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Transmisión de la regulación epigenética a través de la madre sustituta.

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Conozco los conceptos básicos de la epigenética, pero no sé cómo se transmiten los mecanismos epigenéticos de padres a hijos (o si hay suficiente literatura para llegar a un consenso). Mi pregunta se relaciona con la maternidad subrogada, en la que se fertiliza un óvulo. in vitro y luego implantado en el útero de una mujer que no sea la donante de óvulos.

¿Están todos los factores que afectan los mecanismos epigenéticos codificados en el genoma? ¿Es posible que la epigenética de la madre sustituta influya en la epigenética del niño / niños?


La información epigenética es información que se puede heredar a través de la división celular que no está codificada en la secuencia de ADN. Esto incluye, entre otros, la metilación del ADN y las modificaciones de histonas (también hay información epigenética no basada en cromatina). Un buen ejemplo es el centrómero, la región cromosómica que se une al cinetocoro y es importante para unir cromosomas al huso mitótico durante la división celular. La ubicación del centrómero en el cromosoma está codificada por una composición de nucleosoma específica y no parece depender del ADN que envuelve esos nucleosomas: la secuencia de ADN en los centrómeros ni siquiera se conserva de un cromosoma a otro (con la excepción de la levadura en ciernes). ), y hay varios ejemplos conocidos de personas y familias donde el centrómero está en un lugar diferente. Sin embargo, todos los mecanismos para mantener esta marca epigenética están codificados genéticamente.

Como la información epigenética se transmite a través de la división celular, se hereda directamente de la madre biológica (con la excepción, por ejemplo, del centrómero, la mayoría de las marcas epigenéticas de los cromosomas del padre se eliminan cuando se crea el esperma).

Sin embargo, (alguna) información epigenética puede ser modificado. Obviamente, esto es importante durante el desarrollo en el que los patrones de expresión génica de una célula hepática deben ser estables pero diferentes de los patrones de expresión génica de una neurona, aunque ambos desciendan de la misma célula.

Existe evidencia de que el metabolismo de la madre influirá en el programa epigenético del niño; la dieta es uno de los determinantes. También se ha sugerido que los cambios epigenéticos pueden influir en el comportamiento. Por lo tanto, es posible que el estado epigenético de la madre sustituta influya en la información epigenética de los niños.


La idea de la epigenética es que hay más información en la cromatina que solo en la secuencia de ADN que contiene y que esta información puede modificarse. en vivo.
Por lo tanto, no se pueden heredar cambios epigenéticos de una madre sustituta (que no aporta nuevo material genético físico), pero el feto puede desarrollar algunos debido a sus interacciones con ella.


La definición de marca epigenética con la que trabajo es la siguiente:

  • impacta la regulación genética sin tocar la secuencia de ADN,
  • es reversible,
  • es heredable.

Con esta definición en mente, se podría decir que solo la metilación del ADN es una verdadera marca epigenética, dejando modificaciones de histonas y similares a la maquinaria de regulación de la transcripción canónica. Sin embargo, realmente depende de la escala en la que se coloque. La epigenética a escala celular no es lo mismo que a escala del organismo.

Entonces, si una madre sustituta puede alterar el estado epigenético del cachorro o del niño o del feto, no será por transmisión de información en el sentido tradicional, sino por su estado fisiológico en el caso del feto (muchas hormonas actúan a través de receptores nucleares que pueden reclutar remodeladores de cromatina), o como mbq lo mencionó, debido a su comportamiento en el caso del niño o cachorro.


Epigenética y regulación del ciclo celular en la cistogénesis

Este artículo de revisión, que define el término de "epigenética PKD".

Agrupar la epigenética de la PKD en tres categorías, incluida la PKD Modificadores epigenéticos, PKD mediadores epigenéticos y PKD moduladores epigenéticos.

Centrándose en los mecanismos epigenéticos en la PKD y la interacción entre los mecanismos epigenéticos y la regulación del ciclo celular.

Discutir el papel prospectivo de la metilación del ADN como biomarcador en la PKD.


¿Qué es exactamente la epigenética?

La genética y la epigenética, aunque relacionadas, son cosas muy diferentes. Para empezar, la genética es la herencia biológica de un organismo, es decir, las características que los padres transmiten a sus hijos. Por otro lado, la epigenética es el proceso mediante el cual se modifica la legibilidad o expresión de genes sin un cambio en el código del ADN. Esto significa que hay pequeñas etiquetas químicas que se agregan o eliminan de nuestro ADN según los cambios en el entorno en el que vivimos. Estas etiquetas juegan el papel de activar o desactivar genes para que se adapten a las condiciones que nos rodean sin necesariamente cambiar nuestro genoma.

Si toda esta terminología te confunde, no te preocupes, imagina que la genética es como un diccionario donde encontrarás todas las palabras que componen el organismo, de la A a la Z, y engloba toda la información contenida en tus genes. . Por otro lado, la epigenética es como resaltar algunas de las palabras de ese diccionario. Por supuesto, todas las palabras todavía estarán contenidas en él, pero ahora hay un enfoque particular en algunas de ellas. Entonces, las "palabras" son la información genética contenida en el óvulo y el esperma de los padres biológicos, las "palabras resaltadas" son las que determinarán ciertos aspectos del bebé, y la tarea de la madre embarazada y el útero será solo de “Resalte” las “palabras” que son más relevantes para el desarrollo del embrión en ese útero en particular.

Aunque este es todavía un campo científico con mucho terreno por recorrer, cada vez más parece mostrar que existen factores que, sin estar completamente ligados a elementos genéticos, pueden intervenir en el entorno celular y determinar cambios en las etapas de desarrollo de un organismo. desde la fecundación del cigoto en el momento de la concepción hasta su forma adulta. Esto nos ayuda a darnos cuenta de hasta qué punto es el entorno el que determinará qué genes (que permanecen inalterados) se expresan en última instancia y en qué formas, algo que es esencial para determinar la forma misma de nuestra existencia.


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¿Las madres de bebés de donantes de óvulos transmiten algún material genético?

Recientemente, aparecieron muchos artículos en la prensa popular que proclamaban que las madres que tenían bebés de donantes de óvulos en realidad les aportaban pequeñas cantidades de ADN. Aunque algunos de estos titulares pueden haber sido un poco sensacionalistas, un estudio en ratones publicado en la revista de investigación en biología del desarrollo Desarrollo ha encontrado pruebas que demuestran que las madres portadoras de embriones de donantes sí tienen una influencia sobre cómo se pueden expresar determinados genes en su descendencia.

La historia realmente comienza en 1990, cuando el médico y epidemiólogo David Barker postuló una teoría, que luego se conocería como la Hipótesis de Barker, sugiriendo que “Lo que pasa en el útero materno es más importante que lo que pasa en casa después del parto”. Él creía que las enfermedades crónicas cotidianas como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la diabetes no siempre son el resultado de genes malos y un estilo de vida adulta poco saludable, sino que podrían surgir de una mala salud intrauterina y posnatal temprana. En ese momento era una idea controvertida, pero en los últimos años se ha vuelto mucho más aceptada en todo el mundo médico. En uno de sus últimos discursos públicos, el Dr. Barker continuó diciendo:

& # 8220La próxima generación no tiene por qué sufrir enfermedades cardíacas u osteoporosis. Estas enfermedades no son un mandato del genoma humano. Apenas existían hace 100 años. Son enfermedades innecesarias. Podríamos prevenirlos si tuviéramos la voluntad de hacerlo. & # 8221

Este nuevo estudio apoya la famosa teoría, y los investigadores dicen además que han encontrado pruebas de que las madres pasan una variedad de moléculas a su feto a través del líquido endometrial, incluidos los microARN.

El Dr. Jess Buxton, genetista del University College London, explica:

& # 8220Como sugiere el nombre, los microARN son secciones cortas de ARN, un pariente químico del ADN. Su trabajo consiste en ajustar los niveles de actividad de los genes durante el desarrollo y a lo largo de la vida. Como tales, son parte clave de la maquinaria epigenética. Los microARN, como las proteínas, son en sí mismos productos de genes & # 8211 hay más de 2500 genes de microARN humanos conocidos. Se predice que cada microARN tiene cientos o miles de genes diana diferentes, lo que les permite influir en redes complejas de actividad genética en procesos que van desde el crecimiento y el desarrollo hasta la inmunidad.

Los investigadores identificaron por primera vez un conjunto de microARN presentes en el fluido nutritivo producido por el revestimiento del útero, específicamente durante la crucial & # 8216ventana de implantación & # 8217, el momento en que el útero es más receptivo a un embrión. Luego se enfocaron en un microARN en particular, llamado hsa-miR-30d, que estudiaron más a fondo en ratones. Descubrieron que después de que es liberado por el revestimiento del útero, es absorbido por el embrión antes de la implantación. Luego, el equipo demostró que la actividad de varios genes estaba & # 8216 aumentada & # 8217 en embriones de ratón que habían absorbido el microARN, en comparación con los que no lo habían hecho & # 8217t.

Si otros equipos lo confirman, y si se demuestra un efecto similar del microARN en humanos, este sería un mecanismo epigenético novedoso a través del cual el material genético de la madre parece estar influyendo en la actividad de algunos de los genes del embrión. Si se piensa que cada uno de nuestros aproximadamente 20.000 genes codificadores de proteínas tiene un interruptor de tipo & # 8216dimmer & # 8217, en lugar de un simple interruptor de encendido / apagado, entonces el estudio muestra que algunos interruptores pueden subir o bajar un poco. antes de la implantación, en respuesta a los niveles de hsa-miR-30d. Sin embargo, se desconoce qué podría significar esto en términos de su efecto sobre el desarrollo posterior del embrión o la salud futura del niño resultante. Como suele ser el caso, se necesita más investigación & # 8221.

Este hallazgo puede brindar algo de consuelo a las madres que pueden haber luchado con el hecho de que no tenían ninguna influencia genética sobre su hijo. Lo que es seguro: si tienes un hijo mediante el uso de un óvulo de donante, ese hijo tendrá ciertas características porque creció en tu útero. Si hubiera crecido dentro de un útero diferente, sería diferente como resultado.

No se deben ignorar las implicaciones para la salud asociadas con el entorno uterino.

Los médicos saben desde hace mucho tiempo que incluso cuando se usaba un óvulo de donante, los bebés tenían más riesgo de ciertas afecciones de salud como diabetes y obesidad si su madre biológica las padecía.

Felipe Vilella, uno de los Desarrollo artículo & # 8217s investigadores, fue más allá para explicar en el comunicado de prensa de la Fundación IVI & # 8217s:

“Estos hallazgos nos muestran que existe un intercambio entre el endometrio y el embrión, algo que ya sospechábamos por la coincidencia de ciertas características físicas entre madres e hijos nacidos por donación de óvulos y también por la incidencia de enfermedades. en niños relacionados con patologías maternas durante el embarazo, como obesidad o tabaquismo ”.

Los investigadores también agregaron & # 8230

"Esta comunicación puede hacer que se expresen o inhiban funciones específicas en el embrión", dicen los investigadores. “Como tal, esta publicación abre la posibilidad de entender esta regulación maternal & # 8220epigenetic”. Sabiendo que esta transmisión existe, en el futuro podremos detectar cómo interrumpirla, poniendo fin a la tendencia de madres obesas, niños obesos. En los países donde se permite la gestación subrogada podremos atribuir más importancia a la historia de los hábitos de la mujer embarazada antes del embarazo ".

¿Utiliza óvulos de donante? Su cuerpo aún influye en los genes de su bebé

(La siguiente entrada fue escrita por Rachel Lehmann-Haupt y publicada en su sitio web el 6 de enero de 2016. He reproducido una parte a continuación, pero también puede leer el artículo completo aquí).

A lo largo de los años, los pacientes de fertilidad del Dr. Carlos Simon, los cientos de mujeres que concibieron con óvulos de donantes, le han dicho una y otra vez cuánto se parecen sus bebés a ellos oa alguien de su familia. ¿Cómo podría ser esto ?, le preguntaron, cuando la realidad es que estos niños tenían genes completamente diferentes a ellos.

& # 8220 Resulta que las moléculas conocidas como MicroARN que se secretan en el útero de la madre actúan como un sistema de comunicación entre la madre (o subrogada) y el feto en crecimiento ... este es realmente el comienzo de cada influencia que una madre (o subrogada) puede tener , incluida la aparición de enfermedades. & # 8221

El Dr. Simon ha pasado su carrera, comenzando como un Ph.D.estudiante de la Universidad de Stanford en 1996, investigando el líquido del endometrio, que es el líquido que rodea al feto en desarrollo. No pensó que esta similitud fuera solo una coincidencia y comenzó un proyecto de investigación en conjunto con la Fundación Instituto Valenciano de Infertilidad y la Universidad de Stanford para ver si esta similitud que observaba iba más allá de los efectos de la crianza y existía una base biológica real para ello. .

En 2015, él y sus colegas publicaron un estudio pionero en ratones que apunta a un efecto humano similar de que las madres que usan óvulos de donantes en realidad pueden transmitir parte de su material genético a sus hijos a través del líquido endometrio. (Esto también es cierto para las madres sustitutas que portan los óvulos de otra mujer).

Resulta que las moléculas conocidas como MicroARN que se secretan en el útero de la madre actúan como un sistema de comunicación entre la madre (o subrogada) y el feto en crecimiento. “La leche endometrial nutre a los embriones, pero también participa en la regulación genética”, dice el Dr. Simon.

Piense en los microARN como pequeñas naves espaciales que transportan información a través de la leche endometrial desde los genes de la madre hasta el embrión en desarrollo y regulan la expresión de sus genes. “Este efecto epigenético comienza a ocurrir en el momento de la concepción”, dice. Dr. Simon. "Si sacas el micro ARN, esta regulación desaparece".

Pero se trata de más que cómo se verá su bebé. El Dr. Simon dice que este es realmente el comienzo de todas las influencias que una madre (o gestante sustituta) puede tener, incluida la aparición de enfermedades. Por ejemplo, si una madre es obesa o tiene diabetes tipo 2 en el momento de la concepción, puede afectar directamente a su feto en crecimiento.

“La condición de las madres en el momento del embarazo marca una gran diferencia, dice el Dr. Simon. "Hay muchas cosas que una madre puede cambiar independientemente de si su bebé proviene de sus propios óvulos o no, y de la misma manera, una madre sustituta puede modificar su estilo de vida para el bebé".


Notas al pie

El material complementario electrónico está disponible en línea en https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.c.4010368.

Publicado por la Royal Society bajo los términos de la licencia de atribución Creative Commons http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, que permite el uso sin restricciones, siempre que se acredite el autor y la fuente originales.

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Revisar

Introducción

El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son enfermedades pulmonares crónicas, y se cree que ambas son el resultado de una interacción compleja de factores genéticos y exposiciones ambientales. Estas interacciones gen-ambiente, en general, ahora se sabe que están mediadas por mecanismos epigenéticos como modificaciones de histonas [1], metilación del ADN [2] y metilación de hidroxilo [3], remodelación de cromatina [4] y expresión de no codificantes. ARN [5]. Los eventos epigenéticos son especialmente susceptibles a factores endógenos y exógenos y con mayor frecuencia tienen lugar durante el período prenatal, ya que el epigenoma desempeña un papel vital en el desarrollo embrionario y la diferenciación de tejidos [6,7]. Los cambios epigenéticos son diferentes de los cambios genéticos, ya que no implican alteraciones de la secuencia del ADN y, por tanto, son, en principio, reversibles [8]. Como se descubrió que eran heredables, los eventos epigenéticos pueden durar mucho tiempo y transmitirse a la siguiente generación. Esto no se limita a la primera generación de la progenie, sino que puede involucrar a los nietos e incluso a generaciones posteriores [9]. Los mecanismos de la herencia epigenética se han revisado extensamente recientemente [10-14] y solo se discutirán brevemente en esta revisión.

Definición de herencia inter y transgeneracional

En esta revisión, describimos la evidencia de estudios epidemiológicos y experimentales para el asma y la EPOC que sugieren que se produce una herencia epigenética. Sin embargo, las marcas epigenéticas solo pueden retenerse y transmitirse de una generación a la siguiente cuando la reprogramación de la línea germinal no elimina las firmas epigenéticas que se requieren durante el desarrollo. Los efectos de la programación del desarrollo pueden ser inducidos por el entorno intrauterino (humo de cigarrillo, nutrición y estrés) que no solo afectan al feto (F1) sino también a la línea germinal del feto (F2), lo que lleva a los llamados efectos epigenéticos intergeneracionales. . Cuando la programación del desarrollo se transmite a través de generaciones más allá de F3, se considera que es transgeneracional y ya no puede explicarse por la exposición ambiental directa. Sólo unos pocos estudios proporcionan pruebas de la herencia epigenética transgeneracional, que se transmitía principalmente por la línea paterna [9].

Epigenética en el asma

El asma es un trastorno inflamatorio crónico común de las vías respiratorias, cuya prevalencia ha aumentado drásticamente durante las últimas dos o tres décadas. El asma se caracteriza por episodios recurrentes de obstrucción del flujo de aire, síntomas torácicos intermitentes como sibilancias, tos y dificultad para respirar, así como hiperreactividad bronquial (HRB) [15,16]. En el mundo desarrollado, aproximadamente el 50% de los pacientes con asma padecen el fenotipo alérgico de la enfermedad [17] en la que la activación de las células T auxiliares tipo 2 (Th2) es dominante, lo que resulta en un aumento del nivel de citocinas Th2, como la interleucina (IL). -4, IL-5 e IL-13, un nivel reducido de citocinas Th1, como el interferón-gamma (IFN - & # x003b3), y una función alterada de las células T reguladoras (Tregs).

Las variaciones de la secuencia genética están asociadas con el riesgo de asma [18-23] pero son per se incapaz de explicar la creciente incidencia de trastornos inflamatorios crónicos durante las últimas décadas. Con el tiempo, se hizo evidente que la variación del ADN se puede asociar con respuestas modificadas a los desafíos ambientales [22]. Sin embargo, las variantes genéticas también pueden afectar las firmas epigenéticas a través de la metilación diferencial del ADN de los sitios CPG [23, 24]. Curiosamente, Salam demostró por primera vez una interacción de tres vías de variaciones genéticas, metilación del ADN y exposición ambiental. et al. [25], quienes demostraron que la exposición a partículas y los niveles de metilación de los haplotipos del promotor NOS2 influían conjuntamente en los niveles de óxido nítrico exhalado. Por lo tanto, los mecanismos epigenéticos en interacción con variantes genéticas podrían conferir una mayor flexibilidad hacia las exposiciones ambientales.

No obstante, sigue siendo una pregunta abierta por qué las exposiciones ambientales interactúan con las variaciones genéticas y, por lo tanto, posiblemente tengan el potencial de modificar los riesgos de enfermedades solo durante las ventanas críticas del desarrollo. Como se describe en la introducción, se ha planteado la hipótesis de que las influencias ambientales durante los períodos de desarrollo vulnerables pueden conducir a cambios duraderos del epigenoma que dan como resultado una funcionalidad alterada del pulmón y / o del sistema inmunológico. Hasta ahora, la mayoría de los estudios en humanos han analizado las asociaciones de modificaciones epigenéticas, principalmente por razones técnicas, metilación del ADN, con enfermedades respiratorias.

Por ejemplo, se analizó la metilación del ADN en todo el genoma en monocitos periféricos aislados de pacientes adultos con asma eosinofílica, paucigranulocítica o neutrofílica. versus controles saludables. Mientras que nueve genes (TBX5, RBP1, NRG1, KCNQ4, PYY2, FAM19A4, SYNM, ME1, AK5) estaban hipermetilados y eran comunes a todos los fenotipos del asma, solo en silico Las redes construidas fueron características de los diferentes fenotipos del asma [26].

Además, utilizando enfoques de genes candidatos, se investigaron varios genes relacionados con el asma e implicados en el estrés oxidativo, la inmunidad y el metabolismo de los lípidos. En un análisis de 12 genes implicados en las vías del estrés oxidativo, se observó una mayor metilación de protocadherina-20 (PCDH-20) en esputos de fumadores adultos con asma en comparación con sujetos no asmáticos con antecedentes de tabaquismo similares y sin EPOC [27]. El factor de transcripción de proteínas de caja 5 emparejado metilado (PAX-5a), aunque no está asociado con el riesgo de asma, interactuó de forma sinérgica con el PCDH-20. En otro estudio, se analizó la metilación del receptor adrenérgico beta-2 (ADRB2) 5 & # x02032-UTR en sangre total de 60 niños con asma leve y 122 niños con asma grave. En este caso, una mayor metilación se relacionó positivamente con la gravedad del asma, de una manera dependiente de la dosis [28]. Además, los niños con asma grave y exposición a niveles más altos de NO en interiores2 correlacionado positivamente con la metilación de ADBR2, lo que indica que este último puede modificar directa o indirectamente el efecto del NO2 sobre la gravedad del asma. Esta observación fue cuestionada recientemente por Gaffin et al. [29] quienes informaron una relación inversa entre la metilación de CpG promedio de ADBR2 con la gravedad del asma en sangre periférica o saliva de 177 niños de escuela primaria con asma diagnosticada por un médico, inscritos en el Estudio de asma de la ciudad interior de la escuela. Los participantes de ambos estudios tenían una edad comparable y se aplicaron criterios de diagnóstico similares para el asma; sin embargo, como también enfatizaron los autores, se analizaron diferentes regiones del gen ADRB2. Esto resalta la necesidad de asegurar que la metilación alterada afecte la expresión y función de los genes y no sea un epifenómeno.

En esta línea, se demostró la metilación diferencial de las regiones promotoras de FOXP3 e IFN & # x003b3 en células T reguladoras y efectoras periféricas aisladas de 21 pares de gemelos monocigóticos discordantes para el asma (rango de edad de 9 a 76 años). La metilación más alta de ambos genes se asoció con niveles reducidos de ARNm y proteínas y se asoció además con una función supresora reducida y la proliferación de células T. Curiosamente, los niveles de FOXP3 fueron más bajos en gemelos asmáticos que, además, estuvieron expuestos al tabaquismo pasivo. Además, se confirmó un aumento de la metilación de FOXP3 en Treg de líquido de lavado broncoalveolar purificado (BALF) obtenido de un subconjunto de gemelos [30]. Esto indica que también se pueden observar cambios epigenéticos relevantes de las células inmunes en la periferia, lo que facilitaría las investigaciones en humanos. Por otro lado, Stefanowiscz et al. enfatizó la importancia de abordar los cambios epigenéticos en los tejidos diana relevantes [31], mientras que la metilación del ADN de STAT5A y CRIP1 en las células epiteliales de las vías respiratorias distinguía a los niños asmáticos de los atópicos no asmáticos y los controles sanos, estas diferencias no se observaron en PBMC. De manera similar, la metilación del ADN específico de la célula en el promotor del gen de desintegrina A y metaloproteasa 33 (ADAM33), que se ha implicado en el asma grave, difirió considerablemente entre las células epiteliales y los fibroblastos y dio como resultado una regulación genética alterada [32].

En las células B periféricas, se encontró que la región promotora de la prostaglandina D2 (PGD2), un metabolito derivado del ácido araquidónico que apoya la diferenciación de las células Th2 y la eosinofilia, estaba hipometilada en niños con asma diagnosticada por un médico en comparación con controles sanos [24]. Es de destacar que los autores mostraron que la hipometilación estaba a) relacionada con variantes de ADN yb) confirmaron que esto dio como resultado niveles de expresión de PGD2 más altos que respaldan la relevancia funcional de estos cambios epigenéticos.

Es posible que los estudios sobre epigenética en el asma se hayan visto obstaculizados, ya que a lo largo de los años se han descrito diferentes subgrupos clínicos. El análisis de conglomerados jerárquico ha demostrado que hay al menos cinco fenotipos que se segregan según la edad de aparición, la atopía, la función pulmonar, la necesidad de medicamentos y otros factores [33]. Sin embargo, en la mayoría de los estudios publicados, falta un fenotipado riguroso de los pacientes.

Epigenética en la EPOC

La EPOC es una enfermedad pulmonar potencialmente mortal, causada principalmente por el tabaquismo, aunque pueden contribuir otras partículas y gases nocivos inhalados [34]. Esto conduce a inflamación crónica de las vías respiratorias, remodelación de las vías respiratorias y enfisema del parénquima pulmonar. Estas patologías pulmonares conducen a la obstrucción del flujo de aire pulmonar que interfiere con la respiración normal y no es completamente reversible con el tratamiento [35]. También para la EPOC, está surgiendo la evidencia de cambios epigenéticos. Las modificaciones epigenéticas en el epitelio bronquial y el esputo se han relacionado con el estado de salud en pacientes con EPOC [36,37] y tabaquismo [38,39]. Además, se descubrió que la regulación epigenética es de importancia crítica en la remodelación crónica [40], así como en la patología de las vías respiratorias pequeñas. En las células epiteliales de las vías respiratorias pequeñas (SAE) de nueve exfumadores con EPOC, se encontraron cientos de genes predominantemente hipermetilados en relación con los SAE de exfumadores sin EPOC, que se asoció con una función pulmonar más baja [41]. Además, como se revisa en [42], se encontró que la expresión de los diferentes patrones epigenéticos en varios músculos de pacientes con EPOC explica la disfunción del músculo esquelético, una posible manifestación sistémica de esta enfermedad pulmonar, especialmente en estadios avanzados de EPOC.

Además, un análisis de todo el epigenoma en células de sangre periférica demostró un gran número de genes metilados diferencialmente, incluido el represor del receptor de hidrocarburos arilo (AHRR) [43], que se confirmó junto con F2RL3 más tarde en un estudio independiente [44]. Es de destacar que la metilación diferencial de la AHRR también se encontró en la sangre del cordón umbilical de los niños después de la exposición prenatal al humo [45] (ver más abajo) y se demostró que persiste hasta la primera infancia [46], lo que demuestra que hay al menos en algunos casos una prolongada memoria epigenética de las agresiones ambientales.

Cambios temporales de la metilación del ADN

Aunque los ejemplos anteriores ilustran que los cambios epigenéticos ocurren en el asma y la EPOC, conllevan el riesgo de una causalidad inversa, ya que las modificaciones epigenéticas son inducibles y pueden representar una respuesta a la patología en lugar de ser su raíz. Por lo tanto, los cambios temporales de las marcas epigenéticas, así como el momento de la exposición y el resultado, deben investigarse durante el curso de la vida. Se observó persistencia temporal de modificaciones epigenéticas del ADN en adultos después de períodos prolongados de abandono del hábito de fumar en adultos, lo que puede explicar los riesgos prolongados para la salud después de fumar cigarrillos. Por lo tanto, se demostró que la metilación diferencial de F2RL3 y GPR15 está significativamente asociada no solo con el tabaquismo actual sino también con el tiempo transcurrido desde que dejó de fumar, en una relación dosis-respuesta [47]. Del mismo modo, Tsaprouni et al. comunicaron una reducción de la metilación del ADN en sangre periférica, que sólo fue parcialmente reversible después de dejar de fumar [48]. Además, se demostró que el cuidado de mascotas y la exposición al humo del tabaco limitan el aumento de la metilación de CD14 de 2 a 10 años de edad en 157 niños de la cohorte de nacimiento prospectiva de asma ambiental y infantil, lo que explica en parte las asociaciones divergentes del alelo CD14 con enfermedades alérgicas detectadas en diferentes entornos [49].

Con respecto al asma, recientemente se evaluó la metilación del ADN en todo el genoma de los sitios CpG en leucocitos de sangre periférica de 245 mujeres participantes de la cohorte de la Isla de Wight a la edad de 18 años [50]. En un subconjunto de 16 y 18 mujeres con y sin asma, se evaluó la metilación del ADN en muestras recolectadas a los 10 & # x000a0 años de edad. Centrándose en los genes de la vía Th2 (IL4, IL4R, IL13, GATA3, STAT6), los autores demostraron que las probabilidades de asma tendían a disminuir a la edad de 10 años con una metilación creciente de GATA3. Este efecto desapareció a los 18 años. Dependiendo del genotipo de IL-4R, la metilación de dos sitios CpG se asoció con un mayor riesgo de asma en las personas de 18 & # x000a0 años. Estos CpG no tuvieron ningún efecto a la edad de 10 años. El aumento de la metilación de uno de los CpG a lo largo del tiempo se relacionó con un menor riesgo de desarrollar asma en los primeros 10 años de vida y aumentó la probabilidad de que los asmáticos de 10 años hayan perdido la enfermedad a los 18 años. El estudio muestra no solo una interacción entre las variantes del gen IL-4R y la metilación del ADN en relación con el asma, sino también un efecto del cambio temporal de la metilación del ADN en la transición del asma entre las edades de 10 y 18 años.

Exposiciones prenatales y cambios epigenéticos relacionados con el asma o el riesgo de EPOC

Numerosas exposiciones prenatales como asma o atopia materna, nutrición materna u obesidad durante el embarazo, estrés gestacional materno y contaminantes se han puesto en contexto con enfermedades respiratorias. Entre estos, tabaquismo materno durante el embarazo es uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de la función pulmonar alterada y el riesgo de asma [51-53]. Dado que se demostró que el asma infantil aumenta 20 veces el riesgo de obstrucción del flujo de aire en los adultos [54], la exposición al humo prenatal también es un factor de riesgo potencial de EPOC.

El tabaquismo materno se ha relacionado con una mayor metilación de la sangre periférica en todo el genoma. En 92 mujeres adultas de una cohorte de nacimiento que data de 1959 (participantes de Nueva York del & # x02018National Collaborative Perinatal Project & # x02019) metilación de elementos repetitivos (LINE1-M1, Sat2-M1, Alu-M2), que son marcadores de La metilación en muestras de sangre idénticas mostró una asociación inversa entre la exposición al humo prenatal y la metilación de Sat2 [55]. Además, se observó una relación dosis-respuesta inversa entre los niveles de cotinina en sangre del cordón y la hipometilación global del ADN en sangre del cordón en 30 recién nacidos [56].

Bretón et al. observaron niveles más bajos de metilación del ADN del elemento nucleótido corto intercalado AluYb8 en células bucales de 348 niños de jardín de infancia y escuela primaria expuestos prenatalmente [57]. La hipometilación de LINE-1 solo se observó en niños expuestos prenatalmente que recibieron glutatión S-transferasa (GST) M1 nula, mientras que la metilación fue mayor en aquellos con GSTM1. Por tanto, las variantes en los genes de desintoxicación pueden modular los efectos de la exposición prenatal a través de marcas epigenéticas diferenciales.

En los enfoques de genes candidatos, se observaron diferencias significativas, aunque pequeñas, en la metilación del receptor 1 del neuropéptido S (NPSR1) en muestras de sangre total de adultos con asma grave y niños con asma alérgica diagnosticada por un médico de una cohorte de nacimiento sueca (BAMSE). En los niños, el estado de metilación de NPSR1 se vio influido por la exposición prenatal al humo [58]. La exposición al humo prenatal durante el embarazo se asoció además con una mayor metilación del ADN del factor de crecimiento similar a la insulina 2 expresado por el padre (IGF2) en la sangre del cordón umbilical en comparación con las muestras de bebés nacidos de madres que dejaron de fumar al principio del embarazo. Hubo una clara diferencia de género ya que los niveles de metilación diferían más significativamente en la descendencia masculina [59].

Dentro de la cohorte de nacimiento de la Isla de Wight, Patil et al. analizaron la interacción de seis sitios CpG en el promotor de IL-13 con dos variantes genéticas funcionales de IL-13 en 245 mujeres participantes a la edad de 18 años. Los autores demostraron a) una interacción de una variante funcional del gen IL-13, rs20541, y el tabaquismo materno durante el embarazo con metilación del ADN en un sitio CpG yb) que la interacción de este sitio CpG con otro SNP funcional afectaba la limitación del flujo de aire y la reactividad de las vías respiratorias [2]. Los autores proponen un modelo de dos etapas donde las exposiciones primero interactúan con los llamados loci de rasgos cuantitativos de metilación, es decir, variantes de genes que afectan la susceptibilidad a la metilación del ADN, modificando así la regulación de genes. La respuesta a los desafíos ambientales posteriores que interactúan potencialmente con otras variantes de genes dentro del mismo gen en una segunda etapa se vería afectada por la presencia o ausencia de la modificación epigenética establecida durante la primera etapa.

En un estudio de asociación de todo el epigenoma (EWAS), la metilación del ADN de la sangre del cordón umbilical inferior de la aril-hidrocarburo-hidroxilasa del citocromo P450 (CYP1A1) y la hipermetilación de la mayoría de los sitios CpG investigados del gen represor del receptor de hidrocarburos arilo (AHRR) se demostraron en 1.062 niños expuestos al humo prenatalmente del Estudio de cohorte de madre e hijo de Noruega (MoBa) [45]. Ambas moléculas juegan un papel importante en la metabolización de xenobióticos y también fueron modificadas en fumadores adultos [60]. Por lo tanto, la exposición prenatal al humo del tabaco puede predisponer a respuestas alteradas hacia los xenobióticos en la vida posterior a través de modificaciones epigenéticas duraderas que podrían afectar el riesgo de enfermedad pulmonar. En contraste con los hallazgos en la sangre del cordón umbilical, los sitios CpG idénticos de CYP1A1 fueron hipometilados en placentas de mujeres fumadoras con mayor expresión de ARNm de CYP1A1 [61]. Se han informado cambios adicionales de la metilación global del ADN en el tejido placentario de madres fumadoras [62,63].

Otro gran EWAS reciente identificó y confirmó parcialmente 185 sitios CpG con metilación alterada entre FRMD4A, ATP9A, GALNT2 y MEG3, en sangre total de bebés de fumadores dentro de 889 recién nacidos del Estudio de hendiduras faciales de Noruega.

Estos genes están implicados en procesos relacionados con la dependencia de la nicotina, el abandono del hábito de fumar y el desarrollo placentario y embrionario [64]. Además de los análisis de muestras de sangre, recientemente, se realizó un EWAS en 85 fetos pulmón y las muestras de tejido placentario correspondientes, de las cuales 41 fueron expuestas al humo, utilizando la matriz Illumina HumanMethylation450 BeadChip.Se realizaron análisis de metilación del ADN para evaluar la variación asociada con la exposición a la nicotina. Los sitios CpG metilados diferencialmente más significativos en el análisis de pulmón fetal se asignaron a los genes PKP3, ANKRD33B, CNTD2 y DPP10. En el metiloma placentario, sin embargo, los sitios CpG más significativos mapeados en los genes GTF2H2C y GTF2H2D y 101 sitios CpG únicos coincidían entre los análisis de tejido pulmonar y placentario. El análisis de enriquecimiento del conjunto de genes demostró el enriquecimiento de trastornos específicos, como el asma y los trastornos inmunitarios, lo que sugiere un papel de la variación de la metilación del ADN en los orígenes fetales de las enfermedades crónicas [65].

Además del tabaquismo materno, prenatal exposición a contaminantes en el aire se ha sugerido como factor de riesgo para el asma. Se ha informado que una alta exposición prenatal a hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) está asociada con una mayor metilación de una enzima involucrada en el metabolismo de los ácidos grasos denominada miembro 3 de la familia de cadena larga de la acil-CoA sintetasa (ACSL3) en el ADN de la sangre del cordón umbilical y tejidos placentarios fetales compatibles [66]. Se desconoce la relación de la función de ACSL3 con el asma. En un estudio posterior, los autores informaron de hipermetilación del promotor IFN & # x003b3 en el ADN de la sangre del cordón umbilical en asociación con la exposición materna a HAP [67]. Niveles más altos de diclorodifenildicloroetileno prenatal, un metabolito del pesticida DDT, se asociaron con la hipometilación del ADN a la edad de 4 & # x000a0 años de un sitio CpG en el gen de la araquidonato 12-lipoxigenasa (ALOX12) y se asociaron con sibilancias persistentes en niños de 6 años de edad. dos cohortes españolas independientes. La metilación del ADN de ALOX12 se asoció además con polimorfismos genéticos [68].

Exposición intrauterina a entorno agrícola además, se ha asociado con un menor riesgo de asma y alergias. La región promotora de CD14 estaba metilada de manera diferente en la placenta de las mujeres que vivían en una granja en comparación con las mujeres no agrícolas [69].

En una cohorte de nacimiento, los recuentos de células Treg de sangre del cordón umbilical aumentaron con la exposición de la madre a la cría durante el embarazo y se asociaron con una mayor expresión de FOXP3 [70]. La hipometilación de FOXP3 aumentó con el consumo materno de leche de granja. Más recientemente, el estudio Protección contra la alergia: estudio en entornos rurales (PASTURE) se utilizó para investigar los patrones de metilación de diez genes candidatos para el asma en la sangre del cordón umbilical y a la edad de 4.5 & # x000a0 años. ORMDL1 y STAT6 se hipometilaron en el ADN de la sangre del cordón umbilical de la descendencia de granjeros y # x02019, mientras que las regiones de RAD50 e IL-13 estaban hipermetiladas [71]. Solo se observó una asociación con el asma en la descendencia no agrícola para la sangre de cordón hipermetilada ORMDL3 y STAT6. Independientemente de la exposición o el estado de la enfermedad, la metilación de varios genes relacionados con el asma y las alergias cambió con el tiempo (IL-4, IL-13, ORMDL3, RAD50), lo que indica su participación en los procesos de desarrollo, mientras que los genes relacionados con Treg (FOXP3, RUNX3 ) permanecido sin cambios.

Exposiciones más allá de la madre: ¿qué pasa con los padres y los antepasados?

Los estudios basados ​​en registros históricos de una pequeña población en el norte de Suecia (& # x000d6verkalix) informaron que la tasa de mortalidad de los hombres está relacionada con el suministro de alimentos del padre & # x02019s del padre en la infancia media, mientras que la tasa de mortalidad de las mujeres se relaciona exclusivamente con suministro de alimentos para el padre y la madre [72]. Los datos del Estudio Longitudinal de Padres e Hijos de Avon (ALSPAC) indican una asociación entre el tabaquismo de las abuelas y el aumento del peso al nacer, la longitud al nacer y el IMC en los nietos de madres no fumadoras, pero no en las nietas. El mismo grupo de autores informó de una asociación del tabaquismo paterno prepuberal con un mayor IMC de sus hijos [73].

Hasta la fecha, hay pruebas muy limitadas de un establecimiento exclusivo del riesgo de enfermedad respiratoria a través de la madre. Li et al. informó en 2005 que el riesgo de asma de un nieto aumenta si la abuela fumaba cigarrillos durante el embarazo, incluso si la madre no fumaba [74]. Hasta ahora, este tema se ha investigado nuevamente en el ALSPAC, donde se observó una asociación de este tipo para la abuela paterna, pero no para la materna [75]. Curiosamente, esta relación fue más fuerte para la nieta que para el riesgo de asma del nieto y # x02019, lo que indica nuevamente efectos específicos de género. En estos estudios no se investigaron las alteraciones epigenéticas. También en el Estudio de cohorte noruego de madre e hijo, el tabaquismo de la abuela durante el embarazo de la madre no se asoció con la metilación del ADN de la sangre del cordón umbilical en los loci asociados con el tabaquismo materno durante el embarazo en el nieto [76]. Sin embargo, esto no excluye la posibilidad de que el tabaquismo de la abuela esté asociado con la metilación del ADN en el nieto en otras áreas del genoma.

Epigenética experimental intergeneracional

Los modelos animales facilitan la investigación de la herencia epigenética entre generaciones. Hasta ahora, varios escenarios de exposición prenatal, incluida la exposición materna a alérgenos [77], tabaco [78], nicotina [79,80], contaminantes [81], bacterias o compuestos bacterianos [82], hongos [83] y estrés [84] se ha investigado en modelos animales intergeneracionales para el riesgo de asma (Tabla & # x000a0 1). Varios estudios informan función pulmonar reducida [78,84-87] y / o estructura pulmonar alterada [78,87-89]. Además, se investigó la expresión de genes con una relación conocida o hasta ahora desconocida con el asma [90,91]. Sin embargo, actualmente hay una escasez de estudios destinados a investigar los mecanismos epigenéticos subyacentes [80,92]. Aunque varios modelos incluyeron exposiciones durante el período previo a la concepción [77,93-97], muy pocos abordaron los efectos sobre el riesgo de asma durante este período únicamente [93,98].

Tabla 1

Resumen de experimental en el útero modelos de exposición

Tipo de exposición Exposición preconcepcional Exposición prenatal Desafío posparto
Tabaquismo secundario (SS & # x02018 tabaquismo pasivo & # x02019)SS [87,99]SS [85,87,89,91,99,100,126-133]SS [85,87,89,91,99,100,126-133], OVA [91,130]
Consumo de tabaco en la corriente principal (MS & # x02018 smokingactive & # x02019)EM [78,86,90,102,103,134,135]EM [78,86,90,101-103,134,135]SS [86,134], A. fumiga [86], HDM [78], MS [103,135]
Tabaquismo activo y pasivo MS & # x02009 + & # x02009SS vs. SS [136]
Sustituto del tabaquismoNicotina [137], nicotina (F1 *) [9,80]Nicotina [79,138-142], nicotina (F1) [9,80]Nicotina [79], nicotina (F1 *) [9,80]
ContaminantesBPA [143], TDI o DNCB [144]BPA [143,145,146], DEP [147-149] DEP, TiO2, o negro de carbón [150], ROFA [151], ozono [152], UPM [153], FA [154]OVA [143,144,147,150,152-154], dieta baja o alta en grasas [148], ozono [149]
AlérgenosOVA [77,93,96,97,105,155-157], maní [92]OVA [77,96,155,158-160], OVA & # x02009 + & # x02009Al (OH)3 OVA & # x02009 + & # x02009PT, o OVA & # x02009 + & # x02009CpG [161]OVA [77,93,96,105,156-160], OVA o caseína [155], OVA o BLG [97], OVA & # x02009 + & # x02009Al (OH)3 [161], maní [92]
Bacterias y compuestos bacterianos.LPS [82]LPS [82,162,163], LPS & # x02009 + & # x02009iNOS inhibidor [164], A. lwoffii F78 [165,166], L. rhamnosus [167]OVA [82,163-167], LPS u OVA [162]
Hongos A. fumiga [83,108], M. anisopliae [168] A. fumiga [83], DEP & # x02009 + & # x02009A. fumiga [169], M. anisopliae [168] A. fumiga [83,108], M. anisopliae [168]
Nutrición, estrés y otros factores.Suplemento de donante de metilo [109], dieta deficiente en vitamina D3 [170]Ruido [169], suplemento de donante de metilo [109], dieta deficiente en vitamina A [171], dieta deficiente en vitamina D3 [170], dieta deficiente en vitamina D [172], FBZ [173]OVA [109,169], dieta deficiente en vitamina D3 [170], dieta deficiente en vitamina D FBZ [172] y OVA [173]

Estudios que investigan efectos hasta F2: [80,83,109]. Estudios que investigan efectos hasta F3: [9.145]. Estudios con monos rhesus: [126] (todos los demás estudios mencionados utilizan roedores). No todos los estudios se relacionan con un fenotipo pulmonar. * Estudios con animales F1 expuestos a través de la leche materna y utilizados para su posterior reproducción. OVA, ovoalbúmina HDM, extracto de ácaros del polvo doméstico BPA, bisfenol A TDI, toluol-2,4-diisocianato DNCB, dinitroclorobenceno DEP, partículas de escape de diesel ROFA, cenizas volantes de aceite residual UPM, partículas urbanas FA, formaldehído PT, toxina pertussis BLG, beta-lactoglobulina LPS, lipopolisacárido FBZ, fenbendazol.

Hasta la fecha, existen varios modelos animales intergeneracionales que abordan la exposición fetal al tabaquismo pasivo materno [85]. Un estudio de Rouse et al. reportó que en el útero la exposición al humo de tabaco ambiental (HTA) no alteró la estructura o función respiratoria en la descendencia a la edad de 10 & # x000a0 semanas [91]. Sin embargo, después de la sensibilización y exposición a la ovoalbúmina (OVA) a la edad de 10 & # x000a0 semanas, la función pulmonar se vio afectada tanto en la descendencia masculina como femenina. El análisis de microarrays, que solo se realiza en los pulmones de la descendencia femenina, reveló una serie de genes regulados negativamente. Aquellos están relacionados con el asma y las respuestas inmunes e incluyen CCL8, CCL11, CCL24, IL4, IL6, IL10, IL13, IL1 & # x003b2, TNF & # x00105 y otros. En un escenario similar de segundo impacto, las madres estuvieron expuestas al HTA desde 2 & # x000a0semanas antes de la concepción hasta el destete de las crías. La reactividad de las vías respiratorias aumentó moderadamente en la descendencia expuesta al inicio del estudio, pero aumentó drásticamente junto con las citocinas Th2 y la IgE después de repetidos tratamientos intratraqueales. Aspergilo (UNA.) fumigatus instilación en comparación con los controles no expuestos. La BHR, pero no la sensibilización alérgica, fue mediada por un aumento de la expresión de los receptores muscarínicos M1, M2 y M3 y la isoenzima fosfodiesterasa-4D5, como se muestra en experimentos con inhibidores [99].

La regulación al alza de las citocinas y moléculas Th2 a lo largo de la vía Th2 se confirmó aún más en otro conjunto de experimentos con exposición posnatal prolongada a ETS seguida de repetidas dosis intratraqueales. A. fumigatus desafíos. Por el contrario, la metaplasia de células caliciformes y la expresión de genes relacionados con el moco se regularon negativamente. Los autores proponen que el HTA prenatal puede alterar la capacidad de depuración mucociliar [87]. En otro estudio, la exposición prenatal al HTA seguida de la reexposición posnatal se asoció con una función pulmonar deteriorada, citocinas proinflamatorias elevadas en BALF y con cambios morfológicos de los pulmones. En este caso, los niveles de ARNm de las metaloproteasas ADAMST9 y MMP3 se regularon al alza, lo que sugiere un entorno profibrótico con predisposición a la enfermedad pulmonar obstructiva [100].

En un modelo animal para activo el tabaquismo, similar a la situación humana, el tabaquismo activo durante el segundo y tercer trimestre del embarazo afectó negativamente al peso al nacer y al volumen pulmonar en la descendencia murina [101]. Además, Singh et al. mostró, en animales expuestos prenatalmente a la exposición activa al humo de la madre, el desarrollo de BHR después de la exposición posnatal a una única inyección intratraqueal de A. fumigatus extraer en la edad adulta temprana. Curiosamente, el aumento de BHR no se asoció con una mayor migración de leucocitos o producción de moco en el pulmón, sino que se relacionó causalmente con niveles más bajos de monofosfato de adenosina cíclico en el pulmón, modulado por un aumento de la actividad enzimática de la fosfodiesterasa-4 en el pulmón [86]. Sin embargo, aumento de BHR era relacionados con la inflamación de las vías respiratorias o la producción de moco en un modelo diferente (ETS) para la exposición materna al humo, investigado por el mismo grupo de investigación [87].

En los niños, Haley et al. [102] investigó el efecto de la exposición al humo intrauterino sobre la expresión de factores de transcripción relacionados con el runt (RUNX) 1-3 que tienen papeles críticos en el desarrollo y la función del sistema inmunológico. Además, las variaciones genéticas en RUNX1 se asociaron con BHR en niños asmáticos y se planteó la hipótesis de que esta asociación se modificaría por la exposición al humo intrauterino. De hecho, 17 de cada 100 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de RUNX1 se asociaron significativamente con la capacidad de respuesta a la metacolina, y la asociación con uno de los SNP se modificó significativamente por un historial de exposición al humo intrauterino. El análisis de PCR cuantitativo de tejido pulmonar humano inmaduro sugirió un aumento de la expresión de RUNX en la etapa pseudoglandular del desarrollo pulmonar después de la exposición al humo intrauterino. El efecto del humo intrauterino sobre la expresión de RUNX se investigó más a fondo en un modelo de ratón. En este modelo, la exposición al humo intrauterino alteró adicionalmente la expresión de RUNX en muestras de tejido pulmonar en los días postnatales (P) 3 y P5, en la etapa alveolar del desarrollo pulmonar. En un estudio adicional con ratones de este grupo, la alveolarización anormal, inducida por la exposición al humo intrauterino, se asoció además con la expresión alterada de los elementos de la vía del ácido retinoico en la descendencia [103]. Por lo tanto, la expresión alterada de RUNX y la señalización del ácido retinoico podrían explicar en parte la identificación constante del tabaquismo materno como un factor de riesgo para el asma pediátrica.

Los datos de nuestro propio laboratorio también indican un efecto del tabaquismo materno en la transcripción genética y el desarrollo pulmonar. Blacqui & # x000e9re et al. demostraron que el tabaquismo activo desde las 3 & # x000a0 semanas antes de la concepción hasta el nacimiento resultó en una menor expresión de la codificación de la caja de cabeza de horquilla a2 (FOXA2), el receptor 7 frizzled (FZD-7), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), & # x003b2-catenina (CTNNB1) , fibronectina (FN1) y receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR & # x00105) en la descendencia neonatal [90]. Estos genes son miembros o están relacionados con la vía Wnt / & # x003b2-catenina, que desempeña un papel importante en la morfogénesis de ramificación pulmonar [104]. Además, en adulto Progenie F1 no fumadora de estas madres fumadoras, se encontró un aumento de la deposición de colágeno III y un engrosamiento de la capa de músculo liso alrededor de las vías respiratorias [78]. Estas características de la remodelación pulmonar son típicas de las enfermedades pulmonares obstructivas como el asma y la EPOC. La remodelación pulmonar observada se asoció con un aumento en la capacidad de respuesta a la metacolina, que es un factor de riesgo para el deterioro acelerado de la función pulmonar en la población general y el desarrollo de EPOC. Dado que estas sorprendentes diferencias se observaron en adulto ratones que no estuvieron expuestos al humo del cigarrillo después del nacimiento, sugiere que se produjeron cambios epigenéticos persistentes inducidos por el humo en los pulmones embrionarios durante el embarazo.

Numerosos estudios investigaron el efecto de sensibilización materna y / o fenotipo de asma en la descendencia [96,105-107]. En algunos casos, se utilizaron combinaciones de alérgenos y contaminantes [108]. Fedulov et al. demostraron en 2011 que la transferencia adoptiva de células dendríticas (CD) de recién nacidos sin alergenos de madres asmáticas a ratones de 3 días de madres no asmáticas confería una mayor capacidad de respuesta a los alérgenos, lo que resultaba en un aumento de la BHR y la inflamación alérgica. Si bien el fenotipo de los países en desarrollo & # x02018 susceptibles al asma & # x02019 no se alteró en gran medida, los países en desarrollo mostraron una mayor actividad de presentación de alérgenos. en vitro y un aumento global de la metilación del ADN. La capacidad de & # x02018asma de transferencia & # x02019 parecía estar restringida a las CD, ya que otros tipos de células inmunes investigados no mostraron esta capacidad [93]. En un modelo de alergia materna al maní a los alimentos, la descendencia exhibió niveles más altos de IgE específica de maní e histamina con anafilaxia más severa después de una exposición subóptima al maní oral en comparación con la descendencia no expuesta prenatalmente [92]. La pirosecuenciación reveló sitios CpG de IL-4 hipometilados en esplenocitos y los niveles de metilación del ADN se correlacionaron inversamente con los niveles de IgE.

Epigenética transgeneracional experimental

Evidencia para transHollingsworth demostró la transmisión generacional del riesgo de asma más allá de la generación F1. et al. quienes fueron los primeros en describir el efecto de los donantes de metilo en la dieta sobre el riesgo de enfermedad alérgica de las vías respiratorias a través de mecanismos epigenéticos [109]. En este trabajo, la suplementación con metilo de madres embarazadas y destetadas aumentó la gravedad de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias en la descendencia, pero no en las madres. Hubo un efecto menos prominente sobre la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias y el nivel de IgE en la generación F2, y este efecto se transmitió por vía paterna. El riesgo modificado se asoció con la metilación alterada del ADN de varios genes, incluido RUNX3, en los extremos fenotípicos de la progenie F1. Como se mencionó anteriormente, se sabe que RUNX3 regula el desarrollo de células T y regula a la baja la eosinofilia de las vías respiratorias. No obstante, el trabajo en ratones indica que el riesgo de enfermedad alérgica de las vías respiratorias puede a) modificarse a través de mecanismos epigenéticos yb) solo durante períodos de desarrollo vulnerables. Exposición preconcepcional a intranasal A. fumiga, a principios de vs al final del embarazo, resultó en una IgE más baja en los nietos que fueron reexpuestos en la edad adulta joven [83]. Los eosinófilos BALF aumentaron o disminuyeron según el momento de exposición al alérgeno durante el embarazo de las abuelas. La pirosecuenciación del ADN pulmonar mostró sitios CpG de IL-4 hipometilados después A. fumigatus exposición, mientras que IFN & # x003b3 fue hipometilado independientemente del momento de exposición. Los resultados de los estudios epigenéticos no concuerdan muy bien con los datos sobre la eosinofilia de las vías respiratorias. Sin embargo, el trabajo demuestra una vez más que las exposiciones maternas pueden afectar a la segunda generación y que los efectos pueden depender del momento de la exposición durante el embarazo.

Verdaderamente transLa transmisión generacional del fenotipo del asma a la descendencia F3 se demostró en un modelo de rata de exposición perinatal a la nicotina [9]. La generación F3 corresponde a los bisnietos y, por lo tanto, es la primera generación que no está totalmente expuesta al agente original. En este modelo, la exposición de las presas F0 dio como resultado una función pulmonar anormal, así como una expresión alterada del marcador de remodelación fibronectina en F3. Curiosamente, este efecto transgeneracional fue específico del sexo y se produjo exclusivamente en los hombres. En la generación F2, la metilación global del ADN aumentó en los testículos, pero disminuyó en los ovarios y no cambió en los pulmones. La acetilación de H3 aumentó en los pulmones y los testículos, y la acetilación de H4 disminuyó en los pulmones mientras aumentaba en los testículos y los ovarios, lo que sugiere que la información epigenética que predispone al asma puede transmitirse a través de la línea germinal en este modelo. Sin embargo, no está claro si el efecto transgeneracional se transmite a través de la línea germinal masculina o femenina.

Mecanismos potenciales que conducen a la herencia transgeneracional

Reprogramación del epigenoma

Una barrera importante para la herencia transgeneracional es la reprogramación del desarrollo. Durante este proceso, se restablecen la metilación del ADN, las variantes de histonas y sus modificaciones, así como los ARN pequeños. Esto es necesario para eliminar las firmas epigenéticas adquiridas durante el desarrollo o impuestas por el medio ambiente. Permite que el cigoto adquiera el estado totipotente necesario para la diferenciación en todos los tipos de células. En ratones, hay al menos dos rondas de reprogramación de metilación del ADN en todo el genoma.La primera ocurre justo después de la fertilización, en el cigoto y en las primeras etapas de escisión, para borrar las marcas epigenómicas gaméticas (espermatozoides y ovocitos). El siguiente gran proceso de reprogramación ocurre en las células que formarán la línea germinal del embrión en desarrollo para lograr un estado epigenético distinto al de las células somáticas. En cada ventana de reprogramación, un conjunto específico de mecanismos regula el borrado y el restablecimiento de la metilación del ADN [13, 14]. Aún así, existe una fuerte evidencia de la transmisión persistente de la metilación del ADN a través de los gametos a la siguiente generación en un pequeño número de loci en el ratón [110]. En un estudio que investiga la metilación del ADN durante el desarrollo temprano del linaje embrionario de ratón en vivo, el análisis de alrededor de 1.000 islas CpG (CGI) dentro de los huevos ovulados mostró que el 15% están metilados [111]. El nivel de metilación fue mayor (25%) en los espermatozoides, pero la proporción de sitios CpG individuales metilados en CGI en los espermatozoides fue menor. En la etapa de blastocisto, muchos de estos CGI metilados muestran cierta pérdida de metilación, pero no a los niveles muy bajos predichos por el modelo aceptado para la reprogramación epigenética [112]. Estos eran genes no impresos, no repetitivos (retrotransposones).

Impresión parental

La impronta parental, también conocida como impronta genómica, es el proceso mediante el cual los genes se expresan en solo uno de los dos cromosomas heredados de los padres (ya sea de la madre o del padre). Durante la formación de los gametos, tras la reprogramación de la línea germinal en la que se borran los programas somáticos paternos y maternos, se establecen huellas específicas de los padres en la línea germinal mediante mecanismos epigenéticos [11,113]. La impronta se muestra en solo unos pocos cientos de genes en el genoma humano, de los cuales la mayoría de ellos se encuentran en grupos que se regulan mediante el uso de aislantes o ARN largos no codificantes. Sin embargo, como la impronta o la memoria dura una generación, la impronta parental no se considera un ejemplo de herencia transgeneracional [10].

Proteínas de cromatina y herencia epigenética

Durante la espermatogénesis de mamíferos, la cromatina en las células germinales que se diferencian se remodela extensamente, y la mayoría de los nucleosomas se eliminan y finalmente se intercambian por proteínas muy básicas llamadas protaminas. Los nucleosomas restantes, a diferencia de las protaminas que son reemplazadas exclusivamente por nucleosomas maternos en los cigotos, pueden potencialmente dirigir ciertos procesos de desarrollo y, por lo tanto, son una fuente potencial de herencia epigenética a través de la línea germinal paterna [114]. Por lo tanto, los loci genómicos asociados con los nucleosomas retenidos en los espermatozoides son de gran interés y han sido investigados por varios grupos [115-118]. Esto ha dado lugar recientemente a cierto debate sobre la localización de estos nucleosomas en todo el genoma y su modificación y / o estados variantes [119]. Dos estudios independientes proporcionaron pruebas de que en los espermatozoides de mamíferos, los nucleosomas se retienen predominantemente en regiones distales pobres en genes y se reducen significativamente en los promotores de genes para reguladores del desarrollo [117,118]. Sin embargo, estas observaciones contradicen un informe anterior de que los nucleosomas retenidos en el esperma humano están significativamente enriquecidos en loci de importancia para el desarrollo, incluidos los grupos de genes impresos, los grupos de microARN y los grupos de genes HOX [116]. Un conocimiento más preciso de la distribución del genoma de los nucleosomas retenidos en los espermatozoides de mamíferos es importante para aclarar su importancia funcional.

MicroARN y herencia epigenética

Los ARN que no codifican proteínas (ncRNA) son secuencias de ARN que regulan los procesos de transcripción y / o traducción. De las especies de ncRNA, las cuatro formas mejor caracterizadas son los microRNA (miRNA), los RNA de interferencia pequeños (siRNA), los RNA que interactúan con Piwi (piRNA) y los RNA largos no codificantes (ncRNA largos) [120]. Los miRNA son una clase distinta de ncRNA y se diferencian de otras especies de ncRNA tanto en cómo se forman como en su mecanismo de acción particular. Los miARN se procesan a partir de transcripciones precursoras que se pliegan sobre sí mismas, formando estructuras en horquilla [121]. En general, los miARN se unen a los ARNm de genes que codifican proteínas y la represión postranscripcional directa. La expresión de los miARN se controla mediante la metilación del ADN de los sitios CpG asociados con el promotor de los genes de miARN, así como mediante modificaciones de histonas postraduccionales [122].

Se sabe que los espermatozoides humanos contienen una amplia gama de moléculas de ARN, incluidos más de 100 miARN [5,120,123,124]. Curiosamente, en los espermatozoides de fumadores, un total de 28 miARN humanos conocidos se expresaron de manera significativamente diferencial en comparación con los no fumadores. Diez de los veintiocho miARN tenían objetivos validados. Estos miARN alterados predominantemente mediaban vías vitales para el desarrollo normal de los espermatozoides y los embriones, en particular la muerte celular y la apoptosis. Es de interés que, además, 25 componentes de la maquinaria epigenética (diferentes moduladores de la metilación del ADN y la modificación de histonas, como DNMT3A, DNMT3B y varias HDAC) demostraron ser objetivos de los miARN alterados [5]. Esto significa que estos miARN podrían actuar como epi-miARN potenciales al mediar cambios en la metilación del ADN y / o modificación de histonas. De esta forma, los miARN podrían afectar a los fenotipos en la futura progenie.

También en ovocitos (ratón), se han descrito diferentes clases de ncRNAs [125].


TIPOS DE MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS

La metilación del ADN implica la modificación de una base de ADN, la mayoría de las veces una citosina en un par de dinucleótidos CpG, con la adición de un grupo metilo que afecta el enrollamiento del ADN alrededor de las histonas y cambia la unión potencial de factores transcripcionales en parte al reclutar la unión de metilo CpG proteínas (MCBP). Aunque los niveles absolutos de metilación del ADN varían entre especies y tipos de células (Lister et al., 2009 Feng et al., 2010a Zemach et al., 2010 Nanty et al., 2011), en humanos hay evidencia experimental de 80-96% de los residuos de CpG en el genoma que se metilan en diversas condiciones (Varley et al., 2013 Ziller et al., 2013). Gran parte de nuestro conocimiento de la función de la metilación del ADN proviene de la impronta en mamíferos (revisado en Abramowitz y Bartolomei, 2012) y el estudio de líneas celulares cancerosas (revisado en Laird y Jaenisch, 1996), donde la metilación del ADN es a menudo aberrante, tanto en la ubicación y en el patrón (Miremadi et al., 2007 Cedar y Bergman, 2012).

Estudios anteriores se han centrado en el papel de la metilación del ADN en la represión general de la expresión génica a través de la metilación de islas CpG cerca de los promotores de genes (Jones, 2012). La metilación del ADN se encuentra en todos los genes, no solo en las regiones promotoras, en animales y plantas (Feng et al., 2010a Zemach et al., 2010 Sarda et al., 2012). La metilación del promotor parece haber evolucionado en el linaje de los vertebrados, mientras que la metilación de los cuerpos génicos probablemente estuvo presente en el último ancestro común de plantas y animales (Feng et al., 2010a Zemach et al., 2010). Parece que la posición de la metilación del ADN en relación con el gen (es decir, intrón, exón, sitio de inicio de la transcripción o promotor) determina cómo la metilación afecta la transcripción del gen (Jones, 2012). Por ejemplo, la metilación del cuerpo del gen tiene múltiples funciones, incluida la represión de la actividad promotora intragénica (Maunakea et al., 2010), el empalme alternativo (Lyko et al., 2010 Shukla et al., 2011 Foret et al., 2012 Sati et al., 2012 ) y controlando el alargamiento transcripcional (Lorincz et al., 2004) asegurando que el primer y último exón estén incluidos en una transcripción (Sati et al., 2012), mientras que la metilación del ADN en el extremo 5 'del gen se asocia con el silenciamiento transcripcional (Brenet et al., 2011).

La metilación del ADN es establecida y mantenida por dos familias de enzimas ADN metiltransferasas: DNMT1 y DNMT3 (revisado en Goll y Bestor, 2005). No entendemos cómo, o de hecho si, las enzimas de ADN metiltransferasa se dirigen a sitios particulares en el genoma para proporcionar especificidad para la metilación del ADN, aunque parece que los ARN no codificantes pueden desempeñar un papel central. En las plantas, la metilación del ADN puede dirigirse a loci genómicos específicos mediante moléculas de ARN (metilación del ADN dirigida por ARN, RdDM) (Mahfouz, 2010 Zhang y Zhu, 2011). Alguna evidencia apoya el papel del ARN, específicamente los ARN pequeños, en la dirección de la metilación en animales (Weinberg et al., 2006 Aravin y Bourc'his, 2008 Holz-Schietinger y Reich, 2012).

Se suponía que la desmetilación, la eliminación de un grupo metilo de un residuo de citosina, era un proceso pasivo, a través de la pérdida de marcas de metilación en las divisiones celulares, pero ahora se ha demostrado que ocurre independientemente de la división celular (es decir, Mayer et al. , 2000 Oswald et al., 2000). La desmetilación del ADN puede ocurrir a través de vías de reparación del ADN mediadas por Gadd45 (proteína 45 inducible por detención del crecimiento y daño del ADN) (Barreto et al., 2007 Ma et al., 2009a Niehrs, 2009 Niehrs y Schafer, 2012). Gadd45 puede ser inducido por estímulos externos (es decir, Ma et al., 2009b) y parece apuntar a genes específicos para la desmetilación (Jin et al., 2008 Engel et al., 2009 Schafer et al., 2010).

Una segunda vía para la desmetilación del ADN emplea enzimas TET (diez once translocaciones), que convierten la 5-metilcitosina en 5-hidroximetilcitosina (Tahiliani et al., 2009), que luego se procesa a 5-formilcitosina y 5-carboxilcitosina (He et al. al., 2011 Ito et al., 2011). Ambos derivados actúan como sustratos para una timina-ADN glicosilasa, lo que da como resultado la regeneración de una citosina no metilada (He et al., 2011 Maiti y Drohat, 2011). Las funciones biológicas de los derivados de la 5-metilcitosina son desconocidas, pero en las células humanas cada una se asocia con proteínas no ligadas a la reparación del ADN, lo que implica que estos derivados también pueden actuar como marcas epigenéticas que reclutan reguladores transcripcionales (Spruijt et al., 2013). Al igual que con las enzimas de metilación, no entendemos cómo las enzimas de desmetilación se dirigen a regiones específicas del genoma.

La cromatina nuclear está organizada en nucleosomas, un segmento de ADN enrollado alrededor de ocho proteínas histonas centrales. Estas proteínas son ampliamente modificadas post-traduccionalmente (revisadas en Peterson y Laniel, 2004) por un conjunto de enzimas (Biel et al., 2005 Marmorstein y Trievel, 2009) que están reguladas temporal y evolutivamente (Lin y Dent, 2006 Heintzman et al. ., 2009 Kharchenko et al., 2011 Dunham et al., 2012 Pengelly et al., 2013). Se sabe que la modificación postraduccional de estas proteínas histonas regula la expresión génica al alterar la accesibilidad del ADN subyacente a los factores de transcripción (Wu et al., 1979 Bell et al., 2010). Se ha propuesto que las modificaciones de histonas pueden actuar como una plataforma de integración y almacenamiento de señales, permitiendo que las células registren y almacenen eventos de señalización, incluidas las señales ambientales (Badeaux y Shi, 2013).

Estamos comenzando a comprender cómo las histonas en loci específicos pueden ser dirigidas por enzimas modificadoras de histonas. Se han identificado secuencias de ADN específicas que reclutan enzimas modificadoras de histonas (Fritsch et al., 1999 Tillib et al., 1999 Klymenko et al., 2006) y también se ha propuesto que los ARN largos no codificantes desempeñan un papel en la modificación dirigida de histonas. asociados con loci particulares (Tsai et al., 2010 Spitale et al., 2011). Existe una creciente evidencia de interrelación entre la metilación del ADN y las modificaciones de histonas (es decir, Hashimshony et al., 2003 Bartke et al., 2010 Hagarman et al., 2013 Spruijt et al., 2013) apoyando la idea de que estos mecanismos actúan juntos para regular la expresión génica. No se sabe cómo se media la intercomunicación entre estos dos sistemas, pero los datos implican que, al menos en algunas circunstancias, se pueden inducir cambios en las modificaciones de las histonas antes de los cambios de metilación que luego sirven como marcas epigenéticas más estables (Park et al. , 2008).

Además de estos sistemas epigenéticos "clásicos", las moléculas de ARN pequeñas, como el ARN de interferencia pequeño (ARNip) y el ARN piwi (ARNpi), tienen potencial epigenético. Los ARNip tienen una longitud de 21 a 22 nucleótidos y se producen a partir de ARN bicatenario endógeno. Estas moléculas se asocian con proteínas Argonaute que inducen la remodelación de cromatina localizada (Fagegaltier et al., 2009 Burkhart et al., 2011) y pueden mantener los genes en un estado "equilibrado", listos para ser activados (Cernilogar et al., 2011). Los piRNA son más grandes (23-29 nucleótidos) y son producidos por un mecanismo diferente al de los siRNA (revisado en Castel y Martienssen, 2013). Los piRNA se descubrieron inicialmente en células de la línea germinal, pero ahora se sabe que se distribuyen ampliamente por los tejidos somáticos (Yan et al., 2011 Ishizu et al., 2012). En la línea germinal, los piRNA median el silenciamiento de transposones a través de la remodelación de la cromatina (Brower-Toland et al., 2007 Wang y Elgin, 2011).

Las marcas epigenéticas también pueden mediar en la forma en que el ADN se organiza en un espacio tridimensional dentro del núcleo de una célula. Esta estructura puede poner en contacto elementos potenciadores y promotores, o puede reclutar genes para "fábricas de transcripción" que faciliten la expresión génica. Significa que tanto los polimorfismos genéticos como los polimorfismos epigenéticos en las regiones reguladoras del genoma tienen el potencial de actuar en ambos cis y trans afectar la transcripción de genes. El bucle también puede permitir interacciones con elementos aislantes que provocan la represión de la expresión génica. La compartimentación del genoma en tres dimensiones es dinámica y está asociada con patrones de expresión génica específicos del tipo celular (Lieberman-Aiden et al., 2009 Varley y Mitra, 2010). Se desconoce si la asociación de estructuras de cromatina de orden superior con modificaciones de histonas particulares es una causa o consecuencia de esas estructuras de orden superior (Greer y Shi, 2012).


Marsupiales de testículos grandes mueren después de un frenesí de apareamiento en un intento de hacer que su esperma sea supremo

BOR – Papeles en prensa publicado el 16 de octubre de 2013

El sexo masculino en un grupo de marsupiales buscadores de insectos paga un alto precio por la reproducción, incapaz de sobrevivir a su propia frenética pelea de apareamiento. Un nuevo estudio sugiere que el comportamiento destructivo desesperado de estas criaturas ha evolucionado como resultado de varios factores, que involucran una temporada de apareamiento extremadamente corta y una competencia de esperma, en la que las hembras se aparean con varios machos para producir la descendencia más apta. Las hembras, al parecer, están tomando las decisiones, manteniendo breve la temporada de apareamiento para intensificar la competencia de los espermatozoides, lo que resulta en la muerte del macho por el estrés extremo de la cópula épica.

La reproducción suicida, también llamada semelparidad, ocurre en muchas especies: el salmón se pone boca arriba después del desove, las mantis religiosas hembras pueden arrancarles la cabeza a sus parejas y algunas arañas macho se convierten en alimento para las hembras después de la cópula. El fenómeno también ha evolucionado en mamíferos: ocurre en cuatro géneros de marsupiales que comen insectos en Australia, América del Sur y Papúa Nueva Guinea. Una explicación evolutiva común para el comportamiento de estos mamíferos es que los machos mueren para evitar el agotamiento de los alimentos, dejando más recursos para sus crías jóvenes. Diana Fisher y col. presentar una vista alternativa.

Los investigadores pasaron muchos años estudiando el estilo de vida de estos marsupiales, documentando factores como la disponibilidad de presas de insectos y la duración de la temporada de reproducción. También midieron el tamaño de los testículos, ya que la variación es indicativa de la competencia de los espermatozoides. Fisher y sus colegas encontraron previamente que en el insectívoro de cuerpo pequeño y testículo grande Antechinus stuartii—El antechinus pardo o ratón marsupial de Macleay— las hembras con múltiples parejas dan a luz a crías más aptas. Los animales poliandrosos se aparean durante una temporada breve, de 10 a 14 días, y los machos copulan con cada hembra durante 5 a 14 horas consecutivas. Este comportamiento de apareamiento masculino extremo se acompaña de una explosión masiva de hormonas como la testosterona y los corticosteroides, lo que lleva a la supresión inmunológica y la muerte por infección y hemorragia.

Los nuevos datos muestran que las especies con las tasas más altas de suicidio masculino también tienen las temporadas de apareamiento más cortas y los testículos más grandes en relación con el tamaño corporal. Los investigadores concluyeron que las hembras calculan sus fechas pico de ovulación para maximizar los esfuerzos de reproducción de los machos en un período corto de tiempo, lo que aumenta la competencia de los espermatozoides. Los machos están preparados para aparearse como locos durante este breve período, pero el esfuerzo abruma sus cuerpos y mueren.

Las temporadas de apareamiento más cortas ocurren principalmente en especies que viven en latitudes más altas, donde las presas de insectos son más abundantes en épocas específicas del año. Aunque la abundancia de alimentos es estacional, los insectos generalmente abundan durante el destete, lo que debilita la teoría de que los machos mueren para que sus crías puedan prosperar. Los investigadores especulan que la estacionalidad de la abundancia de alimentos llevó a una corta temporada de reproducción, que se acortó aún más por la presión evolutiva para intensificar la competencia de espermatozoides en estos marsupiales poliandrosos.

Fisher DO, Dickman CR, Jones ME, Blomberg SP. La competencia de espermatozoides impulsa la evolución de la reproducción suicida en mamíferos. Proc Natl Acad Sci U S A 2013 110 (44): 17910–17914.


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