donde cada neurona en el circuito tiene actividad de explosión endógena y cada neurona está acoplada a la siguiente con una conexión sináptica inhibitoria ( Figura 19A).

Figura 19. Modificado de Canavier, Butera, Dror, Baxter, Clark y Byrne, 1997.

Para obtener las relaciones de fase correctas para la marcha, en lugar de asignar Neuron 3 para que sea el frente derecho, se asigna para controlar la extremidad trasera derecha, y Neuron 4 se asigna para controlar la extremidad frontal derecha (un simple giro del circuito) ( Figura 19B). Cuando se implementa con una simulación por computadora, este circuito único es capaz de generar puertas cuadrúpedos. Además, el mismo circuito, con solo pequeños cambios en las propiedades de las neuronas individuales, puede generar cada uno de los cuatro pasos ilustrados en la Figura 17 (Figura 20).

Este resultado indica un punto importante sobre las redes neuronales. Para comprenderlos es necesario comprender no solo la topología de la red, sino también la naturaleza de las conexiones entre las neuronas (ya sean excitatorias o inhibitorias), así como las propiedades de los nodos individuales (es decir, el neuronas). Además, esta simulación ilustra un fenómeno llamado reconfiguración dinámica. No es necesario tener cuatro redes diferentes para generar estos cuatro pasos diferentes; todo se puede hacer con un solo circuito. El circuito real que genera la marcha cuadrapedal es más complejo que el de la Fig. 19. Se remite al lector interesado a una revisión reciente de Ole Keihn (ver lectura adicional).

Retroalimentación / excitación recurrente

La excitación recurrente en nanocircuitos y microcircuitos parece ser fundamental para los procesos de aprendizaje y memoria. El aprendizaje implica cambios en las propiedades biofísicas de las neuronas y cambios en la fuerza sináptica. La evidencia acumulada indica que la retroalimentación positiva dentro de las cascadas bioquímicas y las redes de genes es un componente importante para la inducción y el mantenimiento de estos cambios. Además, la excitación recurrente se encuentra en al menos algunos microcircuitos involucrados en los procesos de memoria. Un buen ejemplo se encuentra dentro de la región CA3 del hipocampo.

Figura 21. Modificado de Byrne y Roberts, 2009.

La Figura 21 ilustra las características clave del circuito excitador recurrente CA3. Seis neuronas piramidales hipocampales diferentes están etiquetadas como U, V, W, X, Y, y Z. Cada una de estas neuronas recibe una conexión sináptica de las neuronas presinápticas etiquetadas a, B, C, D, mi, y F. Estas neuronas presinápticas pueden estar activas o inactivas con un 0 y color negro que representa una neurona inactiva y un 1 y un color verde que indica uno activo. Un aspecto importante de este circuito es que las conexiones sinápticas de la vía de entrada son lo suficientemente fuertes para activar (disparar) la neurona piramidal a la que están conectadas. Por ejemplo, si la neurona a está activado, neurona Z se activará, lo que se representa como un 1 en la barra Salida. Esta topología no es más que una excitación feedforward. La excitación recíproca hace que este circuito sea especial. Por ejemplo, neurona Z y las otras neuronas piramidales tienen axones colaterales que retroalimentan para conectarse con ellos mismos. Pero, no solo hacen una conexión con ellos mismos. Cada neurona hace una conexión con cada una de las otras cuatro neuronas piramidales del circuito. De modo que cada piramidal recibe información convergente de todas las demás células de la red y, a su vez, la salida de cada neurona piramidal diverge para establecer conexiones sinápticas con todas las demás neuronas piramidales del circuito. (Por lo tanto, este motivo de excitación recurrente ha incrustado en él los motivos de convergencia y divergencia). matriz de conectividad consta de 36 elementos.

Para que esta red aprenda algo, es necesario incrustar en el circuito una regla de aprendizaje de plasticidad sináptica. Uno que es ampliamente aceptado se conoce como el Regla de aprendizaje de Hebb. Esencialmente, establece que una sinapsis cambiará su fuerza si esa sinapsis está activa (es decir, libera el transmisor) y, al mismo tiempo, la célula postsináptica está activa. La combinación de esta regla de aprendizaje y el circuito excitador recurrente conduce a algunas propiedades emergentes interesantes. Por ejemplo, si la neurona Z se activa por entrada a, la fuerza de su conexión consigo mismo (sinapsis 1) cambiará según lo indicado por la sinapsis de color verde en la Figura 21 (coloque el cursor sobre la ilustración). Sin embargo, la sinapsis 1 No será la única sinapsis que se fortalecerá. Por ejemplo, sinapsis 13 también se fortalecerá porque la neurona Z estaba activo al mismo tiempo neurona X fue activado por entrada C. En contraste, la sinapsis 7 no se fortalece porque la neurona Y no estaba activo al mismo tiempo que la neurona Z. El efecto neto de esta convergencia y divergencia y la regla de aprendizaje es que un patrón de entrada de actividad inicial se almacenará como cambios en los elementos de la matriz de conectividad. Por tanto, este circuito ha sido llamado red de asociación automática. Un concepto importante aquí es que la "memoria" no está en ninguna sinapsis, es repartido en la red.

Se ha logrado un progreso considerable en la comprensión de cómo las diferentes redes neuronales simples están involucradas en el procesamiento de la información y el comportamiento de mediación. La excitación anticipada y la inhibición anticipada median los comportamientos reflejos. La inhibición lateral es importante para mejorar los bordes. La excitación recurrente es un mecanismo importante para la memoria. La inhibición recurrente puede ser importante para generar un comportamiento locomotor. La convergencia y la divergencia están incrustadas en estos microcircuitos. Los mismos tipos de motivos de redes se recapitulan en redes bioquímicas y genéticas.

El siguiente nivel de comprensión se encuentra en el nivel de las redes neuronales que median las funciones más complejas, llamadas de orden superior, del cerebro. Su comprensión se hace posible mediante el uso de técnicas de grabación electrofisiológica y óptica, y técnicas modernas de imagen como imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) y imágenes con tensor de difusión (DTI). fMRI permite a los investigadores identificar áreas del cerebro que están involucradas en tareas cognitivas, mientras que DTI permite la visualización de vías que unen una región del cerebro con otra. Figura 22 (cortesía de Tim Ellmore, Ph.D., Departamento de Neurocirugía, Facultad de Medicina de la Universidad de Texas en Houston) es una vista lateral del cerebro humano que muestra las vías que interconectan áreas corticales reveladas usando DTI.

Figura 22. Cortesía de Tim Ellmore, Ph.D.

El reconocimiento de objetos es un ejemplo de progreso en la comprensión de los macrocircuitos. Como se ilustra en la Figura 23, el procesamiento de la información visual comienza en la retina y luego involucra múltiples regiones corticales como la corteza occipital y la corteza temporal. Dentro de este macrocircuito hay módulos que extraen información de orden superior. Cada módulo implica presumiblemente cientos, si no miles, de microcircuitos individuales. El desafío para el futuro es determinar cómo funcionan estos módulos y cómo interactúan con otros módulos. Aunque existen conexiones de alimentación directa, las conexiones de retroalimentación y las conexiones laterales están muy extendidas. El desafío es enorme, pero quizás el logro del objetivo se verá facilitado aprovechando lo aprendido sobre los principios de los nanocircuitos y microcircuitos. Para comprender los macrocircuitos será necesario conocer más que la topología de las interconexiones de red. Será necesario conocer el funcionamiento de cada módulo y la dinámica de las conexiones entre módulos.

Figura 23. De Felleman y Van Essen, 1991.

Los motivos de circuito comunes que median el reflejo de estiramiento espinal incluyen todos los siguientes EXCEPTO:

A. Excitación anticipada

B. Inhibición de la retroalimentación

C. Inhibición de retroalimentación

D. Inhibición lateral

E. Divergencia

Los motivos de circuito comunes que median el reflejo de estiramiento espinal incluyen todos los siguientes EXCEPTO:

A. Excitación feedforward Esta respuesta es INCORRECTA.

B. Inhibición de la retroalimentación

C. Inhibición de retroalimentación

D. Inhibición lateral

E. Divergencia

Los motivos de circuito comunes que median el reflejo de estiramiento espinal incluyen todos los siguientes EXCEPTO:

A. Excitación anticipada

B. Inhibición de la retroalimentación Esta respuesta es INCORRECTA.

C. Inhibición de retroalimentación

D. Inhibición lateral

E. Divergencia

Los motivos de circuito comunes que median el reflejo de estiramiento espinal incluyen todos los siguientes EXCEPTO:

A. Excitación anticipada

B. Inhibición de la retroalimentación

C. Inhibición de retroalimentación Esta respuesta es INCORRECTA.

D. Inhibición lateral

E. Divergencia

Los motivos de circuito comunes que median el reflejo de estiramiento espinal incluyen todos los siguientes EXCEPTO:

A. Excitación anticipada

B. Inhibición de la retroalimentación

C. Inhibición de retroalimentación

D. Inhibición lateral ¡Esta respuesta es CORRECTA!

E. Divergencia

Los motivos de circuito comunes que median el reflejo de estiramiento espinal incluyen todos los siguientes EXCEPTO:

A. Excitación anticipada

B. Inhibición de la retroalimentación

C. Inhibición de retroalimentación

D. Inhibición lateral

E. Divergencia Esta respuesta es INCORRECTA.


DISCUSIÓN

La atrofia muscular espinal en pacientes humanos y modelos de ratón se caracteriza por una debilidad pronunciada de grupos de músculos específicos. Sin embargo, parece poco probable que los cambios relativamente modestos en la transmisión en la unión neuromuscular de los ratones modelo SMA expliquen el fenotipo severo. Aquí, informamos que la transmisión en el arco reflejo monosináptico formado entre las aferentes propioceptivas y las neuronas motoras espinales, que se sabe que es importante para la función motora, muestra una falla masiva y progresiva al principio del proceso de la enfermedad. Este déficit funcional y la subsiguiente pérdida de neuronas motoras son más pronunciados en las neuronas motoras que inervan los músculos axiales y de las extremidades posteriores proximales (Figura 9), reflejando el patrón de debilidad muscular en pacientes con AME. El tratamiento con un fármaco que se sabe que mejora la función motora y aumenta la supervivencia de los ratones modelo SMA afecta favorablemente a todos estos parámetros, en apoyo de la idea de que reflejan nuevos objetivos terapéuticos para esta enfermedad incurable.

Un esquema que muestra los cambios en el circuito sensorial-motor en SMA. Las motoneuronas L1 inervan tanto los músculos proximales como axiales, mientras que las motoneuronas L5 mediales inervan los músculos axiales y las motoneuronas laterales L5 laterales inervan los músculos distales de las extremidades posteriores. En la AME, poco después del nacimiento hay una desaferenciación significativa (sinapsis amarillas) que progresa con la edad (línea punteada roja). En el segmento L5, las motoneuronas mediales se pierden unos días (P9) después de la pérdida de las motoneuronas L1 (P4). Existe una desaferente significativa de las sinapsis propioceptivas antes de la pérdida de las neuronas motoras mediales L5 (P4). Las motoneuronas laterales L5 muestran signos de desaferente más tarde (P13). El tratamiento con TSA, evaluado después de 12 días de tratamiento diario, revierte la pérdida de neuronas motoras y restaura parcialmente la cobertura sináptica propioceptiva. Los reflejos espinales L1 correspondientes a las tres condiciones se muestran en la línea inferior.

Cambios en las aferencias sensoriales en ratones SMA

Un hallazgo central e inesperado de nuestro estudio fue la marcada reducción (

70%) - probablemente una subestimación debido al aumento de la resistencia de entrada de las neuronas motoras de la AME - en la fuerza de la transmisión sináptica evocada en el circuito reflejo monosináptico ya evidente en P4. Llama la atención que esta reducción fue significativamente mayor que la pérdida morfológica de sinapsis VGluT1 + (50%) a la misma edad. El desajuste sugiere que al menos parte de la disfunción sináptica en los primeros ratones SMA no está relacionada con la desaferente física, sino con alteraciones funcionales más sutiles. Esta hipótesis está respaldada por nuestra observación de que las sinapsis VGluT1 + restantes se redujeron de tamaño, lo que se ha informado que da como resultado una eficacia sináptica reducida en las sinapsis aferentes Ia (Pierce y Mendell, 1993).

Otra observación sorprendente fue el hallazgo de que la amplitud del potencial de la raíz ventral evocada sensorialmente en ratones SMA estaba menos atenuada (en comparación con la respuesta de tipo salvaje) en P13 que en P4 (véanse las Figuras 1C y D). Varios factores podrían contribuir a este resultado aparentemente anómalo. Primero, en los animales de tipo salvaje, es probable que la resistencia de entrada de las neuronas motoras caiga significativamente entre P4 y P13 a medida que las neuronas motoras maduran y su árbol dendrítico se expande. Aunque no hay datos disponibles para las neuronas motoras de ratón, se ha informado que la impedancia de entrada de las neuronas motoras de rata neonatal cae en un 50% entre P3 & # x02013P6 y P7 & # x02013P9 (Mentis et al 2007). En segundo lugar, si las propiedades intrínsecas anormales de las neuronas motoras SMA, en particular la resistencia de entrada elevada, son progresivas, entonces las neuronas motoras SMA pueden tener una resistencia de entrada aún mayor en P13 que en P4. Juntos, estos dos efectos, una resistencia de entrada progresivamente más baja en las neuronas motoras de tipo salvaje pero más alta en las neuronas motoras SMA con la edad, disminuirán las diferencias en respuesta a una entrada igualmente disminuida en los animales más viejos.

Estos datos plantean varias preguntas clave sobre los mecanismos y la secuencia de los eventos moleculares y celulares involucrados durante la progresión de la enfermedad. El primero se refiere a los cambios en las neuronas sensoriales de los ratones SMA entre las etapas temprana (P4) y tardía (P13) de la enfermedad. Un modelo sugerido por nuestros datos es que en una sinapsis propioceptiva dada, la reducción de SMN primero desencadena la contracción y disfunción de la terminal y solo más tarde, tal vez como un efecto secundario, conduce a la retracción completa. Según este modelo, la mayor reducción en el número de botones de VGluT1 + en P13 en comparación con P4 en L1 en ratones SMA podría reflejar el hecho de que en etapas tardías, más sinapsis han alcanzado la etapa de muerte física. Esta secuencia de pérdida funcional seguida de muerte regresiva ha sido considerada en otras enfermedades neurodegenerativas (Selkoe, 2002 Yoshiyama et al, 2007), aunque en ningún caso se ha determinado la secuencia precisa de eventos. De acuerdo con esta idea, encontramos que el número de terminales VGluT1 + en las dendritas de las neuronas motoras L1 disminuyó entre P0 y P13.

Sin embargo, nuestros datos también son consistentes con un segundo modelo en el que la pérdida de la función sináptica se debe a una falla en la maduración posnatal más que a la neurodegeneración de la vía aferente. Entre P4 y P13, el número de sinapsis de VGlut1 + en las neuronas motoras L1 aumentó en promedio 30 / soma en ratones de tipo salvaje. También aumentó en ratones SMA, pero solo en 5 / soma, lo que llevó a una reducción en el número de sinapsis propioceptivas en SMA en comparación con los controles. Se observó un fenómeno similar para las neuronas motoras laterales en L5, e incluso en las neuronas motoras mediales en L5 solo hubo una pérdida modesta de botones / soma de VGlut1 + durante el mismo período. Según este modelo, el fenotipo principal en ratones SMA entre P4 y P13 puede ser la falta de adición de sinapsis Ia adicionales a la tasa normal como parte de un proceso de maduración, en lugar de una retracción masiva de sinapsis.

Finalmente, también es posible que algunos axones propioceptivos no alcancen sus neuronas motoras objetivo en ratones SMA. En el segmento L1, esto no parece ocurrir hasta P0 porque el número de terminales VGlut1 + es similar en las neuronas motoras WT y SMA en este momento. Sin embargo, se desconoce hasta qué punto la proliferación de sinapsis VGlut1 + en las motoneuronas WT entre P0 y P14 (ver Fig.5) se debe a la llegada de nuevos axones propioceptivos oa la proliferación por ramificación o brote de axones sensoriales que ya han proyectado a las neuronas motoras. Como resultado, la proliferación reducida y ausente de botones de VGluT1 + en somas y dendritas de motoneurona SMA, respectivamente, podría deberse a una falla en la proyección de axones sensoriales, ramificación de axones sensoriales o déficits en ambos procesos.

Una segunda pregunta se refiere a los mecanismos a través de los cuales la reducción del SMN conduce a la pérdida de la función de la sinapsis propioceptiva. En principio, dado que la proteína SMN se expresa en neuronas motoras y DRG (ver Supl. Figura 5), ​​los cambios en uno o ambos tipos de células podrían contribuir al fenotipo. Es poco probable que la reducción de la neurotransmisión en esta vía se deba a los cambios en las propiedades intrínsecas de las neuronas motoras (aumento de la resistencia de entrada) observados en la enfermedad, que tenderían a amplificar en lugar de deprimir los potenciales sinápticos. Esto hace que sea más probable que las alteraciones en las aferencias sensoriales sean responsables de la reducción de la fuerza sináptica. Dado que encontramos un número normal de husos musculares y neuronas propioceptivas en los ganglios de la raíz dorsal en la etapa final, es probable que el fenotipo de SMA involucre las proyecciones axonales centrales. En los roedores, las conexiones entre las aferentes Ia y las neuronas motoras se forman por primera vez poco antes del nacimiento (E16) y maduran progresivamente durante el período posnatal (Kudo y Yamada, 1987 Mears y Frank 1997, Seebach y Ziskind-Conhaim 1994). Las neuronas sensoriales aisladas de un modelo de ratón severo de SMA muestran una capacidad reducida para el crecimiento axonal (Jablonka et al., 2006), por lo que algunas sinapsis de Ia pueden no formarse o hacerlo tarde durante la embriogénesis. Incluso para aquellas sinapsis que se forman, las reducciones en SMN pueden crear barreras para la maduración normal, ya que se han reportado déficits en el transporte axonal en SMA y se sabe que las aferencias primarias son exquisitamente dependientes del transporte axonal para las interacciones tróficas con sus objetivos (Chen et al. al., 2007). En particular, se sabe que la neurotrofina 3 (NT-3) derivada del huso muscular media la proliferación, maduración y mantenimiento posnatal de las sinapsis centrales aferentes de Ia en las neuronas motoras posnatales (Patel et al, 2003 Chen et al, 2002 Wang et al., 2007 Shneider et al., 2009a). En apoyo de esta idea, se ha informado que NT3 mejora el crecimiento de neuritas en cultivos de neuronas sensoriales de SMA (Jablonka et al, 2006).

En tercer lugar, es fundamental determinar si la marcada reducción del reflejo monosináptico es suficiente para explicar el fenotipo motor severo de los ratones SMA - & # x003947 o el de los pacientes humanos con AME. Se ha argumentado que las aferencias Ia constituyen por sí solas un pequeño porcentaje de todas las entradas sinápticas a las neuronas motoras maduras (Fyffe, 2001) y su contribución exacta a la modulación sináptica de la activación de las neuronas motoras durante el desarrollo postnatal temprano aún no se comprende completamente.No obstante, en los adultos contribuyen con una cantidad significativa de impulso sináptico que modula continuamente la producción motora, la rigidez muscular y el tono, lo que es particularmente importante para el control postural (Davidoff, 1992 Dietz y Sinkjaer, 1997). Por tanto, en ratones SMA, la pérdida de la función del reflejo de estiramiento puede contribuir a déficits en el enderezamiento durante la enfermedad.

Aunque pocos estudios han examinado el reflejo espinal en pacientes humanos con AME, se ha informado que los reflejos tendinosos profundos y los reflejos H están ausentes en una proporción de pacientes con AME (Iannaccone et al., 1993, Renault et al., 1983). La interpretación de este resultado se complica por la presencia de pérdida y disfunción de las neuronas motoras, lo que podría explicar la ausencia de reflejos. Sin embargo, cuando se considera este hallazgo a la luz de nuestros resultados actuales, se plantea la posibilidad de que una pérdida de aferentes Ia centrales pueda ser una característica común de la enfermedad tanto en pacientes humanos como en modelos animales. No hemos cuantificado las respuestas polisinápticas evocadas aferentes del músculo a las neuronas motoras porque son lábiles y difíciles de cuantificar de forma fiable. Sin embargo, las sinapsis aferentes en las interneuronas espinales también pueden verse comprometidas, lo que lleva a una reducción del impulso polisináptico a las neuronas motoras.

Cambios en las neuronas motoras en ratones SMA

El segundo conjunto de hallazgos de nuestro estudio se refiere a las propias neuronas motoras. Hemos descubierto una selectividad en el patrón de pérdida de neuronas motoras que parece ser muy relevante para el fenotipo clínico, y hemos demostrado que las neuronas motoras supervivientes exhiben cambios marcados en sus propiedades electrofisiológicas intrínsecas.

Aunque los datos existentes sobre Post mortem El material de pacientes con AME apunta a una muerte extensa de neuronas motoras, especialmente en los casos graves de Tipo 1 (Robertson et al, 1978 Soler-Botija et al, 2002), los estudios realizados con modelos de ratón han concluido que la pérdida de neuronas motoras es sorprendentemente modesta. Los valores informados van desde ninguna pérdida (Kariya et al, 2008) hasta

60% (Passini et al, 2010) en la etapa final y varían considerablemente entre los diferentes estudios (Le et al, 2005 Passini et al, 2010 Rose et al, 2009 Avila et al, 2007). Nuestros datos proporcionan una explicación de estas discrepancias y una nueva visión de las poblaciones específicas de neuronas motoras involucradas. Las motoneuronas laterales que inervan el miembro distal que constituyen la mayoría de las motoneuronas en el agrandamiento lumbar están relativamente a salvo, al menos durante la vida útil de los ratones SMA - & # x003947. Por el contrario, las motoneuronas rostral y medial, que son menos abundantes e inervan los músculos axiales y los músculos proximales de las extremidades, muestran una reducción significativa y progresiva en número. Las observaciones clínicas han indicado durante mucho tiempo una selectividad similar de la debilidad muscular en la AME, pero no ha quedado claro hasta qué punto esto refleja diferencias en la disfunción entre las poblaciones de neuronas motoras o los propios músculos. Nuestros datos sugieren que la pérdida selectiva de neuronas motoras puede contribuir a la presentación clínica de los síntomas y la progresión de la enfermedad. Además, la similitud entre el patrón de debilidad muscular en las formas humana y de ratón de la enfermedad sugiere que la vulnerabilidad selectiva de las neuronas motoras mediales no se debe a variaciones en la expresión de la enfermedad. SMN2 transgén en neuronas motoras medial y lateral. Sin embargo, es posible que la expresión de la proteína SMN esté regulada diferencialmente en neuronas motoras medial versus lateral, ya que se han informado variaciones específicas de tejido en los niveles de proteína SMN de longitud completa y truncada (Soler-Botija et al, 2005 Vezain et al, 2007). Se están empezando a definir otras diferencias funcionales y moleculares entre subconjuntos de neuronas motoras que podrían aumentar su susceptibilidad a la enfermedad (para una revisión, véase Kanning et al, 2010).

La pérdida de neuronas motoras se produjo después de los primeros cambios en la entrada aferente propioceptiva. Esto es particularmente claro en el segmento L5, donde los claros déficits en la cobertura sináptica de VGlut1 + son evidentes en las poblaciones medial y lateral antes de que se pueda detectar la pérdida de células. Aunque la pérdida de neuronas sinápticas y motoras ocurren en momentos diferentes, nuestros datos sugieren que están relacionados, ya que las poblaciones que muestran una mayor reducción de Ia inervación son las que posteriormente presentan una pérdida de neuronas motoras más pronunciada. Esto plantea la cuestión de si la pérdida de neuronas motoras podría ser un resultado directo de la desaferenciación. Los experimentos en embriones de pollo demostraron un aumento de la muerte de las células de las neuronas motoras después de la eliminación de la cresta neural y todas las aferencias sensoriales (Okado y Oppenheim, 1994). Sin embargo, varios estudios en roedores argumentan en contra de esta posibilidad. Se ha informado que la rizotomía dorsal neonatal en ratas no produce pérdida de neuronas motoras (O & # x02019 Hanlon y Lowrie, 1996) o una disminución pequeña pero significativa de

10% (Chatzisotiriou et al., 2005). Además, en varios modelos genéticos de ratón, la pérdida selectiva de aferentes propioceptivos no parece ir acompañada de una muerte celular significativa de las motoneuronas alfa (Tourtelotte y Milbrandt, 1998 Chen et al., 2007 Shneider et al, 2009b). No obstante, es posible que las neuronas motoras deficientes en SMN sean particularmente vulnerables a los efectos de la deferenciación.

Divulgamos que las neuronas motoras de la AME en el nivel L1 son hiperexcitables, lo cual es paradójico considerando la marcada reducción en su respuesta a la entrada aferente primaria. Esta hiperexcitabilidad puede estar directamente relacionada con la deficiencia de SMN. En apoyo de esto, el marcado (

4 veces) el aumento de la resistencia de entrada no refleja un cambio en el tamaño del soma o el número de dendritas primarias, factores que se sabe que gobiernan la resistencia de entrada. También es poco probable que las neuronas motoras de SMA tengan dendritas más cortas, ya que se extienden al menos 250 & # x000b5m desde el soma y no observamos ninguna reducción significativa en la ramificación de las dendritas. Por lo tanto, es probable que los cambios en la resistencia de entrada se deban a cambios en la distribución de los canales iónicos en la membrana celular (resistividad específica de la membrana). Además, la mayor amplitud del potencial de acción en las neuronas SMA, la velocidad de aumento más rápida y el umbral más bajo apuntan a una mayor disponibilidad de canales de Na activados por voltaje (Miles et al., 2005). Esto podría resultar de niveles de expresión más altos, una inactivación más lenta o una recuperación más rápida de la inactivación.

Propiedades del circuito y autonomía de la celda

El circuito y las anomalías sinápticas que contribuyen a las enfermedades neurodegenerativas son complejas. Comprenden cambios patológicos que son secundarios a la lesión primaria y pueden compensarse a nivel sináptico, de circuito y de red. Dichos cambios compensatorios pueden, a su vez, mejorar o exacerbar la enfermedad o iniciar una cascada irreversible de eventos que conducen a la degeneración neuronal (Palop et al, 2006 Bezard et al, 2003). Se informó un ejemplo de interacciones de red tóxicas en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, en el que el péptido A & # x003b2 desencadena una actividad neuronal excitadora aberrante intermitente en el hipocampo. Esto da como resultado una remodelación compensatoria de los circuitos inhibidores, lo que aumenta la inhibición de las células granulares y compromete la función normal de los circuitos excitadores (Palop et al, 2007).

Ambos tipos de células involucradas en el arco reflejo monosináptico (aferentes primarios y neuronas motoras) expresan SMN, por lo que es posible que los fenotipos de neuronas sensoriales y motoras en ratones SMA simplemente reflejen los resultados autónomos de la reducción de SMN. Una hipótesis alternativa es que la deficiencia de SMN en las motoneuronas desencadena cambios en Ia aferentes de una manera no autónoma de la célula y que estos a su vez conducen a cambios en las motoneuronas y otros tipos de células. Probar esta hipótesis rigurosamente requerirá el uso de mutantes SMN específicos del tipo celular, pero parece plausible que los cambios funcionales en las neuronas motoras puedan ser secundarios a alteraciones en las entradas sinápticas. Un desequilibrio entre las entradas excitadoras reducidas y las inhibidoras mantenidas conducirá a una reducción en la actividad de las neuronas motoras, y las neuronas motoras podrían reaccionar homeostáticamente aumentando su excitabilidad para compensar la actividad presináptica disminuida. En apoyo de esta hipótesis, la desaferenciación de las neuronas magnocelulares de pollo mediante la extirpación quirúrgica de la cóclea da como resultado un aumento de I axonalN / A e hiperexcitabilidad neuronal (Kuba et al., 2010). Además, el entrenamiento en un modelo más suave de AME (Smn& # x003947 + / + Smn2) tiene efectos beneficiosos sobre el fenotipo motor (Biondi et al, 2008) que podrían deberse a la regulación positiva inducida por el ejercicio de la señalización del receptor NMDA y un aumento correspondiente en la expresión del gen SMN (Biondi et al., 2010).

Implicaciones para la terapia

Ya se ha identificado un objetivo terapéutico potencial en la AME: la proteína SMN en sí. Los datos concordantes de la genética humana y los datos experimentales de ratones sugieren que si los niveles de SMN se pueden regular al alza de manera temprana y lo suficientemente fuerte, habrá un beneficio terapéutico considerable (Sumner, 2006 Wirth et al, 2006 Oskoui y Kaufmann, 2008). Esto se ha demostrado más recientemente mediante el uso de vectores de terapia génica viral que expresan SMN de longitud completa en ratones SMA - & # x003947 neonatales (Foust et al, 2010 Passini et al, 2010 Valori et al, 2010). Otros enfoques prometedores incluyen oligonucleótidos antisentido para promover el corte y empalme correcto de SMN de longitud completa y fármacos para inducir un aumento de la transcripción desde el SMN2 gen (Williams et al, 2009 Hua et al, 2010). Sin embargo, a pesar del emocionante progreso de los últimos años, sigue siendo incierto qué tipos de células deberían ser el objetivo para una posible regulación ascendente de SMN.

Nuestros datos son relevantes para estas preocupaciones. En primer lugar, identifican claramente la neurotransmisión en la sinapsis aferente propioceptiva como un parámetro que debe corregirse mediante tratamientos dirigidos a SMN. En segundo lugar, sugieren que la corrección de los defectos de transmisión sensorial-motora y los fenotipos relacionados de las neuronas motoras puede tener en sí misma un beneficio terapéutico significativo, solo o en combinación con la regulación positiva de SMN.

Nuestros hallazgos proporcionan un enfoque para identificar los parámetros más críticos que necesitan ser rescatados y para comparar la capacidad de diferentes tratamientos para lograr este objetivo. La TSA es una molécula pequeña que puede atravesar la barrera hematoencefálica y tiene un beneficio terapéutico comprobado en el ratón SMA - & # x003947 (Avila et al, 2007 Narver et al, 2008) y aquí demostramos que puede mejorar significativamente la disfunción sensorial-motora . Los niveles de proteína SMN en animales tratados con TSA solo alcanzan

50% del nivel en animales de tipo salvaje (Avila et al, 2007), lo que puede explicar el fracaso de la TSA para revertir por completo las anomalías sensitivo-motoras. En contraste con sus efectos sobre la función motora sensorial, el tratamiento con TSA previno la pérdida de células de las neuronas motoras, lo que sugiere que la supervivencia de las neuronas motoras puede requerir un nivel más bajo de la proteína SMN que el necesario para mantener la función motora sensorial. En conjunto, estos datos proporcionan una prueba de principio para el uso terapéutico de moléculas pequeñas para mejorar la función sináptica, que probablemente sea un factor clave en la restauración de la función motora normal en esta enfermedad.


El autor declara que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un potencial conflicto de intereses.

Me gustaría agradecer al Dr. Stefano Stifani, al Dr. Artur Kania, al Dr. Ed Ruthazer, al Dr. Tim Kennedy, al Dr. Donald Von Meyel y a la Dra. Christine Vande Velde por sus comentarios y correcciones. Los nombres y símbolos de genes y proteínas siguen al Comité de Nomenclatura Genética de HUGO del Instituto Europeo de Bioinformática, disponible gratuitamente en http://www.genenames.org.


Agradecemos a Arvind Kumar y Volker Pernice por sus comentarios sobre el manuscrito. Este trabajo fue apoyado por el Consejo de Investigación en Biotecnología y Ciencias Biológicas (BBSRC) BB / N013956 / 1, BB / N019008 / 1 Wellcome Trust 200790 / Z / 16 / Z Simons Foundation 564408 y el Consejo de Investigación en Ingeniería y Ciencias Físicas (EPSRC) EP / R035806 / 1.

Contribuciones de los autores: S.S. diseñó la investigación S.S. realizó la investigación S.S. y C.C. datos analizados y S.S. y C.C. escribió el periódico.

Los autores declaran no tener intereses en competencia.

Este artículo es una presentación directa de PNAS.

Este artículo de acceso abierto se distribuye bajo Creative Commons Attribution License 4.0 (CC BY).


Introducción

La actividad neuronal sincrónica a través de estructuras cerebrales funcional y espacialmente distintas, es decir, la conectividad funcional, es un sello distintivo de la integración sensoriomotora, la cognición y el comportamiento durante los períodos de vigilia atenta. La reciente elucidación de las redes cerebrales intrínsecamente activas durante la inconsciencia y la vigilia desatendida ha llevado a una visión sustancialmente más matizada de la función cerebral (Demertzi et al., 2019 Fox et al., 2005 Greicius et al., 2003 Mashour y Hudetz, 2018 Raichle et al. ., 2001 Steriade et al., 1993 Wenzel et al., 2019). La actividad de la red inconsciente abarca múltiples escalas espacio-temporales y tiene funciones conocidas que van desde la estabilización sináptica a nivel de circuito (Puentes-Mestril y Aton, 2017 Tsodyks et al., 1999 Wei et al., 2016) hasta el mantenimiento de procesos fisiológicos en curso (Sanchez-Vives et al., 2016). al., 2017). Aunque el hallazgo de actividad de red espontánea y no aleatoria durante la inconsciencia parece ser robusto en diferentes regiones funcionales del cerebro, aún no se ha confirmado de manera inequívoca si este fenómeno es una característica conservada de sistemas neuronales complejos que se generaliza a la médula espinal.

Los patrones de conectividad funcional en estado de reposo en la médula espinal solo se han caracterizado de manera preliminar (Barry et al., 2014 Chen et al., 2015 Conrad et al., 2018 Eippert et al., 2017 Kong et al., 2014 Tl et al. , 2019). Los hallazgos más confiables hasta la fecha han sido las correlaciones entre las señales BOLD espontáneas en los cuernos dorsales izquierdo y derecho y, por separado, los cuernos ventrales (VH) izquierdo y derecho (Barry et al., 2014 Eippert et al., 2017 Kong et al. ., 2014 Tl et al., 2019). La conectividad espontánea entre el asta dorsal y VH, entre el gris intermedio (IG) y el VH, y dentro del propio VH aún no se ha delineado de manera confiable.

También existen otras lagunas. Por ejemplo, se desconoce si las topologías de red evidenciadas por señales espinales BOLD reflejan las extraídas de trenes de picos de neuronas individuales. De hecho, las señales BOLD solo están indirectamente vinculadas a la actividad de picos (Logothetis et al., 2001 Murayama et al., 2010 Vakorin et al., 2007), que se ve agravada por la resolución espacio-temporal relativamente gruesa de la fMRI en la médula espinal. Tampoco es evidente si la actividad estructurada en el nivel de una sola unidad realmente persiste en las redes espinales durante la inconsciencia en ausencia de transmisión neuronal evocada. La evidencia más relevante, que sugiere que la actividad potencial de campo local y de unidades múltiples agregadas en el asta dorsal se correlaciona ampliamente con las fluctuaciones BOLD del asta dorsal, se obtuvo durante el sondeo mecánico del dermatoma (Tl et al., 2019).

Asimismo, se desconocen las posibles funciones de la conectividad intraespinal en estado de reposo. Una posibilidad intrigante es que juega un papel en la plasticidad neuronal adaptativa o desadaptativa a través de una forma de reactivación y estabilización sináptica durante la inconsciencia. Esta hipótesis se basa en la función de la actividad de la red supraespinal durante el sueño (Abel et al., 2013 Puentes-Mestril y Aton, 2017 Wei et al., 2016) y está respaldada por el hallazgo de patrones alterados de conectividad funcional intraespinal basada en BOLD. en condiciones asociadas con plasticidad neuronal desadaptativa en redes espinales (Chen et al., 2015 Conrad et al., 2018). Sin embargo, para tener un papel directo en la conformación de la plasticidad neuronal, un sustrato necesario sería la presencia en tándem de descarga sincrónica entre poblaciones de unidades individuales que abarcan múltiples regiones espaciales y funcionales.

Dado el papel fundamental que desempeña la médula espinal en la integración sensoriomotora (en términos generales) y los reflejos (específicamente), razonamos que la conectividad funcional espontánea entre neuronas en las regiones sensoriales dominantes y motoras dominantes de la materia gris sería una condición previa para la actividad funcional de la red. durante la inconsciencia, independientemente de su función. Y por las razones señaladas anteriormente, tal hallazgo tendría importantes implicaciones tanto para los estados fisiológicos como fisiopatológicos. Sin embargo, quedan por resolver varias cuestiones fundamentales. Aquí, abordamos tres. En primer lugar, ¿es evidente la conectividad funcional a nivel neuronal en regiones de la sustancia gris espinal que no se asocian tradicionalmente con la afluencia aferente primaria? En segundo lugar, ¿es evidente la conectividad funcional espontánea entre las regiones sensoriales y motoras de la materia gris? Y tercero, ¿la proporción de neuronas espontáneamente activas que exhiben descargas correlacionadas, así como su topología, se aparta de lo que se esperaría entre una población interconectada de neuronas estadísticamente similares que se disparan sin cooperar (es decir, al azar)?

Abordamos estas preguntas in vivo en ratas, registrando grandes poblaciones de unidades individuales a lo largo de la extensión dorsoventral del agrandamiento lumbar. Encontramos que la actividad neuronal espontánea robusta prevalece en toda la materia gris durante la inconsciencia y que las neuronas en las regiones sensoriales y motoras exhiben correlaciones significativas y no aleatorias en sus patrones de descarga espacio-temporal. También encontramos una parte sustancial de latencias de conexión consistentes con interacciones mono y disinápticas, lo que ofrece pistas sobre un posible mecanismo por el cual la actividad de la red intrínseca podría moldear directamente la plasticidad sináptica.


Todo lo que necesitas saber sobre las neuronas

Las neuronas son responsables de transportar información por todo el cuerpo humano. Usando señales eléctricas y químicas, ayudan a coordinar todas las funciones necesarias de la vida. En este artículo te explicamos qué son las neuronas y cómo funcionan.

En definitiva, nuestros sistemas nerviosos detectan lo que pasa a nuestro alrededor y dentro de nosotros deciden cómo debemos actuar, alteran el estado de los órganos internos (cambios en la frecuencia cardíaca, por ejemplo), y nos permite pensar y recordar lo que está pasando. sobre. Para hacer esto, se basa en una red sofisticada: las neuronas.

Se ha estimado que hay alrededor de 86 mil millones de neuronas en el cerebro para alcanzar este gran objetivo, un feto en desarrollo debe crear alrededor de 250,000 neuronas por minuto.

Cada neurona está conectada a otras 1.000 neuronas, creando una red de comunicación increíblemente compleja. Las neuronas se consideran las unidades básicas del sistema nervioso.

Las neuronas, a veces llamadas células nerviosas, constituyen alrededor del 10 por ciento del cerebro, el resto consiste en células gliales y astrocitos que sostienen y nutren a las neuronas.

Las neuronas solo se pueden ver con un microscopio y se pueden dividir en tres partes:

Soma (cuerpo celular) - esta porción de la neurona recibe información. Contiene el núcleo de la célula.

Dendritas - estos filamentos delgados transportan información de otras neuronas al soma. Son la parte de "entrada" de la celda.

Axon - esta proyección larga transporta información del soma y la envía a otras células. Esta es la parte de "salida" de la celda.Normalmente termina con una serie de sinapsis que se conectan a las dendritas de otras neuronas.

En ocasiones, tanto las dendritas como los axones se denominan fibras nerviosas.

Los axones varían mucho en longitud. Algunos pueden ser pequeños, mientras que otros pueden tener más de 1 metro de largo. El axón más largo se llama ganglio de la raíz dorsal (DRG), un grupo de cuerpos de células nerviosas que transporta información desde la piel al cerebro. Algunos de los axones en el DRG viajan desde los dedos de los pies hasta el tallo cerebral, hasta 2 metros en una persona alta.

Las neuronas se pueden dividir en tipos de diferentes formas, por ejemplo, por conexión o función.

Conexión

Neuronas eferentes - estos reciben mensajes del sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) y los envían a las células de otras partes del cuerpo.

Neuronas aferentes - tomar mensajes del resto del cuerpo y enviarlos al sistema nervioso central (SNC).

Interneuronas - estos mensajes de retransmisión entre neuronas en el SNC.

Función

Sensorial - llevar señales de los sentidos al SNC.

Relé - llevar señales de un lugar a otro dentro del SNC.

Motor - llevar señales del SNC a los músculos.

Si una neurona recibe una gran cantidad de entradas de otras neuronas, estas señales se suman hasta que superan un umbral particular.

Una vez que se excede este umbral, la neurona se activa para enviar un impulso a lo largo de su axón; esto se denomina potencial de acción.

Un potencial de acción se crea mediante el movimiento de átomos (iones) cargados eléctricamente a través de la membrana del axón.

Las neuronas en reposo tienen una carga más negativa que el fluido que las rodea, esto se conoce como potencial de membrana. Suele ser de -70 milivoltios (mV).

Cuando el cuerpo celular de un nervio recibe señales suficientes para hacer que se dispare, una parte del axón más cercana al cuerpo celular se despolariza: el potencial de membrana aumenta rápidamente y luego cae (en aproximadamente una milésima de segundo). Este cambio desencadena la despolarización en la sección del axón adyacente, y así sucesivamente, hasta que la subida y bajada de la carga ha pasado a lo largo de toda la longitud del axón.

Después de que se dispara cada sección, entra en un breve estado de hiperpolarización, donde su umbral se reduce, lo que significa que es menos probable que se active nuevamente de inmediato.

Muy a menudo, son los iones de potasio (K +) y sodio (Na +) los que generan el potencial de acción. Los iones entran y salen de los axones a través de bombas y canales iónicos activados por voltaje.

Este es el proceso en breve:

  1. Los canales de Na + se abren permitiendo que el Na + fluya hacia la célula, haciéndola más positiva.
  2. Una vez que la celda alcanza una cierta carga, los canales de K + se abren, lo que permite que K + fluya fuera de la celda.
  3. Los canales de Na + luego se cierran, pero los canales de K + permanecen abiertos, lo que permite que la carga positiva salga de la celda. El potencial de membrana se hunde.
  4. A medida que el potencial de membrana vuelve a su estado de reposo, los canales de K + se cierran.
  5. Finalmente, la bomba de sodio / potasio transporta Na + fuera de la célula y K + de regreso a la célula, listo para el siguiente potencial de acción.

Los potenciales de acción se describen como "todo o nada" porque siempre son del mismo tamaño. La fuerza de un estímulo se transmite mediante frecuencia. Por ejemplo, si un estímulo es débil, la neurona se disparará con menos frecuencia y, para una señal fuerte, se disparará con más frecuencia.

Mielina

La mayoría de los axones están cubiertos por una sustancia cerosa blanca llamada mielina.

Este recubrimiento aísla los nervios y aumenta la velocidad a la que viajan los impulsos.

La mielina es creada por células de Schwann en el sistema nervioso periférico y oligodendrocitos en el SNC.

Hay pequeños huecos en la capa de mielina, llamados nódulos de Ranvier. El potencial de acción salta de un espacio a otro, permitiendo que la señal se mueva mucho más rápido.


La decisión de moverse: tiempos de respuesta, circuitos neuronales y memoria sensorial en un simple vertebrado

Todos los animales usan sistemas sensoriales para monitorear eventos externos y tienen que decidir si se mueven. Los tiempos de respuesta son largos y variables en comparación con los reflejos y los movimientos de escape rápidos. La complejidad de los cerebros de los vertebrados adultos hace que sea difícil rastrear los circuitos neuronales subyacentes a las decisiones básicas para moverse. Para simplificar el problema, investigamos el sistema nervioso y las respuestas de los renacuajos de rana recién nacidos que nadan cuando se estimula su piel. El estudio de la vía neurona por neurona desde las neuronas sensoriales hasta las neuronas del rombencéfalo, donde se toma la decisión de nadar, ha revelado dos vías simples que generan excitación que se suma al umbral en estas neuronas para iniciar la natación. La vía directa conduce a retrasos breves y fiables, como una respuesta de escape. El otro incluye una población de neuronas de procesamiento sensorial que extienden el disparo para introducir ruido y retraso en las respuestas. Estas neuronas proporcionan una memoria sensorial breve del estímulo, que permite a los renacuajos integrar los estímulos que ocurren dentro de un segundo más o menos entre sí. Relacionamos estos hallazgos con otros estudios y concluimos que la memoria sensorial hace una contribución fundamental a las decisiones simples y está presente en el tronco cerebral de un vertebrado básico en una etapa sorprendentemente temprana de desarrollo.

1. Introducción

En carreras de velocidad de 100 m, los hombres tardan entre 120 y 165 ms en empezar a moverse [1]. Tales tiempos de respuesta (RT) fascinaron a los psicólogos experimentales ya que Helmholtz [2] describió métodos para medirlos. Los movimientos coordinados, como los movimientos oculares hacia un nuevo objetivo, comienzan después de retrasos variables de 50 a 200 ms [3]. ¿Por qué estas respuestas son lentas y variables cuando los movimientos reflejos y las respuestas de escape rápido de animales como calamares, cangrejos de río y peces, tienen TR cortos y constantes (menos de 20 ms) [4-6]?

Los estudios de los TR se han centrado en los movimientos oculares de las personas y otros mamíferos, especialmente los monos, y en los complejos circuitos neuronales de la corteza cerebral motora prefrontal que los controlan [7-9]. En los experimentos más simples, los sujetos miran fijamente un punto de luz y deben cambiar su mirada hacia otro punto de luz cuando se enciende. Los registros de la actividad neuronal en los mamíferos han demostrado que la información sensorial viaja desde los ojos hasta la corteza cerebral, donde influye en la activación continua de las neuronas. Cuando la luz parpadea brevemente, se necesita una "memoria sensorial" del estímulo y esto también se ha estudiado principalmente en la corteza cerebral. La memoria sólo dura aproximadamente un segundo y se propone que se base en la reexcitación mutua dentro de pequeñas poblaciones de neuronas [10-12]. Durante el período previo a la decisión de mover los ojos, las grabaciones en la corteza prefrontal de primates y ratas han demostrado que el estímulo produce una acumulación lenta y ruidosa de la frecuencia de disparo. En algunas neuronas, las tasas máximas de disparo se correlacionan con la decisión de moverse.

Muchas teorías que subyacen a las decisiones de mover los ojos proponen que una "señal de decisión" excitadora se construye ruidosamente hasta un umbral en las neuronas corticales y, cuando se alcanza, se produce el movimiento (figura 1).a) [3, 13-15]. La variabilidad en los RT se debe al ruido en la decisión. La complejidad de la corteza hace que los circuitos neurona por neurona y las propiedades sinápticas de la toma de decisiones sean imposibles de definir. Además, las ventajas de ralentizar las decisiones de movimiento no están claras. ¿Permiten tener en cuenta otros estímulos y estados centrales antes de dar una respuesta?

Figura 1. Una teoría simple para circuitos de decisión cortical y respuestas de renacuajo a un breve estímulo cutáneo. (a) Diagrama para ilustrar la teoría general para la generación de retardos variables (basado en [3]). (B) Una cría en reposo Xenopus renacuajo, de 5 mm de largo, cuelga del moco secretado por su glándula de cemento (flecha). (C) Fotogramas de video de renacuajo (vista dorsal) flexionando (punta de flecha), luego nadando siguiendo un pulso de corriente hacia el tronco derecho (*). (D,mi) RT a la primera flexión de la natación y la primera actividad nerviosa motora de la natación ficticia en renacuajos inmovilizados. (Versión online en color).

El análisis de circuitos neuronales más simples debería ayudar a comprender los detalles de cómo los circuitos neuronales controlan el inicio de respuestas motoras coordinadas a un estímulo sensorial. Es desalentador que los únicos casos en los que se ha rastreado la vía neurona por neurona desde un estímulo sensorial hasta una respuesta sean los de los movimientos de escape rápidos controlados por neuronas gigantes en los cangrejos de río [5, 16] y en los peces [17]. Esto es consecuencia de la facilidad de estudio de las neuronas gigantes y de las dificultades impuestas por el pequeño tamaño de la mayoría de las neuronas.

2. ¿Por qué utilizar renacuajos para estudiar la iniciación de movimientos?

Las larvas de peces y anfibios proporcionan modelos útiles para estudiar los fundamentos del desarrollo nervioso, la organización y la función de los vertebrados [18,19]. Hemos investigado las neuronas y las redes que permiten la cría. Xenopus laevis renacuajos (figura 1B) para comportarse y sobrevivir [20-22]. Esto ha llevado a algunos descubrimientos sorprendentes sobre la organización de los sistemas sensoriales, la memoria sensorial y las neuronas donde se toman las decisiones para moverse [23-25].

Al igual que en los animales adultos, los RT de renacuajo para nadar después de la estimulación de la piel son largos y variables. Si se toca en un lado del tronco con un pelo fino, los renacuajos se flexionan de manera impredecible hacia la izquierda o hacia la derecha y luego nadan [26]. Los RT a nadar después de un breve pulso de corriente (figura 1C) son largos y variables (mediana 102 ms, rango intercuartílico 81-136 ms figura 1D [25]).

Los renacuajos también tienen que decidir qué lado se flexionará primero. Hemos estudiado esto inmovilizando renacuajos para que se puedan hacer grabaciones de los nervios motores y una o dos neuronas individuales en la médula espinal y el cerebro. Cuando se administra un pulso de corriente cercano al umbral a la piel de un lado de la cabeza, el primer estallido del nervio motor tiene una probabilidad de aproximadamente 0,5 de estar en el lado estimulado o no estimulado (figura 1mi [24]). Los tiempos de reacción son más cortos que las respuestas conductuales, pero siguen siendo largos y variables (inicios del lado estimulado: mediana de 25 ms, rango de 15 a 87 inicios del lado no estimulado: mediana de 35 ms, rango de 20 a 71) en comparación con los reflejos (menos de 10 ms [27]). ). Cuando se estimula la piel del tronco, la mediana de retraso hasta la activación del primer nervio motor en el lado no estimulado fue de 40 ms (rango intercuartil 33-61 [25]). En esta revisión, discutimos dónde y cómo surgen los retrasos y sus variabilidades en la decisión del renacuajo de nadar.

3. Descripción general de la vía de iniciación a la natación sensorial de la piel de renacuajo

Las neuronas sensoriales del tacto de la piel de la cabeza se encuentran en los ganglios del trigémino y de la piel del tronco en la médula espinal [29,30]. Un único potencial de acción (AP) en una o dos neuronas sensoriales puede iniciar la natación. Sus axones periféricos llevan AP al sistema nervioso central, donde se proyectan sus axones centrales para distribuir la excitación longitudinalmente.

Las neuronas de la vía sensorial son excitadas por neuronas sensoriales y distribuyen señales sensoriales a ambos lados del cerebro [23,30]. Las neuronas sensoriales individuales excitan muchas neuronas de la vía sensorial y de esta manera se amplifica la señal sensorial [27]. Las neuronas de la vía sensorial del trigémino sólo se excitan con los estímulos de la piel de la cabeza y establecen conexiones directas con las neuronas reticuloespinales de nivel 4 [23].

Las neuronas de procesamiento sensorial son una propuesta nueva e importante para la vía de inicio del movimiento [25]. La evidencia preliminar y la definición de estas neuronas sugieren que extienden el disparo (posiblemente por reexcitación mutua) e introducen ruido y variabilidad. Transforman el disparo corto o casi sincrónico en las neuronas de la vía sensorial (menos de 30 ms) en un disparo variable y de mayor duración (aproximadamente 1000 ms) que es diferente en cada neurona de su población. Están excitados por las neuronas de las vías sensoriales y excitan las neuronas reticuloespinales. Su disparo actúa como un recuerdo sensorial de cualquier estímulo sensorial breve en la piel.

Las neuronas reticuloespinales se encuentran en el rombencéfalo y se proyectan hacia la médula espinal. Suman la información de diferentes vías y modalidades sensoriales, como el tacto de la piel y la luz [31]. Es aquí donde la excitación de las neuronas de procesamiento sensorial se acumula ruidosamente y puede alcanzar el umbral de activación. Son estas neuronas reticuloespinales las que efectivamente toman la decisión de nadar porque, cuando disparan, las motoneuronas se activan e inician la primera flexión de la natación. Durante la natación, generan el ritmo disparando una vez en cada ciclo.

Las motoneuronas y las neuronas inhibidoras recíprocas son excitadas fuertemente por las neuronas reticuloespinales, por lo que se activan una vez en cada ciclo de natación [32]. El disparo de motoneuronas conduce a la contracción muscular y flexión del cuerpo. La alternancia de disparo está organizada por inhibición recíproca [33], reforzada por disparo de rebote post-inhibitorio organizado por la misma inhibición recíproca [21,34]. El resultado son ondas alternas de contracción y natación.

Figura 2. Organización de las vías neuronales desde la estimulación de la piel de la cabeza y el tronco hasta la natación en el renacuajo de la rana recién nacida. Los recuadros representan poblaciones de neuronas excitadoras similares en los cinco niveles funcionales entre un estímulo cutáneo y una respuesta motora. Las flechas muestran conexiones sinápticas excitadoras directas establecidas por registro de neuronas presinápticas y postsinápticas. Los recuadros y flechas punteados son poblaciones y conexiones propuestas para explicar la evidencia actual. Por simplicidad, las vías solo se muestran para un lado del cuerpo y se omiten las neuronas inhibidoras. Las letras junto a los recuadros son las abreviaturas de los nombres de neuronas que contienen. (Versión online en color).

4. Evidencia sobre el funcionamiento del sistema sensorial táctil de renacuajo

Las neuronas sensoriales inervan la piel en todos los vertebrados con finas terminaciones nerviosas no especializadas "libres" que envuelven las células de la piel. Las neuronas sensoriales de renacuajo (tSt) para la piel de la cabeza se encuentran en los ganglios del trigémino y sus axones centrales llegan al cerebro en el quinto par craneal [29]. La piel del tronco tiene terminaciones similares provenientes de neuronas sensoriales de Rohon-Beard (RB) en la médula espinal [30,35]. Las grabaciones de las neuronas sensoriales mostraron que disparan de uno a tres picos cuando se estimulan en su campo receptivo.

Las neuronas de la vía sensorial espinal son excitadas por las sinapsis de los axones longitudinales de las neuronas sensoriales de la piel. En la médula espinal, las grabaciones de pares de neuronas muestran que las neuronas RB excitan directa y fuertemente dos tipos de neuronas de la vía sensorial (figura 3a [27,36,37]). Estas neuronas comisurales dorsolaterales (dlc) y ascendentes (dla) solo se activan muy brevemente.

Figura 3. Las grabaciones muestran la actividad y las conexiones de las neuronas en la vía de respuesta de la natación: (a) la inyección de corriente en una neurona RB sensorial conduce a un potencial de acción (*) y la excitación directa de una neurona dlc de la vía sensorial (el potencial postsináptico excitador (EPSP) comienza en la flecha) que luego evoca un potencial de acción en el dlc (*) . (antes de Cristo) Grabaciones emparejadas que muestran respuestas a un estímulo de corriente cutáneo de la cabeza de 1 ms que evoca la natación. (B) Una vía sensorial tIN responde con un solo pico. La excitación de este y otros picos de tIN excita el hdIN en el mismo lado que se despolariza suavemente hasta el umbral (flecha punteada) y dispara un pico. (C) Un dlc rostral en el lado derecho también dispara un solo pico, pero esto no puede explicar la acumulación lenta y ruidosa de excitación (puntas de flecha) hasta el umbral (flecha discontinua) y disparar en el hdIN en el lado opuesto. (d – f) La estimulación de la piel del tronco también conduce a una excitación variable de las hdIN. (D) Un estímulo más fuerte conduce a dos saltos (puntas de flecha) en hdIN que alcanzan el umbral (flecha) y al disparo le sigue un disparo rítmico durante la natación. (mi) Dos ejemplos de respuestas por debajo del umbral para la natación muestran una excitación ruidosa (puntas de flecha) que se suma pero no alcanza el umbral de disparo. (F) La larga duración de la excitación subumbral en hdIN se revela promediando cinco registros en una escala de tiempo más lenta. (gramo) Dos ejemplos de respuestas de una posible neurona de procesamiento sensorial (exN) en el rombencéfalo a un estímulo de la piel del tronco (flecha). Cada registro muestra un pico temprano y un disparo posterior variable. (Versión online en color).

Las neuronas de la vía sensorial del trigémino (tIN) forman un pequeño núcleo del trigémino de alrededor de 25 neuronas a cada lado del rombencéfalo y tienen un axón descendente [23]. Las neuronas sensoriales de la piel de la cabeza excitan directamente los TIN y más neuronas de la vía sensorial espinal rostral (rdlcs [24]).

Neuronas de la vía sensorial: distribuyen señales de las neuronas sensoriales de la piel a objetivos en ambos lados del cerebro amplifican las señales sensoriales de modo que uno o dos picos en unas pocas neuronas sensoriales provoquen un solo pico en muchas neuronas de la vía (el número de disparos puede depender del número de neuronas sensoriales las neuronas que se activan y codifican toscamente la fuerza del estímulo) establecen un límite a la excitación que llega al cerebro porque hay un número fijo de ellas.

5. Evidencia sobre la activación del sistema de control de natación

Se cree que los movimientos del cuerpo y las extremidades en los vertebrados están controlados por neuronas reticuloespinales en el rombencéfalo que se proyectan hacia la médula espinal [38-42]. La natación de renacuajos comienza cuando una población de neuronas reticuloespinales del rombencéfalo (hdIN) se activa [20,23,24,32]. Estas neuronas están acopladas eléctricamente [43], por lo que cuando unas pocas se activan, se recluta a toda la población de un lado y todas se activan una vez en sincronía [44]. A continuación, desempeñan un papel fundamental en la conducción de la natación [21,45]. Además de excitar las motoneuronas y otras neuronas espinales, estas neuronas acopladas eléctricamente se excitan entre sí químicamente liberando glutamato [32]. Activación mutua de los suyos norteLos receptores de -metil-d-aspartato activan las propiedades de los marcapasos que mantienen su propio disparo rítmico regular y su natación [44,46-48].

Por lo tanto, fue sorprendente cuando las grabaciones de estas hdIN reticuloespinales mostraron que las únicas neuronas de la vía sensorial que establecían una conexión sináptica fuerte y directa con ellas eran las tIN del rombencéfalo excitadas por la estimulación de la piel de la cabeza (figura 3).B). Esta vía podría evocar el disparo y la natación de HDIN comenzando en el lado estimulado con latencias relativamente cortas (HDIN: retraso medio de 12 ms del nervio motor: mediana de 25 ms [24]). Hasta donde sabemos, esta es la primera vía neuronal simple, no gigante, para el inicio de la locomoción definida en los vertebrados.

¿Cómo un estímulo en un lado lleva a nadar comenzando en el lado opuesto? Las neuronas dlc de la vía sensorial espinal llevan la excitación al lado opuesto cuando se estimula la piel de la cabeza o del tronco. Sorprendentemente, las grabaciones de estas neuronas y hdIN en el lado opuesto no mostraron excitación de latencia corta directa (figura 3).C [24]) pero reveló un patrón muy variable de excitación de latencia más larga [25]. Esto podría acumularse con el tiempo para alcanzar el umbral de hdIN, por lo que dispararon a latencias largas y variables (figura 3CD mediana 57 ms). Los RT del primer disparo de HDIN coincidieron con los retrasos en el inicio de la natación en los registros de nervios motores (figura 1mi).

¿Cuáles son las características del patrón variable de excitación registrado en las dIN reticuloespinales después de un breve estímulo cutáneo? Incluso cuando el estímulo era demasiado débil para evocar la natación, los hdIN en cada lado del cuerpo recibieron una excitación duradera con claros potenciales postsinápticos excitadores (EPSP) que se produjeron durante muchos cientos de milisegundos después del estímulo (figura 3).e, f) [25].Es difícil ver cómo este patrón de EPSP podría producirse directamente por el breve estallido de picos disparados temprano por las neuronas dlc de la vía sensorial. Los EPSP deben ser generados por neuronas no identificadas que se disparan de manera irregular durante algún tiempo después de la estimulación de la piel. Obtuvimos información sobre la sincronización de los AP en estas neuronas no identificadas midiendo la sincronización de los EPSP que evocaron en las hdIN después de la estimulación de la piel (figura 3mi). La conclusión novedosa fue que las neuronas de la vía sensorial deben excitar poblaciones indefinidas de neuronas de procesamiento sensorial en cada lado del cerebro cuya función era extender la activación sensorial durante aproximadamente 1 s, actuar como una memoria sensorial de estímulos breves y producir una excitación variable de las hdIN. para iniciar la natación. Las llamamos neuronas de extensión (exN) y tenemos grabaciones candidatas de neuronas del rombencéfalo con una activación prolongada y variable adecuada para la estimulación de la piel (figura 3).gramo).

6. Un modelo de memoria sensorial para extender la activación sensorial breve

¿Cómo podrían extenderse la activación y la excitación de las neuronas de la vía sensorial mediante el procesamiento sensorial de las neuronas exN en el rombencéfalo? Una propuesta simple es que las neuronas exN se excitan entre sí para formar una pequeña red recurrente y mantener su propia actividad durante un breve período de tiempo [10]. Para probar esta idea, construimos una red de 30 neuronas exN modelo excitadas por una breve excitación de las neuronas dlc de la vía sensorial. Los exNs se conectaron a un modelo hdIN [48] para controlar la excitación sináptica que producían. Con la variabilidad en la fuerza sináptica de todas las sinapsis excitatorias en la red (conductancia máxima de cada sinapsis escalada por un valor elegido al azar: 0.8, 0.6, 0.4, 0.2 o 0), los patrones variables de disparo de exN que generó podrían coincidir cualitativamente con los datos sobre la sincronización de los EPSP en hdIN. Estos resultados muestran que es sencillo prolongar el disparo en una red modelo pequeña de neuronas no especializadas si existe una excitación recurrente variable y débil entre ellas, incluso sin ninguna inhibición [25]. Si dicha red estaba conectada a hdIN en un modelo de red de natación, debería comenzar a nadar después de retrasos variables e impredecibles.

7. Discusión

Todos los animales deben tomar decisiones sobre si responder a los estímulos sensoriales. El estudio de animales más simples puede descubrir las rutas neuronales detalladas para tomar decisiones para iniciar movimientos simples, como la natación [28]. En las respuestas de escape de cangrejos y peces, las neuronas sensoriales excitan a las neuronas gigantes, llevándolas rápidamente al umbral de activación. Disparan un solo pico y la primera flexión de la natación se inicia con una latencia corta y constante por la excitación directa de las motoneuronas [16,17].

En los renacuajos recién nacidos, el seguimiento de la vía neuronal desde un breve toque de piel hasta el inicio de la natación ha revelado dos formas en que las poblaciones de neuronas reticuloespinales no gigantes (hdIN) pueden controlar la primera flexión de la natación (figura 2). Una estimulación más fuerte de la piel de la cabeza excita las neuronas tIN en el mismo lado del rombencéfalo [23] y ellas excitan directamente a la población de hdIN y la natación sigue a latencias bastante cortas y constantes [24]. Esta vía proporciona una forma sencilla y directa de iniciar la locomoción. Los estímulos más débiles en la cabeza o el tronco han revelado una complejidad inesperada. En lugar de una vía simple similar a un reflejo, proponemos que pequeñas poblaciones de neuronas de procesamiento sensorial (exNs) en el rombencéfalo son excitadas por las neuronas de la vía sensorial y extienden el disparo durante aproximadamente 1 s (ver figura 2 nivel 3 [25]). Este proceso podría introducir ruido en la señal sensorial en el cerebro y luego proporcionar una excitación prolongada a los hdIN reticuloespinales para llevarlos al umbral de disparo, por lo que la natación se inicia después de retrasos variables en ambos lados del cuerpo. Por lo tanto, los exN combinan dos funciones: tienen una memoria sensorial de aproximadamente 1 s de los estímulos recientes y generan una "señal de decisión" ruidosa para los hdIN del tronco encefálico. El disparo de hdIN es la "decisión" que inicia la primera flexión de la natación después de retrasos variables.

8. ¿Cuál es la importancia de extender la excitación sensorial e insertar retraso y ruido en la vía de inicio del movimiento?

La integración de las entradas sensoriales es posible gracias a la excitación de larga duración que las exNs producen en las hdIN reticuloespinales. Si un estímulo inicial no conduce a una respuesta motora, entonces esta excitación permanece presente y podría sumarse a la excitación de los estímulos posteriores en la misma ubicación (suma temporal) o en otras partes del cuerpo (suma espacial). Además, otras modalidades sensoriales como las corrientes de agua [49] y la atenuación de la luz [31] pueden iniciar la natación. La excitación extendida en hdIN actúa como una memoria sensorial y podría sumarse con otras entradas sensoriales si ocurren dentro de la ventana de tiempo de 1 s. Por lo tanto, las neuronas con excitación extendida pueden actuar como integradoras, por lo que las respuestas se "consideran" en el contexto de todos los estímulos que llegan al animal.

La coordinación motora es esencial para la producción de movimientos efectivos. Cuando es estimulado, el renacuajo debe decidir si hace o no la primera flexión del cuerpo al nadar, y qué lado se flexiona primero. Este es un proceso muy organizado en respuesta a la estimulación de la piel de la cabeza [24]. El disparo de hdIN en cada lado cae en ventanas de tiempo alternas discretas, por lo que se evita el disparo sincrónico de los dos lados. Es muy probable que la inhibición recíproca sea importante aquí [33,50]. Sin embargo, en Xenopus Pueden producirse preparaciones inmovilizadas disparo sincrónico de ambos lados [51,52] como en redes de modelos simples con inhibición recíproca [34,53]. Disminuir la excitación de hdIN y hacerla ruidosa probablemente reduce la posibilidad de que los hdIN alcancen el umbral de disparo simultáneamente en ambos lados, reduciendo así la probabilidad de disparo sincrónico.

La introducción de variabilidad en las respuestas puede hacer que las respuestas sean menos predecibles y ayudar a los animales a evitar la depredación [54]. La excitación que aumenta lentamente en los hdIN después de la estimulación de la piel introduce variabilidad en: el retraso antes de que los hdIN alcancen su umbral de disparo y la natación inicia el lado que dispara primero a la estimulación suave y la dirección de la natación. Hay una excepción a esta imagen general. Los estímulos más fuertes en la piel de la cabeza provocan una latencia corta y una flexión predecible hacia el lado estimulado [24] y el significado biológico de este comportamiento no está claro.

9. Descripción general de una simple decisión de mudarse

¿Se puede definir la vía completa de neurona a neurona desde un estímulo sensorial hasta una respuesta motora coordinada? En la actualidad, los únicos ejemplos son los especializados para respuestas rápidas [16,17,23]. Las latencias a la mayoría de los estímulos cutáneos en los renacuajos son largas y variables, como los movimientos oculares y otras respuestas motoras coordinadas en animales adultos [3]. Nuestra nueva evidencia sobre la iniciación a la natación de los renacuajos aún está incompleta, pero tiene una nueva etapa de procesamiento sensorial sorprendente (figura 2). Proponemos que las neuronas en esta etapa se extienden y agregan ruido a la señal que llega a las neuronas reticuloespinales del tallo cerebral que impulsan la natación. La evidencia respalda las propuestas básicas de estudios sobre movimientos oculares donde la excitación variable conduce a RT largos y variables. La evidencia de que algunas neuronas del rombencéfalo producen excitación variable es fuerte, pero la caracterización de las neuronas involucradas es actualmente débil. Nuestra expectativa es que las neuronas que realizan esta función de extensión o memoria sensorial serán un componente fundamental de las vías de iniciación del movimiento en la mayoría de los animales. ¡La ralentización de las respuestas permite a los animales integrar múltiples entradas sensoriales y dar respuestas "consideradas" en lugar de "precipitadas"!


Ver el vídeo: Neuronas Sensoriales. Morfo-fisiología (Agosto 2022).