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¿Cómo se suprime el crecimiento de tumores benignos?

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Un tumor benigno tiene una capa externa de células cancerosas más allá de las cuales hay células regulares (creo). El tumor debe tener algún tipo de capa límite como una pared donde de alguna manera las células cancerosas no pueden afectar a más células normales fuera del pared. Creo que un tumor benigno puede estar inactivo durante muchos meses; puede que nunca más crezca. ¿Podría ser que las células cancerosas en este Pared del tumor benigno se inhibe de afectar a más células? ¿Podría haber un inhibidor de cierre de la apoptosis o un inhibidor de cierre de la vía de muerte celular en este caso?


La principal diferencia entre un tumor benigno y un tumor maligno es que el primero no puede hacer metástasis; por lo tanto, permanecen dentro de los límites del tejido. Crecen lentamente y no están muy desdiferenciados, por lo que retienen parte de la organización del tejido.

Otro punto a considerar es que los tumores benignos no provocan vascularización (formación de vasos sanguíneos en el tejido tumoral; desencadenada por la secreción de VEGF), lo que también limita su crecimiento.


Gen supresor de tumores

A gen supresor de tumores, o anti-oncogén, es un gen que regula una célula durante la división y replicación celular. [1] Si la célula crece sin control, resultará en cáncer. Cuando un gen supresor de tumores muta, resulta en una pérdida o reducción de su función. En combinación con otras mutaciones genéticas, esto podría permitir que la célula crezca de manera anormal. La pérdida de función de estos genes puede ser incluso más significativa en el desarrollo de cánceres humanos, en comparación con la activación de oncogenes. [2]

Los genes supresores de tumores (TSG) se pueden agrupar en las siguientes categorías: genes guardianes, genes guardianes y, más recientemente, genes paisajistas. Los genes cuidadores aseguran la estabilidad del genoma a través de la reparación del ADN y, posteriormente, cuando mutan, permiten que las mutaciones se acumulen. [3] Mientras tanto, los genes guardianes regulan directamente el crecimiento celular ya sea inhibiendo la progresión del ciclo celular o induciendo la apoptosis. [3] Por último, los genes de los paisajistas regulan el crecimiento contribuyendo al medio ambiente circundante, cuando mutan pueden causar un ambiente que promueve la proliferación no regulada. [4] Los esquemas de clasificación están evolucionando a medida que se realizan avances médicos en campos como la biología molecular, la genética y la epigenética.


Resumen

  1. Los virus son responsables de aproximadamente el 15% de los cánceres mundiales.
  2. Hasta el 80% de estos cánceres asociados a virus humanos son cáncer de cuello uterino (asociado con el virus del papiloma humano o VPH) y cáncer de hígado (asociado con el virus de la hepatitis B o VHB y el virus de la hepatitis C o VHC).
  3. El virus de Epstein-Barr (EBV) y el virus linfotrópico T humano tipo I (HTLV-I) también aumentan el riesgo de ciertos cánceres.
  4. El desarrollo de tumores es un proceso de varios pasos que depende de la acumulación de mutaciones que alteran varios genes.
  5. La mayoría de los cánceres asociados a virus tienen largos períodos de latencia de varias décadas y solo un pequeño porcentaje de las personas infectadas con el virus realmente desarrollan el cáncer. Esto indica que también están involucrados otros factores que promueven cambios en los genes celulares.

Identificación de genes supresores de tumores

El primer conocimiento de la actividad de los genes supresores de tumores provino de experimentos de hibridación de células somáticas, iniciados por Henry Harris y sus colegas en 1969. La fusión de células normales con células tumorales produjo células híbridas que contienen cromosomas de ambos padres (Figura 15.32). En la mayoría de los casos, estas células híbridas no fueron capaces de formar tumores en animales. Por lo tanto, parecía que los genes derivados de la célula parental normal actuaban para inhibir (o suprimir) el desarrollo del tumor. Sin embargo, la definición de estos genes a nivel molecular provino de un enfoque diferente: el análisis de formas hereditarias raras de cáncer humano.

Figura 15.32

Supresión de la tumorigenicidad por fusión celular. La fusión de células tumorales con células normales produce híbridos que contienen cromosomas de ambos padres. Estos híbridos no suelen ser tumorígenos.

El primer gen supresor de tumores se identificó mediante estudios de retinoblastoma, un tumor ocular infantil poco común. Siempre que la enfermedad se detecte temprano, el retinoblastoma se puede tratar con éxito y muchos pacientes sobreviven para tener familias. En consecuencia, se reconoció que algunos casos de retinoblastoma se heredan. En estos casos, aproximadamente el 50% de los hijos de un padre afectado desarrollan retinoblastoma, compatible con la transmisión mendeliana de un único gen dominante que confiere susceptibilidad al desarrollo de tumores (figura 15.33).

Figura 15.33

Herencia del retinoblastoma. La susceptibilidad al retinoblastoma se transmite a aproximadamente el 50% de la descendencia. Los individuos afectados y normales se indican mediante símbolos violeta y verde, respectivamente.

Aunque la susceptibilidad al retinoblastoma se transmite como un rasgo dominante, la herencia del gen de susceptibilidad no es suficiente para transformar una célula retiniana normal en una célula tumoral. Todas las células de la retina de un paciente heredan el gen de susceptibilidad, pero solo una pequeña fracción de estas células dan lugar a tumores. Por lo tanto, el desarrollo de tumores requiere eventos adicionales más allá de la herencia de la susceptibilidad tumoral. En 1971, Alfred Knudson propuso que el desarrollo del retinoblastoma requiere dos mutaciones, que ahora se sabe que corresponden a la pérdida de ambas copias funcionales del gen de susceptibilidad tumoral (el gen supresor de tumores Rb) que estarían presentes en los cromosomas homólogos de una célula diploide normal (figura 15.34). En el retinoblastoma hereditario, una copia defectuosa de Rb se transmite genéticamente. La perdida de este single Rb La copia no es por sí sola suficiente para desencadenar el desarrollo del tumor, pero el retinoblastoma casi siempre se desarrolla en estos individuos como resultado de una segunda mutación somática que conduce a la pérdida del resto normal Rb alelo. El retinoblastoma no hereditario, por el contrario, es raro, ya que su desarrollo requiere dos mutaciones somáticas independientes para inactivar ambas copias normales de Rb en la misma celda.

Figura 15.34

Mutaciones de Rb durante el desarrollo del retinoblastoma. En el retinoblastoma hereditario, una copia defectuosa del Rb genRb -) se hereda del padre afectado. Una segunda mutación somática, que inactiva la única normalidad Rb + copiar en una célula de la retina, luego (más.)

La naturaleza funcional del Rb El gen como regulador negativo de la tumorigénesis se indicó inicialmente mediante observaciones de la morfología cromosómica. Se encontraron deleciones visibles del cromosoma 13q14 en algunos retinoblastomas, lo que sugiere que la pérdida (en lugar de la activación) del Rb gene condujo al desarrollo de tumores (Figura 15.35). Los estudios de mapeo genético indicaron además que el desarrollo tumoral resultó de la pérdida de la normalidad Rb alelos en las células tumorales, de acuerdo con la función de Rb como gen supresor de tumores. Aislamiento del Rb gen como un clon molecular en 1986 luego estableció firmemente que Rb se pierde o muta constantemente en los retinoblastomas. Los experimentos de transferencia de genes también demostraron que la introducción de un Rb gen en células de retinoblastoma invierte su tumorigenicidad, proporcionando evidencia directa de la actividad de Rb como supresor de tumores.

Figura 15.35

Deleciones de Rb en ​​retinoblastoma. Muchos retinoblastomas tienen deleciones del locus cromosómico (13q14) que contiene el Rb gene.

A pesar de que Rb se identificó en un cáncer infantil poco común, también está involucrado en algunos de los tumores más comunes de los adultos. En particular, los estudios del gen clonado han establecido que Rb se pierde o se inactiva en muchos carcinomas de vejiga, mama y pulmón. El significado de la Rb Por tanto, el gen supresor de tumores se extiende más allá del retinoblastoma, contribuyendo aparentemente al desarrollo de una fracción sustancial de los cánceres humanos más comunes. Además, como se señaló anteriormente en este capítulo, la proteína Rb es un objetivo clave para las proteínas oncogénicas de varios virus tumorales de ADN, incluidos SV40, adenovirus y virus del papiloma humano, que se unen a Rb e inhiben su actividad (figura 15.36). Por tanto, la transformación por estos virus resulta, al menos en parte, de la inactivación de Rb a nivel de proteína más que de la inactivación mutacional del Rb gene.

Figura 15.36

Interacción de Rb con proteínas oncogénicas de virus tumorales de ADN. Las proteínas oncogénicas de varios virus tumorales de ADN (p. Ej., Antígeno T de SV40) inducen la transformación al unirse e inactivar la proteína Rb.

Caracterización de Rb como gen supresor de tumores sirvió como prototipo para la identificación de genes supresores de tumores adicionales que contribuyen al desarrollo de muchos cánceres humanos diferentes (cuadro 15.5). Algunos de estos genes fueron identificados como las causas de cánceres hereditarios raros, desempeñando un papel similar al de Rb en el retinoblastoma hereditario. Se han identificado otros genes supresores de tumores como genes que con frecuencia se eliminan o mutan en cánceres comunes no hereditarios de adultos, como el carcinoma de colon. En cualquier caso, parece que la mayoría de los genes supresores de tumores están involucrados en el desarrollo de formas de cáncer tanto heredadas como no heredadas. De hecho, las mutaciones de algunos genes supresores de tumores parecen ser las alteraciones moleculares más comunes que conducen al desarrollo de tumores humanos.

Cuadro 15.5

El segundo gen supresor de tumores que se ha identificado es p53, que con frecuencia se inactiva en una amplia variedad de cánceres humanos, que incluyen leucemias, linfomas, sarcomas, tumores cerebrales y carcinomas de muchos tejidos, incluidos el de mama, colon y pulmón. En total, mutaciones de p53 puede desempeñar un papel en hasta el 50% de todos los cánceres, lo que lo convierte en el objetivo más común de alteraciones genéticas en las neoplasias malignas humanas. También es de interés que mutaciones heredadas de p53 son responsables de la transmisión genética de un síndrome de cáncer hereditario poco común, en el que los individuos afectados desarrollan cualquiera de varios tipos diferentes de cáncer. Además, la proteína p53 (como Rb) es un objetivo para las proteínas oncogénicas de SV40, adenovirus y papilomavirus humanos.

Igual que p53, los INK4 y PTEN Los genes supresores de tumores están mutados con mucha frecuencia en varios cánceres comunes, incluidos el cáncer de pulmón, el cáncer de próstata y el melanoma. Otros dos genes supresores de tumores (APC y MADR2) se eliminan o mutan con frecuencia en los cánceres de colon. Además de estar involucrado en casos no hereditarios de este cáncer común en adultos, las mutaciones hereditarias del APC gen son responsables de una forma hereditaria rara de cáncer de colon, llamada poliposis adenomatosa familiar. Las personas con esta afección desarrollan cientos de adenomas de colon benignos (pólipos), algunos de los cuales casi inevitablemente progresan a malignidad. Mutaciones heredadas de otros dos genes supresores de tumores, BRCA1 y BRCA2, son responsables de los casos hereditarios de cáncer de mama, que representan del 5 al 10% de la incidencia total de cáncer de mama.

Se han implicado genes supresores de tumores adicionales en el desarrollo de tumores cerebrales, cánceres de páncreas y carcinomas de piel de células basales, así como en varios síndromes de cáncer hereditarios raros, como el tumor de Wilms. El número de genes supresores de tumores identificados se está expandiendo rápidamente y la caracterización de estos genes sigue siendo un área activa de la investigación del cáncer.


Ensayo sobre genes supresores de tumores | Cáncer | Enfermedades Biología

Lea este ensayo para examinar la naturaleza de los genes supresores de tumores y las formas en que su pérdida puede provocar cáncer. Aprenda también sobre las funciones que desempeñan todos los tipos de mutaciones genéticas, junto con los cambios no mutacionales, en la conversión de células normales en células cancerosas.

1. Ensayo sobre genes supresores de tumores: (alrededor de 4000 palabras)

Funciones en la proliferación celular y la muerte celular:

Por definición, los supresores de tumores son genes cuya pérdida o inactivación puede provocar cáncer, una afección caracterizada por una mayor proliferación celular y una disminución de la muerte celular. Por lo tanto, es lógico sospechar que la función normal de un gen supresor de tumores sería la opuesta, es decir, inhibir la proliferación celular o promover la muerte celular, por lo que la pérdida de tales funciones causaría un aumento de la proliferación celular o una disminución de la muerte celular.

I. Los experimentos de fusión celular proporcionaron la primera evidencia de la existencia de genes supresores de tumores:

La primera indicación de que las células podrían contener genes cuya pérdida está asociada con el desarrollo de cáncer provino de experimentos que utilizan una técnica llamada fusión celular. En 1960, un equipo de investigación en París encabezado por Georges Barski descubrió que las células de dos tipos diferentes que crecían en cultivo se fusionaban ocasionalmente para formar células híbridas que contienen los cromosomas de ambos tipos de células originales.

Poco después, Henry Harris informó que la fusión celular puede inducirse artificialmente tratando células con formas inactivadas de un tipo particular de virus llamado virus Sendai. El tratamiento con el virus hace que las membranas plasmáticas de dos células se fusionen entre sí, creando una célula combinada en la que los núcleos de las dos células originales comparten el mismo citoplasma.

Cuando la célula se divide posteriormente, los dos núcleos separados se descomponen y se forma un único núcleo nuevo que contiene cromosomas derivados de ambas células originales. Una célula de este tipo, que contiene un núcleo con cromosomas derivados de dos células diferentes, se denomina célula híbrida.

Los experimentos en los que las células cancerosas se fusionaron con células normales proporcionaron algunos conocimientos iniciales importantes sobre la base genética del comportamiento anormal de las células cancerosas. Según nuestro conocimiento actual de los oncogenes, cabría esperar que las células híbridas creadas al fusionar células cancerosas con células normales hubieran adquirido oncogenes de la célula cancerosa original y, por lo tanto, exhibieran una proliferación incontrolada, al igual que una célula cancerosa.

De hecho, eso no es lo que suele ocurrir; la fusión de células cancerosas con células normales casi siempre produce células híbridas que inicialmente se comportan como las parentales normales y no forman tumores (Figura 1). Estos resultados, informados por primera vez a fines de la década de 1960, proporcionaron la evidencia más temprana de que las células normales contienen genes que pueden suprimir el crecimiento tumoral y restablecer los controles normales sobre la proliferación celular.

Aunque la fusión de células cancerosas con células normales genera generalmente células híbridas que carecen de la capacidad de formar tumores, no significa que estas células sean normales.

Cuando se les permite crecer durante períodos prolongados en cultivo, las células híbridas a menudo vuelven al comportamiento maligno, tímido e incontrolado de las células cancerosas originales. La reversión al comportamiento maligno se asocia con la pérdida de ciertos cromosomas, lo que sugiere que estos cromosomas en particular contienen genes que han estado inhibiendo la capacidad de formar tumores. Tales observaciones y timidez eventualmente llevaron a nombrar los genes perdidos como & # 8220 genes supresores de tumores. & # 8221

Mientras las células híbridas retengan ambos conjuntos de cromosomas originales, es decir, cromosomas derivados tanto de las células cancerosas como de las células normales, se suprime la capacidad de formar tumores. La supresión tumoral se observa incluso cuando las células cancerosas originales poseen un oncogén, como un gen RAS mutante, que se expresa activamente en las células híbridas.

Esto significa que los genes supresores de tumores ubicados en los cromosomas de las células normales pueden superar los efectos de un oncogén RAS presente en el cromosoma de una célula cancerosa. La capacidad de formar tumores solo reaparece después de que la célula híbrida pierde un cromosoma que contiene un gen supresor de tumores crítico.

ii. Los estudios de defectos cromosómicos heredados y pérdida de heterocigosidad han llevado a la identificación de varias docenas de genes supresores de tumores:

Aunque los experimentos de fusión celular proporcionaron evidencia temprana de la existencia de genes supresores de tumores, identificar estos genes no resultó ser una tarea sencilla. Por definición, la existencia de un gen supresor de tumores solo se hace evidente después de que se haya perdido su función. ¿Cómo logran los científicos identificar algo cuya existencia misma se desconoce hasta que desaparece?

Un enfoque se basa en el hecho de que los defectos en los supresores de tumores son responsables de varios síndromes de cáncer hereditario. Los miembros de familias propensas al cáncer a menudo heredan un gen supresor de tumores defectuoso de uno de los padres, lo que aumenta su riesgo de cáncer porque una sola mutación en la otra copia de ese gen supresor de tumores puede provocar cáncer.

El examen microscópico de células obtenidas de individuos de tales familias revela a veces la existencia de defectos cromosómicos graves. Por ejemplo, ciertos individuos con retinoblastoma familiar exhiben un segmento delecionado en una región específica de una copia del cromosoma 13, no solo en las células cancerosas sino en todas las células del cuerpo.

Para determinar si un supresor de tumores está ubicado en la región que ha sufrido la deleción, los científicos simplemente han examinado las células del retinoblastoma para ver qué gen se ha mutado en la región comparable de la segunda copia del cromosoma 13.

La pérdida de genes supresores de tumores no se limita a los cánceres hereditarios. Estos genes también pueden perderse o inactivarse a través de mutaciones aleatorias que afectan a un tejido diana particular, lo que lleva a la mutación o pérdida de ambas copias del mismo gen.

Podría pensar que la forma más directa y tímida de que eso suceda sería a través de dos mutaciones independientes que ocurren aleatoriamente en secuencia. Sin embargo, la tasa de mutación de cualquier gen es de aproximadamente una en un millón por división celular, por lo que la posibilidad de que dos mutaciones independientes afecten a dos copias del mismo gen es extremadamente remota.

Después de que una sola copia de un gen supresor de tumores ha sufrido una mutación, un enfoque más eficiente para alterar la copia normal restante es a través de un fenómeno conocido como pérdida de heterocigosidad, llamado así porque el estado inicial, en el que se encuentran una copia del gen anormal y una normal. presente, se llama estado heterocigoto.

Por lo tanto, deshacerse de la copia normal restante hace que se pierda el estado heterocigoto. La pérdida de heterocigosidad es más común de lo que cabría esperar, mientras que las mutaciones genéticas individuales surgen a una tasa de una en un millón por gen por división celular, la pérdida de heterocigosidad es tan frecuente como una de cada mil divisiones celulares y tiende a afectar grandes regiones de ADN. que abarca cientos de genes diferentes.

La Figura 2 ilustra varias formas en las que puede surgir la pérdida de heterocigosidad y timidez. En un mecanismo, llamado no disyunción mitótica, las dos copias duplicadas de un cromosoma tímido dado no se separan (disocian) en el momento de la mitosis, por lo que ambas copias van a una célula hija y la otra célula hija no recibe copias.

Como se ve en la Figura 2b, la última célula ya no será heterocigótica para ningún gen contenido en el cromosoma faltante. Un segundo mecanismo implica la recombinación mitótica, en la que los cromosomas homólogos intercambian secuencias de ADN cuando se alinean durante el proceso de mitosis. La figura 2c muestra cómo dicho intercambio podría conducir a la pérdida de heterocigosidad.

Un tercer mecanismo, llamado conversión genética, ocurre cuando las moléculas de ADN de dos cromosomas homólogos se alinean una al lado de la otra y copian la información de la secuencia de bases de una a otra.

De esta manera, una región de ADN que estaba originalmente presente en dos versiones diferentes en los dos miembros de un par de cromosomas homólogos y tímidos puede hacerse idéntica copiando la información de la secuencia de ADN de un cromosoma al otro cromosoma (Figura 2d).

La existencia de los mecanismos anteriores significa que si una célula adquiere una mutación aleatoria que inactiva una copia de un gen supresor de tumores, la pérdida de heterocigosidad podría reemplazar la copia normal con la versión defectuosa o eliminarla por completo. La pérdida de heterocigosidad suele afectar a cientos de genes vecinos simultáneamente, por lo que es relativamente fácil de detectar.

Simplemente analiza una gran cantidad de genes conocidos, buscando aquellos que están presentes en dos versiones diferentes en las células normales de un paciente con cáncer, pero que están presentes en una sola versión en las mismas células cancerosas de la persona. Cuando se detectan genes que muestran este comportamiento, es probable que se encuentren cerca de un gen supresor de tumores cuya pérdida de heterocigosidad es en realidad responsable del crecimiento canceroso.

Los genetistas han realizado miles de búsquedas en busca de regiones cromosómicas que exhiban pérdida de heterocigosidad en las células cancerosas. Este enfoque, junto con el estudio de los defectos cromosómicos asociados con los síndromes de cáncer hereditario, ha llevado a la identificación de varias docenas de genes supresores de tumores.

iii. El gen supresor de tumores RB produce una proteína que restringe el paso a través del punto de restricción:

El primer gen supresor de tumores que se aisló y caracterizó fue el gen RB. La proteína producida por el gen RB, llamada proteína Rb (o simplemente Rb), restringe la proliferación celular en ausencia de factores de crecimiento. La proteína Rb normalmente ejerce esta acción deteniendo el ciclo celular en el punto de restricción.

Sin embargo, en las células que han sido expuestas a un factor de crecimiento apropiado, las vías de señalización desencadenan la producción de complejos Cdk-ciclina que catalizan la fosforilación de Rb. El Rb fosforilado ya no puede ejercer sus efectos inhibidores y, por lo tanto, las células pueden pasar libremente a través del punto de restricción y entrar en la fase S.

El mecanismo molecular por el cual Rb ejerce este control sobre el punto de restricción se resume en la Figura 3. Antes de la fosforilación, Rb se une al factor de transcripción E2F, una proteína que (en ausencia de Rb unido) activa la transcripción de genes que codifican enzimas. y otras proteínas necesarias para iniciar la replicación del ADN.

Mientras la proteína Rb permanezca unida a E2F, la molécula de E2F está inactiva y estos genes permanecen en silencio, lo que evita que las células entren en la fase S. Sin embargo, en una célula que ha sido estimulada para dividirse (p. Ej., Mediante la adición de factores de crecimiento), la activación de las vías de señalización del crecimiento conduce a la producción de complejos Cdk-ciclina que catalizan la fosforilación de Rb. La fosforilación anula la capacidad de Rb de unirse a E2F, lo que permite que E2F active la transcripción de genes cuyos productos son necesarios para entrar en la fase S.

Debido a que el propósito normal de Rb es detener el ciclo celular en ausencia de factores de crecimiento, las mutaciones de RB que conducen a la pérdida o inactivación de la proteína Rb eliminan esta influencia restrictiva sobre el ciclo celular y conducen a una proliferación excesiva. Tales mutaciones que conducen a una pérdida de la función de Rb se observan en algunas formas de cáncer hereditarias y ambientales. Ciertos virus del cáncer también alteran la función de Rb.

Por ejemplo, el virus del papiloma humano (VPH) tiene un oncogén que codifica el E7 en la coproteína, que se une a Rb. Cuando se une a E7, la proteína Rb no puede realizar su función normal de restringir el paso a través del punto de restricción y, por lo tanto, la proliferación celular se desarrolla sin control, incluso en ausencia de factores de crecimiento. Los cánceres desencadenados por una pérdida de la función de Rb pueden surgir de dos formas fundamentalmente diferentes: a través de mutaciones que eliminan o alteran ambas copias del gen RB y a través de la acción de oncopro y shyteínas virales que se unen e inactivan la proteína Rb.

los El gen supresor de tumores p53 produce una proteína que evita que las células con ADN dañado Proliferando:

Desde el descubrimiento del gen RB a mediados de la década de 1980, se han identificado decenas de genes supresores de tumores adicionales (Tabla 1). Uno de los más importantes es el gen p53 (también llamado TP53 en humanos), que produce la proteína p53. El gen p53 está mutado en un amplio espectro de diferentes tipos de tumores, y casi la mitad de los cerca de diez millones de personas diagnosticadas con cáncer en todo el mundo cada año tendrán mutaciones p53, lo que lo convierte en el gen mutado con más frecuencia en los cánceres humanos (Figura 4). .

La proteína p53 a veces se llama & # 8220 guardián del genoma & # 8221 debido al papel central que desempeña en la protección de las células de los efectos del daño del ADN. La figura 5 ilustra cómo se realiza esta función.

Cuando las células están expuestas a agentes que dañan el ADN, como radiación iónica y tímida o sustancias químicas tóxicas, el ADN dañado desencadena la activación de una enzima llamada quinasa ATM, que cataliza la fosforilación de p53 y varias otras proteínas diana. La fosforilación de p53 por la ATM quinasa evita que interactúe con Mdm2, una proteína que de otro modo marcaría la destrucción de p53 al vincularla a una pequeña proteína llamada ubiquitina.

Mdm2 es una de las numerosas proteínas de la célula, llamadas ubiquitina ligasas que unen moléculas de ubiquitina a un conjunto específico de proteínas. Como se muestra en la Figura 6, la función normal de la ubiquitina es dirigir moléculas al proteasoma, la principal máquina de destrucción de proteínas de la célula.

Después de que p53 ha sido fosforilado por ATM en respuesta al daño del ADN, la ubiquitina ligasa Mdm2 ya no puede unir cadenas de ubiquitina a p53. Como resultado, la proteína p53 se acumula en células que contienen ADN dañado en lugar de ser degradada por la vía del proteasoma mediada por ubiquitina.

La acumulación de p53 a su vez activa dos tipos de eventos: detención del ciclo celular y muerte celular. Ambas respuestas se basan en la capacidad de p53 para actuar como factor de transcripción que se une al ADN y activa genes específicos. Entre los genes diana se encuentra el gen que codifica la proteína p21, un miembro de una clase de moléculas llamadas inhibidores de Cdk porque bloquean la actividad de los complejos Cdk-ciclina.

La proteína p21 inhibe el complejo Cdk-ciclina que normalmente fosforilaría Rb, deteniendo así el ciclo celular en el punto de restricción y proporcionando tiempo para reparar el daño del ADN. Al mismo tiempo, p53 también activa la producción de enzimas reparadoras del ADN.

Si el daño no puede corregirse con éxito, p53 entonces activa genes que producen proteínas involucradas en desencadenar la muerte celular por apoptosis. Una proteína clave en esta vía, llamada Puma (& # 8220p53 modulador regulado al alza de la apoptosis & # 8221), promueve la apoptosis al unirse e inactivar la proteína Bcl2, un inhibidor de la apoptosis que ocurre normalmente.

Al desencadenar la detención del ciclo celular o la muerte celular en respuesta al daño del ADN, la proteína p53 evita que las células alteradas genéticamente proliferen y transmitan el daño a las generaciones futuras de células. Por tanto, las mutaciones que alteran la función de p53 aumentan el riesgo de cáncer porque permiten que las células con ADN dañado sobrevivan y se reproduzcan.

Por ejemplo, las personas que heredan un gen p53 mutante de uno de los padres tienen un riesgo elevado de desarrollar cáncer porque solo requieren una mutación adicional para inactivar la segunda copia del gen. Esta afección hereditaria de alto riesgo se llama síndrome de Li-Fraumeni.

La mayoría de las mutaciones de p53, sin embargo, no se heredan, son causadas por la exposición a sustancias químicas y radiación que dañan el ADN. Por citar solo dos ejemplos, se ha descubierto que las sustancias químicas cancerígenas en el humo del tabaco desencadenan mutaciones puntuales en el gen p53 de las células pulmonares, y se ha demostrado que la radiación ultravioleta de la luz solar provoca mutaciones de p53 en las células de la piel.

Cuando la exposición a sustancias químicas cancerígenas o la radiación crea mutaciones en el gen p53, es de esperar que ambas copias del gen necesiten inactivarse antes de que se pierda la proteína p53 funcional. En algunos casos, sin embargo, la mutación de una copia del gen p53 puede ser suficiente para alterar la proteína p53, incluso cuando la otra copia del gen es normal.

La explicación aparente es que la molécula de p53 se construye a partir de cuatro cadenas de proteínas unidas para formar un tetrámero. Como se muestra en la Figura 7, la presencia de incluso una cadena mutante en tal tetrámero puede ser suficiente para evitar que la proteína p53 funcione normalmente. Cuando una mutación en una copia del gen p53 hace que la proteína p53 se inactive de esta manera, incluso en presencia de una copia normal del gen, se denomina mutación negativa dominante.

La mutación del gen p53 no es el único mecanismo para alterar la función de p53, la proteína p53 también puede ser dirigida directamente por ciertos virus. Por ejemplo, el virus del papiloma humano, cuya oncoproteína E7 inactiva la proteína Rb, produce otra molécula, llamada oncoproteína E6, que se une a la proteína p53 y se dirige a ella para su destrucción.

Por lo tanto, la capacidad del virus del papiloma humano para causar cáncer está relacionada con su capacidad para bloquear la acción de las proteínas producidas por los genes supresores de tumores RB y p53.

los Códigos de genes supresores de tumores de APC para una proteína que inhibe la vía de señalización Wnt:

El siguiente supresor de tumores que se discutirá es, como el gen p53, un objetivo frecuente de mutaciones que causan cáncer; en este caso, los cánceres surgen principalmente en un órgano, a saber, el colon. El gen en cuestión, llamado gen APC, es el supresor de tumores. Las personas con esta condición heredan un gen APC defectuoso que hace que crezcan miles de pólipos en el colon e imparte un riesgo de casi el 100% de desarrollar cáncer de colon para las personas que viven hasta los 60 años.

Aunque la poliposis adenomatosa familiar es bastante rara y representa menos del 1% de todos los cánceres de colon, las mutaciones APC también están asociadas con las formas más comunes de cáncer de colon que surgen en personas sin antecedentes familiares de la enfermedad. De hecho, estudios recientes sugieren que aproximadamente dos tercios de todos los cánceres de colon involucran mutaciones APC.

El gen APC codifica una proteína implicada en la vía Wnt, un mecanismo de señalización que desempeña un papel destacado en la activación de la proliferación celular durante el desarrollo embrionario. Como se muestra en la Figura 8, el componente central de la vía Wnt es una proteína llamada β-catenina. Normalmente, la β-catenina no funciona mediante un complejo de destrucción de múltiples proteínas que consiste en la proteína APC combinada con las proteínas axina y glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3).

Cuando se ensambla en tal complejo APC-axina-GSK3, GSK3 cataliza la fosforilación de β-catenina. La β-catenina fosforilada se convierte entonces en un objetivo para una ubiquitina ligasa que la une a la ubiquitina, marcando así la β-catenina fosforilada para su degradación por proteasomas. El resultado neto es una baja concentración de β-catenina, que inactiva la vía Wnt.

La vía Wnt se activa mediante moléculas de señalización llamadas proteínas Wnt, que se unen a los receptores Wnt de la superficie celular y los activan. Los receptores activados estimulan un grupo de proteínas que inhiben el complejo de destrucción axina-APC-GSK3 y así previenen la degradación de la β-catenina. La β-catenina acumulada luego ingresa al núcleo e interactúa con factores de transcripción que activan una variedad de genes, incluidos algunos que estimulan la proliferación celular.

Se han detectado mutaciones que provocan una activación anormal de la vía Wnt en numerosos cánceres. La mayoría de ellos son mutaciones de pérdida de función en el gen APC que son heredadas o, más comúnmente, provocadas por carcinógenos ambientales. La ausencia resultante de proteína APC funcional evita que el complejo axina-APC-GSK3 se ensamble y, por lo tanto, se acumule la β-catenina, bloqueando la vía Wnt en la posición activa y enviando a la célula una señal persistente para dividirse.

iv. los Códigos del gen supresor de tumores PTEN para una proteína que inhibe la vía de señalización PI3K-Akt:

La proliferación celular se controla a través de una red interconectada de vías con numerosas ramas y componentes compartidos. Un buen ejemplo lo proporcionan los factores de crecimiento que activan la vía Ras-MAPK. Cuando un factor de crecimiento se une a un receptor que activa la señalización de Ras-MAPK, el receptor generalmente activa varias otras vías y vías de timidez al mismo tiempo.

Una de estas vías adicionales, llamada vía PI3K-Akt, involucra una enzima llamada fosfatidilinositol 3-quinasa (abreviada como PI 3-quinasa o PI3K). Como se muestra en la Figura 9, la PI 3-quinasa se activa cuando se une a las tirosinas fosforiladas que se encuentran en los receptores que han sido estimulados por la unión del factor de crecimiento.

Un mecanismo y un shyanismo similares están involucrados en la activación de la vía Ras-MAPK. La PI 3-quinasa luego cataliza la adición de un grupo fosfato a un lípido de la membrana plasmática llamado PIP2 (fosfatidilinositol-4, 5-bisfosfato), que convierte la PIP2 en PIP3 (fosfatidilinositol-3, 4, 5-trifosfato).

PEPITA3 a su vez, recluta proteínas quinasas en la superficie interna de la membrana plasmática, lo que conduce a la fosforilación y activación de una proteína quinasa llamada Akt. A través de su capacidad para catalizar la fosforilación de varias proteínas objetivo clave, Akt suprime la apoptosis e inhibe la detención del ciclo celular. Por tanto, el efecto neto de la vía de señalización PI3K-Akt es promover la supervivencia y la proliferación celular.

Se han detectado disfunciones en la señalización de PI3K-Akt en varios cánceres diferentes. Por ejemplo, la amplificación del gen AKT ocurre en algunos cánceres de ovario y pan y tímido, y un oncogén v-akt que codifica una proteína Akt mutante está presente en un retrovirus animal que causa cánceres de timo en ratones. En tales casos, la producción o actividad excesiva de la proteína Akt conduce a una hiperactividad de la ruta PI3K-Akt y, por lo tanto, a una mejora de la proliferación y supervivencia celular.

Por el contrario, los inhibidores de la señalización de PI3K-Akt pueden funcionar como supresores de tumores. Un ejemplo destacado es PTEN, una enzima que elimina un grupo fosfato de PIP3 y, por lo tanto, elimina su capacidad para activar Akt. En las células que no están siendo estimuladas por factores de crecimiento, la concentración intracelular de PIP3 se mantiene bajo por la acción de PTEN y, por lo tanto, la vía PI3K-Akt está inactiva.

Cuando las mutaciones de pérdida de función interrumpen la capacidad de producir PTEN, la célula no puede degradar la PIP3 eficientemente y su concentración aumenta. El PIP acumulativo3 a su vez activa Akt, lo que conduce a una mayor proliferación y timidez y supervivencia celular (incluso en ausencia de factores de crecimiento). Las mutaciones que reducen la actividad de PTEN se encuentran en hasta el 50% de los cánceres de próstata y glioblastomas, el 35% de los cánceres de endometrio uterino y, en diversos grados, en los cánceres de ovario, mama, hígado, pulmón, riñón, tiroides y linfoides.

v. Algunos códigos de genes supresores de tumores para componentes de la señalización TGFβ-Smad Ruta:

Generalmente se piensa que los factores de crecimiento son moléculas que estimulan la proliferación celular, pero algunos factores de crecimiento tienen el efecto opuesto: inhiben la proliferación celular. Un ejemplo es el factor de crecimiento transformante β (TGFβ), una proteína que puede estimular o inhibir la proliferación celular, según el tipo de célula y el contexto. El TGFβ es especialmente relevante para el desarrollo de tumores porque es un potente inhibidor de la proliferación de células epiteliales y aproximadamente el 90% de los cánceres humanos son carcinomas, es decir, cánceres de origen epitelial.

El TGFβ ejerce sus efectos inhibidores sobre la proliferación y timidez celular a través de la ruta TGFβ-Smad ilustrada en la Figura 10. El primer paso en esta ruta es la unión de TGFβ a un receptor de la superficie celular. Como muchos otros receptores de factores de crecimiento, los receptores de TGFβ catalizan reacciones de fosforilación de proteínas, aunque en este caso se fosforilan los aminoácidos serina y treonina en lugar de tirosina.

El TGFβ se une a dos tipos de receptores, llamados receptores tipo I y tipo II, ubicados en la superficie de sus células diana. Tras la unión de TGFβ, los receptores de tipo II fosforilan los receptores de tipo I. Los receptores de tipo I luego fosforilan una clase de proteínas conocidas como Smads, que se unen a una proteína adicional (a & # 8220co-Smad & # 8221) y se mueven hacia el núcleo.

Una vez dentro del núcleo, el complejo Smad activa la expresión de genes que inhiben la proliferación celular. Dos genes clave producen la proteína p15 y la proteína p21, que funcionan como inhibidores de Cdk.

Las proteínas p15 y p21 detienen la progresión a través del ciclo celular al inhibir los complejos Cdk-ciclina cuyas acciones son necesarias para pasar por puntos de transición clave en el ciclo.

Los componentes de la vía de señalización de TGFβ-Smad se inactivan con frecuencia en los cánceres humanos. Por ejemplo, las mutaciones de pérdida de función en el receptor de TGFβ son comunes en los cánceres de colon y estómago, y también ocurren en algunos cánceres de mama, ovario y páncreas.

Asimismo, se observan mutaciones con pérdida de función en las proteínas Smad en una variedad de cánceres, incluido el 50% de todos los cánceres de páncreas y aproximadamente el 30% de los cánceres de colon. Dicha evidencia indica que los genes que codifican receptores de TGFβ y Smads califican como supresores de tumores.

vi. Un gen produce dos proteínas supresoras de tumores: p16 y ARF:

Hasta ahora, este artículo ha descrito la relación entre los genes supresores de tumores y varias vías de señalización para inhibir la proliferación celular o promover la muerte celular. El próximo supresor de tumores que se cubrirá, conocido como gen CDKN2A, exhibe la propiedad bastante inusual de codificar dos proteínas diferentes que actúan de forma independiente en dos de estas vías, la vía Rb y la vía p53.

¿Cómo produce el gen CDKN2A dos proteínas supresoras de tumores completamente diferentes? Debido a que el código genético se lee en tres bases a la vez, cambiar el punto de inicio en uno o dos nucleótidos cambiará por completo el mensaje contenido en una secuencia de bases.

Por ejemplo, la secuencia AAAGGGCCC se puede leer en tres marcos de lectura diferentes comenzando desde la primera, segunda o tercera base, es decir, comenzando como AAA-GGG. . ., AAG- GGC & # 8230, o AGG-GCC & # 8230, respectivamente. Un cambio en el marco de lectura normal generalmente crea un mensaje confuso que no codifica una proteína funcional. Sin embargo, en la facilidad del gen CDKN2A, un cambio en el marco de lectura conduce a la producción de una proteína alternativa que es completamente funcional.

La primera de las dos proteínas producidas por el gen CDKN2A es la proteína pl6 (también llamada INK4a), un inhibidor de Cdk que suprime la actividad del complejo Cdk-ciclina que normalmente fosforila la proteína Rb. Las mutaciones con pérdida de función que afectan a p16 conducen a una actividad excesiva de Cdk-ciclina y a una fosforilación inapropiada de Rb. Dado que la forma fosforilada de Rb no puede restringir el ciclo celular en el punto de restricción, el resultado neto es una pérdida del control del ciclo celular.

La segunda proteína producida por el gen CDKN2A se llama proteína ARF (Marco de lectura alternativo). Aunque son producidas por el mismo gen, p16 y ARF son proteínas completamente diferentes que no presentan similitud de secuencia.Mientras que p16 es un inhibidor de Cdk, ARF se une y promueve la degradación de Mdm2, la ubiquitina ligasa que normalmente se dirige a p53 para su destrucción marcándola con ubiquitina (ver Figuras 5 y 6).

Al favorecer la degradación de Mdm2, ARF facilita la estabilización y acumulación de p53. Por el contrario, las mutaciones con pérdida de función que afectan al ARF interfieren con la capacidad de p53 para acumularse y realizar su función para desencadenar la detención del ciclo celular y la muerte celular.

Por lo tanto, el gen CDKN2A influye en la proliferación celular y la supervivencia y supervivencia a través de dos proteínas independientes: la proteína p16, que se requiere para la señalización adecuada de Rb, y la proteína ARF, que se requiere para la señalización adecuada de p53 (Figura 11).

Se han observado mutaciones de pérdida de función en CDKN2A en numerosos cánceres humanos, que incluyen entre el 15% y el 30% de todos los cánceres que se originan en la mama, pulmón, páncreas y vejiga. La deleción de ambas copias del gen CDKN2A, que conduce a la ausencia completa de las proteínas p16 y ARF, es común en tales casos.

2. Ensayo sobre genes supresores de tumores: (alrededor de 2500 palabras)

Funciones en la reparación del ADN y la estabilidad genética:

Aunque están involucrados en una variedad de diferentes vías de señalización, los genes supresores de tumores discutidos hasta ahora comparten una característica fundamental en común. Producen proteínas cuya función normal es inhibir la proliferación y supervivencia celular. Por tanto, las mutaciones con pérdida de función en tales genes tienen el efecto opuesto, a saber, aumento de la proliferación y supervivencia celular.

Un segundo grupo de supresores de tumores actúa a través de sus efectos sobre la reparación del ADN y el mantenimiento de la integridad de los cromosomas. A diferencia de los genes que ejercen efectos directos sobre la proliferación celular y cuya inactivación puede conducir directamente a la formación de tumores, la inactivación de genes implicados en el mantenimiento y reparación del ADN actúa indirectamente al permitir un aumento de la tasa de mutación de todos los genes. Este aumento de la tasa de mutación, a su vez, aumenta la probabilidad de que surjan alteraciones en otros genes que afecten directamente a la proliferación celular.

Los términos guardianes y cuidadores se utilizan para distinguir entre estas dos clases de genes supresores de tumores. Los supresores de tumores descritos en la primera parte de este artículo, que ejercen efectos directos sobre la proliferación y supervivencia celular, se consideran & # 8220gatekeepers & # 8221 porque la pérdida de tales genes abre directamente las puertas a la formación de tumores.

Los supresores tumorales implicados en el mantenimiento, la sincronización y la reparación del ADN, por otro lado, son "cuidadores" que preservan la integridad del genoma y cuya inactivación y timidez conduce a mutaciones en otros genes (incluidos los guardianes) que realmente desencadenan el desarrollo del cáncer. Examinaremos las funciones de algunos de estos genes cuidadores.

I. Los genes que intervienen en la escisión y la reparación de discrepancias ayudan a prevenir la acumulación de errores de ADN localizados:

Las células cancerosas acumulan mutaciones a tasas que pueden ser cientos o incluso miles de veces más altas de lo normal. Esta condición, llamada inestabilidad genética, no altera por sí sola los controles normales sobre la proliferación celular.

De hecho, es probable que la mayoría de las mutaciones que surgen en células genéticamente inestables sean mutaciones dañinas que dificultan la supervivencia celular. Pero las tasas de mutación elevadas también aumentan la probabilidad de que surjan mutaciones ocasionales que permitan a las células escapar de las limitaciones normales de la proliferación y supervivencia celular.

Las células que incurren aleatoriamente en tales mutaciones tenderán a superar a sus vecinos, un primer paso importante en el desarrollo del cáncer. El aumento de las tasas de mutación también facilita la progresión tumoral en la que las células adquieren rasgos adicionales, por ejemplo, una tasa de crecimiento más rápida, mayor capacidad de invasión, capacidad para sobrevivir en el torrente sanguíneo, resistencia al ataque inmunológico, capacidad para crecer en otros órganos, resistencia a fármacos y evasión de Mecanismos desencadenantes de la muerte: que permiten que los cánceres se vuelvan cada vez más agresivos.

La inestabilidad genética ocurre en varias formas diferentes que difieren en sus mecanismos subyacentes. El tipo más simple está causado por defectos en los mecanismos de reparación del ADN que utilizan las células para corregir errores localizados que involucran uno o varios nucleótidos. Estos errores localizados generalmente surgen de la exposición a agentes que dañan el ADN o de errores de emparejamiento de bases que tienen lugar durante la replicación del ADN.

Hay dos tipos de mecanismos de reparación empleados para corregir tales errores. La reparación por escisión, es capaz de reparar bases anormales creadas por la exposición a agentes que dañan el ADN, y la reparación de desajustes, se usa para corregir bases apareadas inapropiadamente que surgen espontáneamente durante la replicación del ADN.

Los individuos que heredan mutaciones de pérdida de función que involucran genes requeridos para cualquiera de estos mecanismos de reparación y timidez exhiben un mayor riesgo de cáncer. Por ejemplo, las mutaciones heredadas en los genes de reparación por escisión causan xeroderma pigmentoso, un síndrome de cáncer hereditario que implica un riesgo extremadamente alto de cáncer de piel.

De manera similar, las mutaciones heredadas en genes que codifican proteínas involucradas en la reparación de desajustes son responsables del cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC), un síndrome hereditario y tímido asociado con un alto riesgo de cáncer de colon.

Aunque ambos síndromes hereditarios implican un aumento sorprendente en el riesgo de cáncer, el xeroderma pigmentoso exhibe un patrón de herencia recesivo y el HNPCC exhibe un patrón de herencia dominante. En otras palabras, heredar un riesgo elevado de cáncer requiere dos copias defectuosas de un gen de reparación por escisión, pero solo una copia defectuosa de un gen de reparación de desajustes.

La razón de esta diferencia parece estar relacionada con la cantidad de pasos necesarios para crear inestabilidad genética en los dos casos (Figura 12). En una persona que hereda un solo gen defectuoso de reparación de desajustes, todo lo que se requiere para comenzar a acumular errores de ADN a un ritmo elevado es que la segunda copia del gen sufra una mutación. Este segundo & # 8220hit & # 8221 permitirá inmediatamente que se acumulen errores no corregidos durante la replicación normal del ADN debido a la ausencia de reparación de desajustes.

Por el contrario, si una persona heredara un solo gen defectuoso de reparación por escisión, la mutación posterior de la segunda copia del gen debilitaría la reparación por escisión pero no conduciría inmediatamente a la acumulación de mutaciones.

Se necesita un tercer paso, a saber, la exposición a un agente que daña el ADN, como la luz ultravioleta, para crear realmente las mutaciones. Por lo tanto, se necesitan más pasos para crear una inestabilidad genética que involucre la reparación por escisión que en el caso de la reparación del desajuste.

Las mutaciones heredadas en los genes necesarios para la escisión o la reparación de la falta de coincidencia crean un aumento dramático en el riesgo de ciertos cánceres hereditarios, pero las mutaciones en estas dos clases de genes son menos importantes para la mayoría de las formas de cáncer no hereditarias.

No obstante, se han detectado mutaciones en la escisión o reparación de errores de apareamiento en aproximadamente el 15% de los cánceres de colon y también en varios otros tipos de cáncer, lo que sugiere que las deficiencias en la reparación del ADN contribuyen ocasionalmente a las inestabilidades genéticas observadas en los cánceres no hereditarios.

Proteínas producidas por Los genes BRCA1 y BRCA2 ayudan en la reparación de roturas de ADN de doble hebra:

Otro tipo de inestabilidad genética que presentan las células cancerosas implica su tendencia a adquirir grandes anomalías en la estructura y el número de cromosomas. Dichas inestabilidades cromosómicas pueden ser causadas por defectos en una variedad de supresores de tumores diferentes, incluidos los genes BRCA1 y BRCA2.

Las mujeres que heredan una mutación en uno de los genes BRCA suelen presentar un riesgo de cáncer de por vida del 40% al 80% para el cáncer de mama y del 15% al ​​65% para el cáncer de ovario. Inicialmente se pensó que los genes BRCA1 y BRCA2 ejercen sus efectos directamente sobre la proliferación celular, pero estudios posteriores revelaron que producen proteínas involucradas en las vías para detectar el daño del ADN y realizar las reparaciones necesarias.

Los dos genes supresores de tumores BRCA codifican proteínas nucleares grandes que se parecen poco entre sí. Una pista temprana con respecto a su papel celular provino de la observación de que las células deficientes en cualquiera de las proteínas BRCA exhiben un gran número de anomalías cromosómicas, incluidos cromosomas rotos y translocaciones cromosómicas.

La razón aparente de estas anomalías es que las dos proteínas BRCA están involucradas en el proceso por el cual las células reparan las roturas de doble hebra en el ADN. Las roturas de doble hebra son más difíciles de reparar que las roturas de una sola hebra porque con las roturas de una sola hebra, la hebra restante de la doble hélice de ADN permanece intacta y puede servir como plantilla para alinear y reparar la hebra defectuosa.

Por el contrario, las roturas de doble hebra escinden completamente la doble hélice del ADN en dos fragmentos separados y, por tanto, la maquinaria de reparación se enfrenta al problema de identificar los dos fragmentos correctos y volver a unir sus extremos rotos sin perder ningún nucleótido.

Las dos formas principales de reparar roturas de doble hebra son la unión de extremos no homóloga y la recombinación homóloga. De los dos mecanismos, la recombinación homóloga es menos propensa a errores porque utiliza el ADN presente en el cromosoma homólogo intacto para servir como plantilla para guiar la reparación del ADN del cromosoma roto.

La reparación de roturas de doble cadena mediante recombinación homóloga es un proceso complejo que requiere la participación de una gran cantidad de proteínas diferentes, incluidas BRCA1 y BRCA2. La vía es activada por la misma ATM quinasa cuyo papel en la detección y respuesta al daño del ADN se presentó anteriormente en este artículo (ver Figura 5).

Ya hemos visto que, en respuesta al daño del ADN, la ATM quinasa cataliza la fosforilación de la proteína p53, que luego detiene el ciclo celular para dar tiempo a que se produzca la reparación. La ATM quinasa también fosforila y activa más de una docena de proteínas adicionales involucradas en el control del ciclo celular y la reparación del ADN, incluyendo BRCA1 y otras moléculas necesarias para reparar roturas de doble cadena.

La Figura 13 muestra que el mecanismo para reparar roturas de doble cadena mediante recombinación homóloga implica dos fases principales. Primero, un grupo de proteínas llamado complejo de exonucleasa Rad50 elimina los nucleótidos de una hebra del extremo roto de una doble hélice de ADN para exponer un segmento monocatenario en la hebra opuesta.

En la segunda fase, un ensamblaje de múltiples proteínas llamado complejo de reparación Rad51 lleva a cabo una reacción de & # 8220strand invasion & # 8221 en la que el segmento de ADN monocatenario expuesto al final de la molécula de ADN rota desplaza una de las dos cadenas del molécula de ADN intacta que se utiliza como plantilla.

En este paso, Rad51 primero recubre el ADN de una sola hebra, la hebra recubierta luego invade y se mueve a lo largo de la doble hélice del ADN objetivo hasta que alcanza una secuencia complementaria. Una vez que se ha localizado, la secuencia complementaria se utiliza como plantilla para guiar la reparación del ADN roto.

Aunque sus funciones no se comprenden completamente, las proteínas BRCA1 y BRCA2 son necesarias para la reparación eficaz de roturas de doble hebra. BRCA2 se une estrechamente y controla la actividad de Rad51, la proteína central responsable de llevar a cabo la invasión de la hebra durante la reparación por recombinación homóloga.

BRCA1 está asociado con el complejo de exonucleasa Rad50 y el complejo de reparación Rad51. Además, se sabe que ATM fosforila BRCA1 en respuesta al daño del ADN, lo que sugiere que BRCA1 juega un papel temprano en la activación de la vía para reparar roturas de doble hebra.

Las células deficientes en BRCA1 o BRCA2 son extremadamente sensibles a los agentes cancerígenos que producen roturas de ADN de doble hebra. En tales células, las roturas de doble hebra solo pueden repararse mediante mecanismos propensos a errores, como la unión de extremos no homólogos, que conducen a cromosomas rotos, reorganizados y translocados. Se cree que la inestabilidad cromosómica resultante juega un papel importante en los riesgos de cáncer que presentan las mujeres que heredan las mutaciones BRCA1 o BRCA2.

Las mutaciones en genes que influyen en el comportamiento del huso mitótico pueden provocar inestabilidades cromosómicas:

Acabamos de ver cómo surgen cromo y shysomas rotos y translocados en las células cancerosas como resultado de mutaciones que alteran los genes supresores de tumores necesarios para reparar las roturas del ADN de doble hebra. Otra anomalía cromosómica que se observa con frecuencia en las células cancerosas es la tendencia a perder o ganar cromosomas completos, lo que conduce a células aneuploides que poseen un número anormal de cromosomas (Figura 14).

Los diversos mecanismos que subyacen al desarrollo de la aneuploidía apenas están comenzando a desentrañarse, pero la evidencia ya apunta a la existencia de genes supresores de tumores cuya pérdida contribuye a este tipo de inestabilidad cromosómica.

Para explicar cómo funcionan estos supresores de tumores, primero debemos revisar los mecanismos normales utilizados por las células para clasificar y dividir los cromosomas durante la división celular. En un ciclo celular normal, el ADN cromosómico se replica primero durante la fase S para crear copias duplicadas de cada cromosoma, y ​​las copias duplicadas se separan luego en las dos nuevas células formadas por la subsecuente división celular mitótica.

La separación precisa de los cromosomas duplicados se logra uniendo los cromosomas al huso mitótico, que separa y mueve los cromosomas de una manera que asegura que cada nueva célula reciba un juego completo de cromosomas (Figura 15).

Un momento crítico ocurre al final de la metafase, cuando los cromosomas se alinean en el centro del huso mitótico justo antes de dividirse en las dos nuevas células. Si el movimiento de los cromosomas hacia los polos opuestos del huso comenzara antes de que los cromosomas estén todos adheridos al huso, una célula recién formada podría recibir copias adicionales de algunos cromosomas y ninguna copia de otros.

Para protegerse contra este posible peligro, las células poseen un mecanismo de control llamado punto de control del huso que monitorea la unión del cromosoma al huso y evita que el movimiento cromosómico comience hasta que todos los cromosomas y shysomas estén unidos correctamente. En ausencia de tal mecanismo, no habría garantía de que cada célula recién formada reciba un juego completo de cromosomas (ver Figura 15, abajo a la derecha).

La clave del punto de control del huso es el complejo promotor de la anafase, un complejo multiproteico que desencadena el inicio de la anafase, la etapa de la mitosis cuando los cromosomas se mueven hacia los polos opuestos del huso mitótico.

Como se muestra en la Figura 16a, el complejo promotor de la anafase inicia el movimiento cromosómico activando la separasa, una enzima que descompone las proteínas llamadas cohesinas que mantienen unidos los cromosomas duplicados. Mientras estén unidos por cohesiones, los cromosomas duplicados no pueden separarse entre sí y moverse hacia polos del huso opuestos.

Para evitar la separación prematura, los cromosomas que aún no están unidos al huso mitótico envían una señal & # 8220wait & # 8221 que inhibe el complejo promotor de la anafase, bloqueando así la activación de la separasa. La señal & # 8220wait & # 8221 es transmitida por proteínas que son miembros de las familias Mad y Bub.

Las proteínas Mad y Bub se unen a los cromosomas que no están adheridos al huso mitótico y se convierten en un complejo multiproteico Mad-Bub, que inhibe el complejo promotor de la anafase al bloquear la acción de uno de sus activadores esenciales, la proteína Cdc20 (ver Figura 16b).

Una vez que todos los cromosomas se han unido al huso, las proteínas Mad y Bub ya no se convierten en este complejo inhibidor y el complejo promotor de la anafase está libre para iniciar el inicio de la anafase.

Las mutaciones que causan la pérdida o inactivación de las proteínas Mad o Bub se han relacionado con ciertos tipos de cáncer, lo que indica que los genes que codifican algunas de las proteínas Mad y Bub se comportan como genes supresores de tumores. La falta de proteínas Mad o Bub causada por mutaciones de pérdida de función en estos genes supresores de tumores interrumpe el mecanismo & # 8220wait & # 8221 e impide la capacidad del punto de control del huso para funcionar correctamente.

En tales condiciones, el movimiento de los cromosomas hacia los polos del huso comienza antes de que todos los cromosomas estén correctamente adheridos al huso mitótico. El resultado es un estado de inestabilidad cromosómica en el que la división celular crea células aneuploides que carecen de algunos cromosomas y poseen copias adicionales de otros.

Otra ruta hacia la inestabilidad cromosómica involucra el mecanismo responsable de ensamblar el huso mitótico. La formación de un huso mitótico requiere dos estructuras pequeñas llamadas centrosomas, una ubicada en cada extremo del huso (ver Figura 15). Los centrosomas promueven el ensamblaje de los microtúbulos del huso, que se forman en el espacio entre los dos centrosomas. Las células cancerosas a menudo poseen centrosomas adicionales y, por lo tanto, producen husos mitóticos aberrantes.

En la Figura 17, vemos una célula cancerosa con tres centrosomas que han ensamblado un huso con tres polos. Los husos multipolares que contienen tres o más polos, que son raros en los tejidos normales pero comunes en las células cancerosas, contribuyen al desarrollo de la aneuploidía porque no pueden clasificar los dos conjuntos de cromosomas con precisión. Las células producidas por mitosis que involucran un huso anormal a menudo carecerán de ciertos cromosomas y, por lo tanto, carecerán de los genes supresores de tumores que normalmente poseerían los cromosomas faltantes.

3. Ensayo sobre genes supresores de tumores: (alrededor de 2000 palabras)

Papel de la mutación y la no mutación en la conversión de células normales en células cancerosas:

Las mutaciones en genes relacionados con el cáncer y la inestabilidad y timidez genética que facilitan la acumulación de tales mutaciones están involucradas de manera central en los mecanismos por los cuales surgen los cánceres.

Sin embargo, no se puede explicar el comportamiento de un tumor maligno apuntando únicamente a mutaciones genéticas. La parte final de este artículo proporcionará una visión general amplia del papel que desempeñan no solo las mutaciones, sino también los cambios no mutacionales en la conversión de células normales en células cancerosas.

I. Los cánceres varían en sus perfiles de expresión genética:

Las mutaciones que crean oncogenes o alteran la función de los genes supresores de tumores son fundamentales para el desarrollo del cáncer, pero no explican todos los cambios celulares que acompañan a la conversión de células normales en células cancerosas.

Muchas de las propiedades exhibidas por las células cancerosas no son provocadas por mutaciones genéticas, sino activando (o desactivando) la expresión de genes normales, lo que conduce a aumentos (o disminuciones) en la producción de cientos de proteínas diferentes. El término cambio epigenético se emplea cuando se hace referencia a las alteraciones que se basan en cambiar la expresión de un gen en lugar de mutarlo.

La medición de los cambios epigenéticos requiere técnicas que puedan monitorear la expresión de miles de genes simultáneamente. Una herramienta muy poderosa es la micromatriz de ADN, un fragmento delgado de vidrio o plástico del tamaño de una uña que se ha detectado en lugares fijos con miles de fragmentos de ADN correspondientes a varios genes de interés.

Un solo microarray puede contener 10,000 o más puntos, cada uno representando un gen diferente. Para determinar qué genes se expresan en cualquier población celular dada, se comienza extrayendo moléculas de ARN mensajero (ARNm), que representan los productos de la transcripción de genes.Luego, el ARNm se copia con transcriptasa inversa, una enzima que produce copias de ADN monocatenario que son complementarias en secuencia a cada ARNm.

El ADN monocatenario resultante (llamado ADNc para ADN complementario) se une luego a un tinte fluorescente. Cuando la micromatriz se baña con el cDNA fluorescente, cada molécula de cDNA se une o hibrida por apareamiento de bases complementarias con la mancha que contiene el gen específico al que corresponde.

La Figura 18 ilustra cómo se pueden utilizar las micromatrices de ADN para crear un perfil de expresión génica que compare los patrones de expresión génica en células cancerosas y una población correlativa de células normales. En este ejemplo particular, se utilizan dos tintes fluorescentes: un tinte rojo para marcar los ADNc derivados de células cancerosas y un colorante verde para marcar los ADNc derivados de las células normales correspondientes.

Cuando los ADNc rojo y verde se mezclan y se colocan en una micromatriz de ADN, los ADNc rojos se unen a genes expresados ​​en células cancerosas y los ADNc verdes se unen a genes expresados ​​en células normales.

Por lo tanto, las manchas rojas representan una mayor expresión de un gen en las células cancerosas, las manchas verdes representan una mayor expresión de un gen en las células normales, las manchas amarillas (causadas por una mezcla de fluorescencia roja y verde) representan genes cuya expresión es aproximadamente la misma, y ​​las manchas negras (ausencia de fluorescencia) representan genes que no se expresan en ningún tipo de célula.

Por tanto, la expresión relativa de miles de genes en células cancerosas y normales se puede comparar midiendo la intensidad y el color de la fluorescencia de cada mancha. Dichos análisis han revelado que la expresión de cientos de genes diferentes generalmente se altera en las células cancerosas en comparación con las células normales del mismo tejido. Además, a menudo se detectan variaciones significativas en la expresión génica cuando se examina el mismo tipo de cáncer en diferentes pacientes.

Los cambios en la expresión génica que exhiben comúnmente las células cancerosas surgen de varias formas diferentes. Un mecanismo bien documentado implica el silenciamiento epigenético por metilación del ADN, un proceso en el que los grupos metilo se unen a la base C en el ADN en sitios donde se encuentra adyacente a la base G.

En el ADN de vertebrados, estas secuencias -CG- se localizan preferentemente cerca del comienzo de los genes (aproximadamente la mitad de todos los genes humanos están asociados con los sitios -CG-). Cuando las secuencias -CG- se someten a metilación, la transcripción de genes adyacentes se inhibe o se & # 8220 silencia. & # 8221

La mayoría de los sitios -CG- no están metilados en las células normales, pero a menudo se observa una metilación extensa en las células cancerosas, donde conduce al silenciamiento inapropiado de una variedad de genes diferentes. Los genes supresores de tumores se encuentran con frecuencia entre los genes que se silencian mediante este mecanismo.

De hecho, los genes supresores de tumores de las células cancerosas se inactivan mediante el silenciamiento epigenético al menos tan a menudo como se inactivan por la mutación del ADN. Por tanto, la pérdida de la función genética a través de una metilación inapropiada puede ser tan importante para las células cancerosas como la pérdida de función inducida por mutaciones.

ii. El cáncer de colon ilustra cómo una serie escalonada de mutaciones puede conducir a la malignidad:

El cáncer surge a través de un proceso de varios pasos en el que las propiedades celulares cambian gradualmente con el tiempo a medida que las mutaciones confieren nuevos rasgos que imparten ventajas selectivas a las células en las que surgen.

Ahora que hemos descrito las principales clases de genes relacionados con el cáncer y las rutas moleculares y los timidez en los que participan, es apropiado volver al concepto de carcinogénesis de varios pasos para ver cómo una secuencia específica de mutaciones genéticas puede conducir al cáncer.

Las estimaciones actuales indican que hay más de 100 oncogenes diferentes y varias docenas de genes supresores y supresores de tumores. Para que surja el cáncer, rara vez es suficiente tener un defecto en solo uno de estos genes, ni es necesario que esté involucrado un gran número.

En cambio, cada tipo de cáncer tiende a caracterizarse por un pequeño puñado de mutaciones que implican la inactivación de genes supresores de tumores, así como la conversión de protooncogenes en oncogenes. En otras palabras, la creación de una célula cancerosa generalmente requiere que se liberen los frenos del crecimiento celular (genes supresores de tumores) y que se activen los aceleradores del crecimiento celular (oncogenes).

Este principio está muy bien ilustrado por la progresión gradual hacia la malignidad observada en el cáncer de colon. Los científicos han aislado el ADN de un gran número de pacientes con cáncer de colon y lo han examinado para detectar la presencia de mutaciones. El patrón más común que se detecta es la presencia de un oncogén KRAS (un miembro de la familia de genes RAS) acompañado de mutaciones de pérdida de función en los genes supresores de tumores APC, p53 y SMAD4.

Los cánceres de colon de rápido crecimiento tienden a exhibir las cuatro alteraciones genéticas, mientras que los tumores benignos tienen solo una o dos, lo que sugiere que las mutaciones en los cuatro genes ocurren de manera escalonada que se correlaciona con un comportamiento cada vez más agresivo.

Como se muestra en la Figura 19, la mutación más temprana que se detecta de forma rutinaria es la pérdida de función del gen APC, que ocurre con frecuencia en pólipos pequeños incluso antes de que haya surgido el cáncer. Las mutaciones en KRAS tienden a verse cuando los pólipos se agrandan, y las mutaciones en SMAD4 y p53 suelen aparecer cuando el cáncer finalmente comienza a desarrollarse.

Sin embargo, estas mutaciones no siempre ocurren en la misma secuencia o con el mismo conjunto exacto de genes. Por ejemplo, las mutaciones APC se encuentran en aproximadamente dos tercios de todos los cánceres de colon, lo que significa que el gen APC es normal en uno de cada tres casos.

El análisis de tumores que contienen genes APC normales ha revelado que muchos de ellos poseen oncogenes que producen una forma hiperactiva anormal de β-catenina, una proteína que, como la proteína APC, participa en la señalización de Wnt (ver Figura 8).

Debido a que APC inhibe la vía Wnt y la β-catenina la estimula, las mutaciones que conducen a la pérdida de APC y las mutaciones que crean formas hiperactivas de β-catenina tienen el mismo efecto básico: ambas mejoran la proliferación celular al aumentar la actividad de la vía Wnt.

Otra vía que se interrumpe con frecuencia en el cáncer de colon es la vía TGFβ-Smad, que inhibe más que estimula y estimula la proliferación de células epiteliales. Las mutaciones con pérdida de función en genes que codifican componentes de esta vía, como el receptor de TGFβ o Smad4, se detectan comúnmente en cánceres de colon. Tales mutaciones interrumpen la actividad inhibidora del crecimiento de la vía TGFβ-Smad y, por lo tanto, contribuyen a una mayor proliferación celular.

En general, el principio general ilustrado por las diversas mutaciones del cáncer de colon es que diferentes genes supresores de tumores y oncogenes pueden afectar la misma vía, y es la interrupción de vías de señalización particulares lo que es importante en las células cancerosas en lugar de las mutaciones genéticas particulares a través de las cuales la se logra la interrupción (Tabla 2).

iii. Las diversas causas del cáncer se pueden reunir en un solo modelo:

El cáncer de colon ilustra cómo las células normales se pueden convertir en células cancerosas mediante una pequeña cantidad de cambios genéticos, cada uno de los cuales afecta una vía particular y confiere algún tipo de ventaja selectiva. Por supuesto, el cáncer de colon es solo uno entre docenas de cánceres humanos diferentes, y los pocos genes que suelen mutar en el cáncer de colon son solo una pequeña fracción de los más de 100 oncogenes diferentes y genes supresores de tumores.

Cuando se comparan varios tipos de tumores, se encuentra que diferentes combinaciones de mutaciones genéticas pueden conducir al cáncer y que cada tipo de cáncer tiende a exhibir sus propios patrones de mutación característicos.

A pesar de esta variabilidad, una serie de principios compartidos son evidentes en las diversas rutas hacia el cáncer. El modelo ilustrado en la Figura 20 proporciona una descripción general, que comienza con las cuatro causas principales del cáncer: sustancias químicas, radiación, agentes infecciosos y herencia.

Cada uno de estos cuatro factores contribuye al desarrollo de malignidad y timidez. Si bien los detalles pueden diferir, la conclusión es que, de una forma u otra, cada una de las cuatro causas del cáncer conduce a alteraciones del ADN.

En el caso de virus que introducen oncogenes específicos en las células o síndromes de cáncer que surgen de defectos genéticos heredados, las alteraciones del ADN involucran un gen específico. La mayoría de las mutaciones del ADN inducidas por carcinógenos, por otro lado, son aleatorias. Cuanto mayor sea la dosis y la potencia del carcinógeno, mayor será el daño del ADN y, por lo tanto, mayor será la probabilidad de que una mutación aleatoria altere un gen crítico.

Pero los genes críticos (proto-oncogenes y genes supresores de tumores) representan solo una pequeña fracción del ADN cromosómico, por lo que la naturaleza aleatoria de la mutación significa que la suerte juega un papel importante si dos personas están expuestas a la misma dosis de un carcinógeno, uno puede desarrollar cáncer mientras que el otro no simplemente porque mutaciones aleatorias dañan un protooncogén crítico o gen supresor de tumores en el desafortunado individuo.

La naturaleza aleatoria de la mutación contribuye al largo período de tiempo que generalmente se requiere para que se desarrolle el cáncer. Además, cuando los mecanismos de reparación del ADN y los puntos de control del daño del ADN funcionan correctamente, muchas mutaciones se reparan o las células que las contienen son destruidas por apoptosis. En conjunto, tales consideraciones y timidez pueden ayudar a explicar por qué el cáncer es en gran medida una enfermedad de la vejez.

Para que se desarrolle el cáncer, las células deben acumular gradualmente una serie gradual de mutaciones apropiadas que involucran la inactivación de genes supresores de tumores, así como la conversión de protooncogenes en oncogenes.


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Tumores benignos de nervios periféricos

Los tumores benignos de la vaina del nervio periférico se diferencian de otros tumores de tejidos blandos en varios aspectos importantes. La mayoría de los tumores de tejidos blandos surgen de tejido derivado del mesodérmico y muestran una variedad de características en consonancia con ese linaje. Los tumores de la vaina nerviosa surgen de tejidos que se consideran de origen neuroectodérmico o de la cresta neural y muestran una variedad de características que reflejan los diversos elementos del nervio (p. Ej., Célula de Schwann, célula perineurial). Mientras que la mayoría de los tumores de tejidos blandos solo parecen estar encapsulados en virtud de la compresión de los tejidos circundantes contra su borde de avance, los tumores benignos de la vaina nerviosa que surgen en un nervio están completamente rodeados por epineuro o perineuro y, por lo tanto, tienen una verdadera cápsula, una característica que facilita su enucleación. Finalmente, los tumores benignos de la vaina nerviosa representan el grupo más importante de lesiones benignas de tejidos blandos en el que la transformación maligna es un fenómeno reconocido. Los sarcomas se desarrollan en neurofibromas en un subconjunto de pacientes con neurofibromatosis 1, lo que proporciona un modelo excelente para estudiar la vía molecular de transformación maligna.

En este capítulo se analizan los dos principales tumores benignos de la vaina nerviosa, el schwannoma y el neurofibroma, sus síndromes asociados y el perineurioma reconocido más recientemente. Los schwannomas recapitulan de manera más o menos consistente la apariencia de la célula de Schwann diferenciada, mientras que los neurofibromas muestran un espectro de tipos celulares que van desde la célula de Schwann hasta el fibroblasto. Los schwannomas y neurofibromas son lesiones distintivas que pueden distinguirse de forma reproducible entre sí, en la mayoría de los casos, por su patrón de crecimiento, composición celular, síndromes asociados y alteraciones citogenéticas (cuadro 26.1). Los perineuriomas reflejan la célula de barrera (perineurial) de la vaina nerviosa, como lo reconocen ciertas características ultraestructurales e inmunofenotípicas características.




































Schwannoma Neurofibroma
La edad 20-50 años 20-40 años más joven en NF1
Ubicaciones comunes Porción flexora de cabeza y cuello de las extremidades con menos frecuencia retroperitoneo y mediastino Ubicaciones profundas de los nervios cutáneos en NF1
Encapsulamiento Generalmente Usualmente no
Patrones de crecimiento Tumor encapsulado con áreas de Antoni A y B tipo plexiforme poco frecuente Patrones localizados, difusos y plexiformes
Síndromes asociados La mayoría de las lesiones esporádicas algo de NF2 y schwannomatosis, rara vez NF1 La mayoría de las lesiones esporádicas algunas NF1
Proteína S-100 e inmunotinción SOX10 Fuerte y uniforme Tinción variable de células
Transformacion maligna Excepcionalmente raro Rara en casos esporádicos, pero ocurre en el 2-3% de los pacientes con NF1

Anatomía normal

El sistema nervioso periférico consta de tejido nervioso fuera del cerebro y la médula espinal e incluye nervios somáticos y autónomos, receptores de órganos terminales y estructuras de soporte. Se desarrolla cuando los axones que se encuentran cerca unos de otros crecen desde el tubo neural y se invierten gradualmente con células de Schwann. Las células de Schwann surgen de la cresta neural, un grupo de células que surgen y se encuentran laterales al tubo neural y debajo del ectodermo del embrión en desarrollo. Los principales troncos nerviosos periféricos se forman por fusión y división de nervios espinales segmentarios y contienen mezclas de elementos sensoriales, motores y autónomos.

En el nervio completamente desarrollado, una capa de tejido conectivo o epineuro rodea todo el tronco nervioso (fig. 26.1). Esta estructura varía en tamaño, dependiendo de la ubicación del nervio, y está compuesta por una mezcla de colágeno y fibras elásticas junto con mastocitos. Varios fascículos nerviosos se encuentran dentro de los confines del epineuro, y cada uno a su vez está rodeado por una vaina bien definida conocida como perineuro. La parte exterior del perineuro consta de capas de tejido conectivo, y la parte interior está representada por una vaina de células aplanadas, dispuesta concéntricamente y de varias capas. El perineuro, que se continúa con la piaaracnoides del sistema nervioso central, representa la principal barrera de difusión del nervio periférico. A diferencia de la célula de Schwann, la célula perineurial es un derivado mesodérmico que comparte un inmunofenotipo con las células de la pia-aracnoides (antígeno de membrana epitelial negativo para proteína S-100 [EMA], GLUT1 y claudina-1 positivo). Ultraestructuralmente, las células perineurales forman uniones estrechas entre sí y tienen una lámina basal a lo largo de los aspectos endoneurial y perineurial de la célula, características que no se encuentran en el fibroblasto ordinario y la célula de Schwann.

A pesar de la indudable importancia del tejido conectivo de revestimiento, el elemento de soporte crítico es la célula de Schwann. Proporciona protección mecánica para el axón, produce y mantiene la vaina de mielina y sirve como un tubo para guiar la regeneración de las fibras nerviosas. Ultraestructuralmente, la célula de Schwann se identifica fácilmente por su relación íntima con sus axones y por una lámina basal continua que recubre la superficie de la célula que mira hacia el endoneuro. En las preparaciones de rutina, es difícil distinguir el axón de la vaina de mielina. Sin embargo, esta distinción se logra fácilmente con tintes especiales. Las tinciones de plata tiñen selectivamente el axón (fig. 26.2), mientras que las tinciones como el azul rápido de Luxol tiñen la mielina. La variación de diámetro del axón y la vaina de mielina se puede apreciar con estas tinciones. En general, las fibras moderadamente o muy mielinizadas corresponden a fibras sensoriales y motoras con velocidades de conducción rápidas, mientras que las fibras ligeramente mielinizadas o amielínicas corresponden a fibras autónomas con velocidades de conducción más lentas. Ultraestructuralmente, el citoplasma del axón se caracteriza por numerosos filamentos citoplásmicos, mitocondrias delgadas y un retículo endoplásmico orientado longitudinalmente. La sustancia Nissl, una característica del cuerpo de la célula nerviosa, no está presente en el axoplasma. Además, en ocasiones se observan pequeñas vesículas que pueden representar paquetes de sustancia neurotransmisora ​​en ruta hacia la terminal nerviosa.

Neuroma traumático (amputación)

El neuroma traumático es una proliferación exuberante, pero no neoplásica, de un nervio que se produce en respuesta a una lesión o cirugía. En circunstancias ideales, los extremos de un nervio cortado restablecen la continuidad mediante un crecimiento ordenado de los axones desde el muñón proximal al distal a través de tubos de células de Schwann en proliferación. Sin embargo, si no se mantiene la aposición cercana de los extremos de un nervio, o si no hay muñón distal, una proliferación desorganizada del nervio proximal da lugar a un neuroma. Los neuromas sintomáticos suelen ser el resultado de una cirugía, en particular una amputación. Ocasionalmente, otros procedimientos quirúrgicos, como la colecistectomía, se han visto implicados en su patogenia. Se observa una forma rara de neuroma traumático en los dedos rudimentarios (supernumerarios) que se autoamputan en el útero. Estas lesiones aparecen como nódulos elevados en la superficie cubital del quinto dedo proximal y contienen una proliferación desordenada de nervios similar a un neuroma traumático convencional (fig. 26.3).

Clínicamente, el neuroma se presenta como un nódulo firme que en ocasiones es sensible o doloroso. La estrangulación del nervio en proliferación por tejido cicatricial, traumatismo local e infección pueden explicar el dolor. Macroscópicamente, las lesiones están circunscritas, nódulos blanco-grisáceos que rara vez superan los 5 cm de diámetro y se ubican en continuidad con el extremo proximal del nervio lesionado o seccionado. Consisten en una proliferación aleatoria de fascículos nerviosos, incluidos axones con sus investiduras de mielina, células de Schwann y fibroblastos. Los fascículos suelen estar menos mielinizados que el nervio principal y están incrustados en un fondo de colágeno (fig. 26.4).

Los neuromas traumáticos a veces se confunden con neuromas circunscritos solitarios (neuromas encapsulados en empalizada) y neurofibromas. La participación de todos los elementos de los fascículos nerviosos y la identificación de un nervio dañado distinguen un neuroma traumático de un neurofibroma. En áreas donde los fascículos son pequeños y la matriz está escasamente colagenizada y muy mixoide, la similitud con el neurofibroma puede ser sorprendente (fig. 26.5) y, por lo tanto, puede requerir la identificación de pistas más sutiles, como los haces de colágeno característicos del neurofibroma. Los neuromas solitarios circunscritos surgen exclusivamente en la piel, predominantemente en las mujeres y consisten en una disposición más circunscrita y ordenada de fascículos nerviosos.

El tratamiento de los neuromas traumáticos es en parte profiláctico. Después de una lesión nerviosa traumática, debe intentarse volver a colocar los extremos del nervio cortado para que la regeneración del extremo proximal avance por el tronco distal de manera ordenada. Una vez que se ha formado un neuroma, está indicada la extirpación cuando se vuelve sintomático o cuando debe distinguirse del tumor recurrente en un paciente que se ha sometido a una cirugía relacionada con el cáncer. La escisión simple de la lesión y la reincorporación del muñón del nervio proximal en un área alejada de la cicatriz anterior constituyen la terapia convencional.

Neuroma mucoso

Las mutaciones que activan la línea germinal del protooncogén RET son responsables de varios síndromes familiares, incluida la neoplasia endocrina múltiple (MEN) 2b (o IIB) (carcinoma de tiroides, feocromocitoma y neuromas de las mucosas). Los pacientes con esta enfermedad desarrollan neuromas característicos de las superficies mucosas de los labios, la boca, los párpados y los intestinos. Dado que los neuromas de las mucosas pueden representar una manifestación temprana de este síndrome potencialmente mortal, el reconocimiento de estas lesiones tiene un interés más que académico.Las lesiones se manifiestan durante las primeras décadas de vida y se presentan como múltiples nódulos de tamaño variable, que pueden resultar en un agrandamiento difuso del área afectada.

Focalmente, las lesiones se caracterizan por los haces de nervios irregulares y tortuosos con un perineuro prominente que se encuentran dispersos por toda la submucosa de la cavidad oral (fig. 26.6). Los nervios y el perineuro pueden distinguirse por un grado prominente de cambio mixoide. En el tracto gastrointestinal (GI), tanto el plexo submucoso como el mientérico aparecen hiperplásicos, con un aumento de todos los elementos del plexo, incluidas las células de Schwann, las neuronas y las células ganglionares (fig. 26.7).

Neuroma de Pacini

El neuroma de Pacini se refiere a la hiperplasia o hipertrofia localizada de los corpúsculos de Pacini, que se produce después de un traumatismo y suele producir dolor. Por lo general, se desarrolla en los dedos, donde produce una masa localizada. El aspecto de los neuromas de Pacini varía desde pequeños nódulos adheridos al nervio por un tallo delgado hasta uno o más nódulos subepineurales contiguos (fig. 26.8). Histológicamente, consiste en corpúsculos de Pacini maduros que aumentan de tamaño o número (o ambos) y a menudo se asocian con cambios degenerativos y fibrosis del nervio adyacente. El principal problema en el diagnóstico diferencial es la distinción de estas lesiones de un cuerpo de Pacini normal, que puede alcanzar un tamaño suficiente para ser visualizado macroscópicamente. Por ejemplo, los cuerpos de Pacinian normales pueden identificarse en la cavidad abdominal, donde en ocasiones se malinterpretan como implantes tumorales. También hemos visto cuerpos de Pacini en el estómago, una ubicación inesperada donde se confunden fácilmente con un tumor neural. En los neuromas de Pacini, las estructuras suelen tener más de 1,5 mm de diámetro. En general, se diagnostica un neuroma de Pacini cuando las características histológicas descritas anteriormente se relacionan con una masa discreta que produce dolor. Los neuromas de Pacini no deben confundirse con los "neurofibromas de Pacini", un término que se utiliza de manera general para describir un grupo heterogéneo de lesiones que probablemente incluye neurofibroma, nevos congénitos, perineurioma y mixoma de la vaina nerviosa.

Neuroma circunscrito solitario (neuroma encapsulado palizado)

El neuroma circunscrito solitario, también conocido como "neuroma encapsulado en empalizada", se puede conceptualizar como una expansión hiperplásica de las células de Schwann y los axones de un nervio periférico cutáneo. En la actualidad, se prefiere el término neuroma solitario circunscrito para estos tumores, ya que es posible que no estén en empalizada ni encapsulados. Aunque tarda en ganar aceptación debido a alguna similitud con el schwannoma, tiene características clínicas distintas. Los neuromas solitarios circunscritos se desarrollan como un pequeño nódulo asintomático en el área de la cara de pacientes adultos. Se han notificado casos raros en las extremidades distales. Hombres y mujeres están involucrados por igual. Los pacientes afectados no presentan manifestaciones de neurofibromatosis 1 o MEN-2b.

Histológicamente, uno o más nódulos circunscritos o encapsulados ocupan la dermis profunda y los tejidos subcutáneos (fig. 26.9). En algunos casos, los nódulos forman extensiones en forma de maza en el tejido subcutáneo o incluso pueden tener una arquitectura plexiforme. Consisten en una proliferación sólida de células de Schwann y carecen de la variedad de cambios estromales (p. Ej., Cambio mixoide, hialinización) que se pueden encontrar en schwannomas y neurofibromas (fig. 26.10). Aunque superficialmente estos neuromas pueden parecerse a schwannomas, sobre todo si se observan grados menores de empalizada nuclear, se diferencian por la presencia de axones, que se demuestran mejor con tinciones de plata o inmunohistoquímica de proteínas de neurofilamentos (IHC), que atraviesan la lesión en estrecha asociación con las células de Schwann. . Los schwannomas pueden contener axones, pero típicamente se localizan periféricamente, inmediatamente debajo de la cápsula.

En la mayoría de los casos, la escisión simple de un neuroma circunscrito solitario ha demostrado ser curativa. A diferencia de un neuroma traumático, estas lesiones están encapsuladas, tienen un aspecto más uniforme y no están asociadas con un nervio dañado.

Neuroma de Morton (metatarsalgia de Morton)

El neuroma interdigital de Morton no es un verdadero tumor, sino un proceso fibrosante del nervio digital plantar que produce dolor paroxístico en la planta del pie, generalmente entre las cabezas del tercer y cuarto metatarsianos y con menos frecuencia entre el segundo y el tercero. El dolor generalmente comienza con el ejercicio, se alivia con el reposo y puede irradiarse a los dedos de los pies o la pierna. En algunos casos, se puede definir un área pequeña de dolor a la palpación, aunque generalmente no se puede palpar ninguna masa. Las teorías para explicar esta condición han incluido trauma crónico, isquemia y bursitis. La evidencia favorece que el neuroma de Morton es un síndrome de atrapamiento nervioso causado por el pinzamiento del nervio digital plantar por el ligamento intermetatarsiano transversal profundo o por las cabezas de los metatarsianos adyacentes. Debido a que las mujeres se ven afectadas con más frecuencia que los hombres, el uso de zapatos de tacón alto que no le quedan bien se ha incriminado en la patogenia de esta afección. A veces se observan lesiones histológicamente similares al neuroma de Morton en relación con los nervios de la mano, donde indudablemente se relacionan con una lesión crónica ocupacional o recreativa.

En la cirugía, la lesión característica es un aumento fusiforme firme del nervio digital plantar en su punto de bifurcación. En casos avanzados, el nervio puede estar firmemente unido a la bolsa adyacente y al tejido blando. Aunque en gran medida la lesión se asemeja a un neuroma o neurofibroma traumático, es diferente desde el punto de vista histológico. Los cambios proliferativos caracterizan a los neuromas traumáticos, mientras que los cambios degenerativos son el sello distintivo del neuroma de Morton. Se producen edema, fibrosis y desmielinización dentro del nervio (fig. 26.11A). En algunos casos también hay hialinización de los vasos endoneurales (fig. 26.11B). Las fibras elásticas están disminuidas en el centro de las lesiones pero aumentan en su periferia, donde tienen un aspecto bilaminar similar a las fibras elásticas en un elastofibroma. A medida que la lesión progresa, la fibrosis se vuelve marcada y envuelve el epineuro y el perineuro de forma concéntrica e incluso puede extenderse al tejido circundante. Aunque el tratamiento conservador como el calzado ortopédico y las inyecciones de corticosteroides son medidas de primera línea, la terapia más exitosa es la extirpación del segmento nervioso afectado.

Quistes del ganglio de la vaina nerviosa

En raras ocasiones, los quistes ganglionares se encuentran en ubicaciones intraneurales. Estas lesiones se presentan como masas sensibles con dolor o entumecimiento en la distribución del nervio afectado. La mayoría de estas lesiones se localizan en el nervio poplíteo externo en la cabeza del peroné, lo que sugiere que un tipo particular de lesión o irritación conduce a su desarrollo. El nervio presenta una inflamación localizada que corresponde a un cambio mixoide con formación de quistes secundarios. En algunos casos, sin embargo, los quistes sin revestimiento dominan el cuadro histológico y provocan un desplazamiento marcado de los fascículos nerviosos hacia un lado de la vaina (fig. 26.12). Esta lesión, como su contraparte de tejidos blandos, representa un proceso degenerativo más que una neoplasia. Las zonas mixoides en estas lesiones han causado confusión con el llamado mixoma de la vaina nerviosa, una verdadera neoplasia probablemente de origen celular de Schwann, que es bastante distinta del ganglio de la vaina nerviosa. El tratamiento de un quiste del ganglio de la vaina nerviosa consiste en la escisión local, aunque la descompresión es aceptable si la integridad del nervio está amenazada.

Coristoma neuromuscular (hamartoma neuromuscular, tumor benigno de Triton)

Los tumores compuestos de músculo esquelético y elementos neurales se denominan colectivamente tumores de Triton de acuerdo con una hipótesis inicial sobre su histogénesis (capítulo 27). El mejor reconocido de estos tumores en mosaico es el tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST) con diferenciación rabdomioblástica (tumor maligno de Triton), aunque también se producen combinaciones como el rabdomiosarcoma con células ganglionares (ectomesenquimoma). Las lesiones benignas compuestas por diferenciación del músculo neural y esquelético son raras y están representadas principalmente por el coristoma neuromuscular y el neurofibroma con componente rabdomiomatoso.

De los menos de 50 casos de la literatura, la mayoría ocurrió en niños pequeños como masas solitarias que involucraban grandes troncos nerviosos, particularmente el braquial y el ciático. También se producen tumores que surgen de los nervios craneales, pero generalmente se presentan durante la vida adulta. El caso descrito por O'Connell y Rosenberg se presentó como múltiples lesiones fuera del nervio. Debido a su ubicación estratégica, los síntomas neurológicos son prominentes. La resonancia magnética (MRI) puede ser útil en el diagnóstico porque estas lesiones suelen presentarse como expansiones fusiformes del nervio afectado, con intensidades de señal T1 y T2 similares a las del músculo esquelético normal, tejido adiposo interpuesto mínimo y ausencia de realce de gadolinio. Macroscópicamente, las lesiones simulan un tumor benigno de la vaina nerviosa. Los tumores son masas multinodulares subdivididas por bandas fibrosas en nódulos o fascículos más pequeños. Cada fascículo está compuesto por fibras musculares esqueléticas muy diferenciadas que varían en tamaño pero que a menudo son más grandes de lo normal. Íntimamente asociados con el músculo esquelético y compartiendo la misma vaina perimisial se encuentran los nervios pequeños mielinizados y no mielinizados (fig. 26.13). Los estudios de IHC para marcadores neurales y musculares destacan la estrecha yuxtaposición de ambos componentes. Rara vez hay músculo liso.

Varios informes dan fe de la asociación entre el coristoma neuromuscular y la fibromatosis profunda. En algunos casos, las lesiones se notan simultáneamente, mientras que en otros la fibromatosis sobreviene meses o años después de la biopsia inicial del coristoma. En cuatro de los cinco casos estudiados por Carter et al., Tanto el coristoma neuromuscular como la fibromatosis poseían mutaciones en CTNNB1, con mutaciones idénticas en tres pacientes. Se sugirió que la distribución monomélica única de los coristomas neuromusculares apuntaba hacia un evento somático poscigótico dentro de un precursor ectomesenquimatoso, con la mutación CTNNB1 y la señalización anormal de β-catenina dando como resultado la combinación anormal de nervio y músculo esquelético que caracterizan estas lesiones. La biopsia parece ser el factor desencadenante del desarrollo de fibromatosis en pacientes con coristoma neuromuscular y no debe realizarse en pacientes con lesiones radiográficamente típicas. Un fenómeno similar puede ocurrir en otro precursor de la fibromatosis, el fibroma asociado a Gardner.

Neurofibroma

Los neurofibromas pueden asumir uno de tres patrones de crecimiento: localizado, difuso o plexiforme. La forma localizada se ve con mayor frecuencia como un tumor superficial y solitario en individuos normales. Los neurofibromas difusos y plexiformes tienen una estrecha asociación con la neurofibromatosis 1 (NF1), esta última casi patognomónica de la enfermedad, como se comenta más adelante.

Neurofibroma localizado (esporádico)

Los neurofibromas localizados ocurren con mayor frecuencia como lesiones esporádicas en pacientes que no tienen NF1. Se desconoce su incidencia exacta debido a la dificultad de excluir el diagnóstico de NF1 en algunos pacientes, como los jóvenes, en los que la presentación inicial de la enfermedad puede ser un neurofibroma solitario, o pacientes que no tienen familiares afectados. A pesar de estos problemas, parece que los neurofibromas esporádicos superan en número a los que se producen en NF1 por un margen considerable.

Hallazgos clínicos

Los neurofibromas esporádicos localizados, al igual que sus homólogos heredados, afectan a los sexos por igual. La mayoría se desarrolla en personas de entre 20 y 30 años. Debido a que la mayoría son lesiones superficiales de la dermis o subcutis, se encuentran distribuidas uniformemente sobre la superficie corporal. Crecen lentamente como nódulos indoloros que producen pocos síntomas. A simple vista, son tumores brillantes de color blanco tostado que carecen de los cambios degenerativos secundarios comunes a los schwannomas. Si surgen en los nervios principales, expanden la estructura en forma fusiforme y se pueden ver nervios normales entrando y saliendo de la masa (fig. 26.14). Si esta lesión permanece confinada por el epineuro, tiene una verdadera cápsula. Con mayor frecuencia, estos tumores surgen en nervios pequeños y se extienden fácilmente a los tejidos blandos. Estos tumores aparecen circunscritos pero no encapsulados.

Hallazgos microscópicos

Histológicamente, los neurofibromas varían según su contenido de células, mucina estromal y colágeno (figs. 26.15 a 26.18). En su forma más característica, los neurofibromas contienen haces entrelazados de células alargadas con núcleos ondulados y teñidos de oscuro. Las células están íntimamente asociadas con hebras de colágeno en forma de alambre que se han comparado con zanahorias ralladas. Cantidades pequeñas o moderadas de material mucoide separan las células y el colágeno. El estroma del tumor está salpicado de mastocitos, linfocitos y, en raras ocasiones, xantomas. Con menos frecuencia, los neurofibromas son muy celulares y consisten en células de Schwann colocadas en una matriz de colágeno uniforme desprovista de mucosustancias (fig. 26.16). Las células pueden disponerse en fascículos cortos, verticilos o incluso en un patrón estoriforme. En ciertos aspectos, estos neurofibromas celulares se asemejan a las áreas de Antoni A de un schwannoma. Sin embargo, a diferencia de los schwannomas, los neurofibromas no están encapsulados y carecen de una división clara en dos zonas. Además, normalmente se pueden demostrar pequeñas neuritas en todos estos tumores. Con menos frecuencia, los neurofibromas son altamente mixoides y, por lo tanto, a menudo se confunden con mixomas. Esta forma de neurofibroma suele aparecer en las extremidades. Estas neoplasias hipocelulares contienen grupos de mucopolisacárido ácido con células de Schwann muy espaciadas. A diferencia de las células del mixoma, las células del neurofibroma suelen tener un mayor grado de orientación. La vascularización también es más prominente y, con una búsqueda cuidadosa, se pueden encontrar características de diferenciación específica (p. Ej., Cuerpos pseudomeissnerianos). Las variaciones raras de los neurofibromas son el cambio epitelioide de las células de Schwann y el músculo esquelético (fig. 26.19). Los casos extraordinariamente raros contienen glándulas benignas o rosetas. La proteína S-100 y SOX10 pueden identificarse en estos tumores pero tiñen sólo un subconjunto de células, de acuerdo con la observación de que los neurofibromas contienen una población mixta de células (v. Fig. 26.18).

Aunque los neurofibromas solitarios no están asociados con la misma incidencia de cambios malignos que sus contrapartes hereditarias, se desconoce el riesgo exacto. Probablemente sea muy pequeño. La escisión simple de estos tumores se considera una terapia adecuada.

Neurofibromatosis 1 (NF1)

La neurofibromatosis, también denominada enfermedad de von Recklinghausen por el patólogo alemán que describió la enfermedad en 1882, anteriormente se consideraba una enfermedad única, pero ahora se sabe que son al menos dos enfermedades clínica y genéticamente distintas. La enfermedad más común, antes conocida como la forma "periférica" ​​de neurofibromatosis, se denomina neurofibromatosis 1 (NF1), mientras que la enfermedad menos común, antes conocida como la forma "central", se denomina neurofibromatosis 2 (NF2) (schwannoma vestibular bilateral). ).

Una enfermedad genética común, la NF1 afecta a 1 de cada 3500 personas. Se hereda como un rasgo autosómico dominante con una alta tasa de penetrancia. Debido a que solo la mitad de los pacientes con NF1 han afectado a miembros de la familia, la enfermedad en los pacientes restantes representa nuevas mutaciones. La tasa de mutación, estimada en 10 -4 por gameto por generación, se encuentra entre las más altas para un rasgo heredado de forma dominante. Aproximadamente el 80% de las nuevas mutaciones son de origen paterno.

La NF1 es causada por deleciones, inserciones, mutaciones de parada, sustituciones de aminoácidos y mutaciones de corte y empalme en el gen NF1, un gen supresor de tumores ubicado en la región pericentromérica del cromosoma 17. Se extiende a una distancia de 300 kb y contiene al menos 60 exones. es uno de los genes humanos más grandes, una observación que probablemente explica su alta tasa de mutación. Codifica una proteína de aproximadamente 2800 aminoácidos conocida como neurofibromina, varias isoformas de las cuales se expresan de manera diferencial en tejidos como el cerebro, las neuronas y los nervios periféricos. Una pequeña porción de neurofibromina posee una homología de secuencia con la familia de proteínas de la proteína activadora de GTPasa RAS (RAS-GAP) que inactiva RAS. Por tanto, la pérdida de la expresión del gen NF1 da como resultado un aumento de la actividad de RAS, proliferación celular y tumorigénesis. El aumento de RAS-GTP da como resultado un aumento de la señalización mediada por la quinasa Raf, que a su vez activa una cascada de señalización que involucra a la quinasa MEK y las isoformas Erk1 y Erk 2 de MAPK, lo que provoca la proliferación celular. El aumento de RAS-GTP también activa la vía mTOR, que protege a las células de la apoptosis. La neurofibromina también tiene otras funciones. Por ejemplo, la neurofibromina regula positivamente el AMP cíclico, que a su vez modula el crecimiento y la diferenciación astrocíticos en el cerebro. Los neurofibromas en pacientes con NF1 están compuestos principalmente por células de Schwann deficientes en neurofibromina. La comprensión de estas vías de señalización adicionales probablemente comenzará a explicar las manifestaciones proteicas de la enfermedad.

Hallazgos clínicos

Aunque, en principio, el diagnóstico de NF1 debería ser posible mediante pruebas genéticas, el gran tamaño del gen y la gran cantidad de mutaciones lo han impedido. En cambio, se ha ideado un ensayo de truncamiento de proteínas para detectar mutaciones de parada. Desafortunadamente, solo detecta dos tercios de los casos y no predice la gravedad de la enfermedad. Más recientemente, se ha informado que la secuenciación profunda de los 60 exones de NF1, los análisis del número de copias y la detección de mutaciones en el sitio de corte y empalme intrónico identifican el 95% de las supuestas mutaciones de NF1. Algunos laboratorios comerciales también están realizando ahora una secuenciación completa de todo el gen NF1. Longo et al., Sin embargo, informan que este enfoque solo ha tenido éxito en el 75% al ​​85% de los casos candidatos, por razones poco claras. Por lo tanto, el diagnóstico de NF1 todavía depende, al menos en parte, de la identificación de los signos cardinales de la enfermedad, dos o más de los cuales deben estar presentes para establecer el diagnóstico (cuadro 26.1).

La NF1 se diagnostica en una persona con dos o más de los siguientes signos o factores:

Seis o más máculas café con leche: & gt5 mm de diámetro máximo en individuos prepúberes & gt15 mm de diámetro máximo en individuos pospúberes

Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme

Pecas en la región axilar o inguinal

Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris)

Una lesión ósea distintiva como displasia esfenoidal o adelgazamiento de la corteza ósea larga con o sin pseudoartrosis

Pariente de primer grado (padre, hermano, descendencia) con NF1 según los criterios anteriores

La gravedad de la enfermedad varía mucho de un paciente a otro y de una familia a otra. Debido a la complejidad de la enfermedad y el tamaño del gen, ha sido difícil realizar correlaciones genotípicas-fenotípicas precisas. Solo en pacientes con formas extremadamente graves de la enfermedad que albergan deleciones grandes han sido posibles tales correlaciones. Por tanto, es probable que los modificadores genéticos fuera del locus NF1 desempeñen un papel en los síntomas de la enfermedad. Las deleciones genéticas completas se asocian con síntomas graves de NF1, un gran número de neurofibromas y un riesgo de por vida significativamente mayor de MPNST, mientras que las mutaciones en el extremo 3 'del gen se correlacionan con la neurofibromatosis espinal familiar.Las formas segmentarias de neurofibromatosis pueden explicarse por mosaicismo somático.

En el paciente típico, la NF1 se hace evidente durante los primeros años de vida cuando se desarrollan las manchas café con leche. Estas lesiones maculares pigmentadas se asemejan a las pecas, especialmente durante la etapa inicial cuando son pequeñas. Por lo general, se vuelven mucho más grandes y oscuras con la edad y ocurren principalmente en superficies no expuestas del cuerpo (fig. 26.20). Una de las localizaciones más características de las manchas café con leche es la axila (signo de la peca axilar). Patológicamente, las manchas se caracterizan por un aumento del pigmento de melanina en la capa basal de la epidermis. En los adultos, solo las lesiones mayores de 1,5 cm se consideran manchas café con leche para fines de diagnóstico. Debido a que el número de manchas café con leche aumenta con la edad, y más del 90% de los pacientes con neurofibromatosis tienen estas lesiones, su número sirve como una guía útil para hacer el diagnóstico. Estas lesiones no solo presagian el inicio de la enfermedad, sino que en los pacientes mayores a menudo dan alguna indicación sobre la forma y la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, los pacientes con pocas manchas café con leche tienden a tener (1) aparición tardía de neurofibromas palpables, (2) localización de neurofibromas en un segmento del cuerpo o (3) NF2.

Los neurofibromas, sello distintivo de la enfermedad, aparecen durante la infancia o la adolescencia después de las manchas café con leche. El curso temporal varía mucho, algunos tumores surgen al nacer y otros aparecen al final de la vida adulta (fig. 26.21). Pueden encontrarse en prácticamente cualquier lugar y, en casos raros, pueden estar restringidos a un área del cuerpo (neurofibromatosis segmentaria). Los síntomas inusuales se han relacionado con la presencia de estos tumores en varios órganos como el tracto gastrointestinal. Los tumores suelen ser lesiones de crecimiento lento. Se ha observado una aceleración de su tasa de crecimiento durante el embarazo y la pubertad. Un aumento repentino del tamaño de una lesión siempre debe sugerir un cambio maligno.

Además de los neurofibromas periféricos, los pacientes con NF1 también desarrollan tumores del sistema nervioso central (SNC), que incluyen glioma del nervio óptico, astrocitoma y una variedad de heterotopias. El schwannoma vestibular, el sello distintivo de la NF2, prácticamente nunca se encuentra en la NF1. Los objetos brillantes inusuales se detectan mediante resonancia magnética ponderada en T2 en el cerebro en más del 60% de los pacientes con NF1 y se cree que proporcionan alguna indicación del grado de disfunción cognitiva.

También se pueden encontrar hamartomas pigmentados del iris (nódulos de Lisch). Estas lesiones asintomáticas no están presentes en individuos normales o en aquellos con NF2 (figs. 26.22 y 26.23). Aunque los nódulos de Lisch no pueden correlacionarse con otras manifestaciones específicas de NF1, son útiles para establecer el diagnóstico.

Las anomalías esqueléticas ocurren en casi el 40% de los pacientes con NF1. Incluyen defectos erosivos secundarios al pinzamiento de tumores de tejidos blandos y defectos primarios, como festoneado de la vértebra, arqueamiento congénito de huesos largos con pseudoartrosis, malformaciones orbitarias unilaterales y lesiones quísticas osteolíticas. Anteriormente se creía que las lesiones quísticas intraóseas eran neurofibromas esqueléticos, pero la mayoría de estas lesiones tienen la apariencia histológica de fibroma no osificante o defecto fibroso cortical, caracterizado por fascículos de fibroblastos dispuestos en fascículos cortos que se cruzan (a veces en un patrón estoriforme) y puntuados con células gigantes ocasionales.

Las anomalías vasculares, específicamente las estenosis vasculares, secundarias a la proliferación de células de la íntima, son una causa importante de muerte prematura por hipertensión renovascular o accidente cerebrovascular. Se han informado cambios similares a la ginecomastia (pseudoginecomastia) que consisten en hialinización del estroma con fibras nerviosas y fibroblastos, algunos de los cuales son multinucleados, en varones jóvenes con la enfermedad. Además de estos signos y síntomas bien reconocidos, la NF1 se asocia con diversos síntomas que no se pueden atribuir claramente a la presencia de tumores. Incluyen trastornos del crecimiento, maduración sexual y cognición y anomalías del pulmón. Los pacientes con NF1 también son propensos a desarrollar tumores no neurales, en particular feocromocitoma, leucemia mielógena y tumor del estroma gastrointestinal multifocal (GIST).

Variantes de NF1

Además de la NF1 clásica, parece haber formas variantes en las que las características son atípicas o incompletas. Incluyen (1) NF segmentaria que se manifiesta como neurofibromas en una distribución segmentaria causada por mosaicismo somático de mutaciones de NF1, (2) NF gastrointestinal, (3) NF espinal familiar y (4) manchas café con leche familiares.

Hallazgos patológicos

Varios tipos de neurofibromas ocurren con NF1 y se distinguen sobre la base de su apariencia macroscópica y microscópica.

Neurofibroma localizado

El neurofibroma localizado es el tipo más común que se encuentra, pero histológicamente es el menos característico porque también ocurren lesiones idénticas de manera esporádica. Estos tumores se localizan típicamente en la dermis y el subcutis, pero también pueden localizarse en tejidos blandos profundos. Los tumores son más grandes que los neurofibromas solitarios. Los grandes tumores péndulos de la piel se denominaron fibroma molusco en la literatura antigua.

Histológicamente, estos tumores no son diferentes de los neurofibromas solitarios y abarcan un espectro que va desde tumores muy celulares hasta muy mixoides. Cuando se produce una transformación maligna, suele ser en lesiones profundamente situadas (véase más adelante).

Neurofibroma plexiforme

El neurofibroma plexiforme es patognomónico de NF1, siempre que la definición de neurofibroma plexiforme sea estricta (figs. 26.24 a 26.27). Los neurofibromas plexiformes siempre se desarrollan durante la primera infancia, a menudo antes de que los neurofibromas cutáneos se hayan desarrollado por completo. Los neurofibromas plexiformes que afectan a una extremidad completa dan lugar a la afección conocida como elefantiasis neuromatosa, en la que la extremidad está agrandada (fig. 26.28). La piel suprayacente está flácida, redundante e hiperpigmentada, y el hueso subyacente puede estar hipertrofiado, un fenómeno probablemente relacionado con el aumento de la irrigación vascular de la extremidad. Macroscópicamente, los neurofibromas plexiformes son lesiones grandes que afectan grandes segmentos de un nervio, distorsionándolo y contorsionándolo en una “bolsa de gusanos” (fig. 26.29). Las lesiones más pequeñas, que simplemente tienen un patrón plexiforme cuando se observan microscópicamente en lugar de macroscópicamente, no deben interpretarse como neurofibromas plexiformes a los efectos de establecer el diagnóstico de NF1.

Microscópicamente, la lesión consiste en una masa tortuosa de ramas nerviosas expandidas, como se ve cuando se corta en varios planos de sección. En las primeras etapas, los nervios pueden tener simplemente un aumento en el material de la matriz endoneural, lo que resulta en una amplia separación de los pequeños fascículos nerviosos (fig. 26.30). Con el crecimiento continuo, las células salen de los nervios hacia el tejido blando, creando un telón de fondo difuso de tejido neurofibromatoso (fig. 26.31), de modo que las lesiones de NF1 pueden tener áreas tanto plexiformes como difusas. Los neurofibromas plexiformes, como los neurofibromas localizados, pueden presentar atipia nuclear. Debido a que estas lesiones tienen mayor riesgo de sufrir una transformación maligna, se debe prestar atención a las lesiones que muestran una mayor celularidad y atipia. La secuencia de cambios histológicos y los problemas inherentes se comentan más adelante. Ocasionalmente, los neurofibromas plexiformes contienen pequeños nódulos schwannianos que se asemejan a un schwannoma en miniatura; estas lesiones se han descrito como “schwannoma híbrido-neurofibromas” (consulte Tumores híbridos benignos de la vaina del nervio periférico, más adelante).

Neurofibroma difuso

El neurofibroma difuso es una forma poco común pero distintiva que se presenta principalmente en niños y adultos jóvenes. Un subconjunto de pacientes con esta lesión también tiene neurofibromatosis.

Clínicamente, este tumor es más común en la región de la cabeza y el cuello y se presenta como una elevación de la piel en forma de placa. En la sección de corte, todo el subcutis entre la fascia superficial y la dermis está engrosado por tejido firme y grisáceo (fig. 26.32). Como su nombre lo indica, esta forma de neurofibroma está mal definida y se disemina ampliamente a lo largo de los tabiques del tejido conectivo y entre las células grasas. A pesar de su crecimiento infiltrativo, no destruye sino que envuelve las estructuras normales que engloba, de la misma forma que el dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) (fig. 26.33). Se diferencia del neurofibroma convencional en que tiene una matriz uniforme de colágeno fibrilar fino. Las células de Schwann, que se encuentran suspendidas en la matriz, suelen ser menos alargadas que las de los neurofibromas convencionales y tienen contornos fusiformes cortos o incluso redondos. Por lo general, la celularidad es baja en los neurofibromas difusos (fig. 26.34), pero en ocasiones es lo suficientemente alta como para sugerir la posibilidad de un sarcoma de células redondas (fig. 26.35). El tumor contiene grupos de estructuras pseudomeissnerianas parecidas a cuerpos, un rasgo característico de esta lesión que sirve para distinguirlo del aspecto superficial del DFSP (fig. 26.39). Algunos neurofibromas difusos consisten en una disposición bastante compleja de varios elementos mesenquimales además del tejido neurofibromatoso (figs. 26.36 a 26.40). Estos tumores, que parecen ser más frecuentes en la neurofibromatosis, consisten en tejido neurofibromatoso mezclado con grasa madura o grandes vasos ectásicos. Estas últimas estructuras son a veces tan llamativas que eclipsan el componente neural y pueden dar como resultado la impresión errónea de un tejido de granulación exuberante. En ocasiones, puede haber una empalizada nuclear en los neurofibromas difusos. Muy raramente, el neurofibroma difuso puede progresar a MPNST.

Neurofibroma pigmentado

Aproximadamente el 1% de todos los neurofibromas contienen células pigmentadas portadoras de melanina. La mayoría ocurre en pacientes con NF1 y es de tipo difuso, aunque algunos tienen características tanto de tipo difuso como plexiforme (fig. 26.41). El pigmento no suele apreciarse en el examen macroscópico y requiere un examen histológico. Las células pigmentadas, que tienen forma dendrítica o epitelioide, están dispersas por los tumores, pero tienden a agruparse y localizarse hacia las porciones superficiales de la lesión (fig. 26.42). Expresan tanto la proteína S-100 como los marcadores de melanina, en contraste con las células no pigmentadas circundantes, que solo expresan la proteína S-100. Debido al patrón de crecimiento difuso, estas lesiones pueden reaparecer, pero no se ha registrado metástasis.

Estas lesiones deben distinguirse de las formas pigmentadas de DFSP (tumor de Bednar), un tumor que en el pasado a veces se denominaba neurofibroma pigmentado estoriforme. Las células fibroblásticas uniformes, el patrón estoriforme repetitivo y la falta de inmunorreactividad de la proteína S-100 que se observa en la DFSP pigmentada suelen hacer evidente esta distinción. La distinción entre nevos pigmentados congénitos con características neuroides y neurofibroma pigmentado es menos clara. La falta de un componente nevoide de unión o superficial apoya el diagnóstico de un neurofibroma pigmentado más que el de un nevo neuroide congénito.

Cambio maligno en neurofibromas

En un subconjunto de pacientes con NF1, un MPNST surge de un neurofibroma preexistente, típicamente una lesión plexiforme profundamente arraigada (figs. 26.43 y 26.44). La demarcación histológica entre un neurofibroma con características histológicas atípicas y un MPNST de bajo grado es difícil porque, en efecto, estas lesiones representan un continuo histológico (véanse figs. 26.45 a 26.48). Además, en neurofibromas que han sufrido una transformación maligna, es común ver neurofibromas con una variedad de características atípicas adyacentes a áreas de MPNST franco. Hasta la fecha, ningún estudio grande ha correlacionado el número y el grado de características atípicas en los neurofibromas con el resultado o las alteraciones moleculares. Debido a que la progresión de neurofibromas a MPNST se asocia con eventos mutacionales adicionales (ver más adelante), IHC para p16 / CDKN2A (perdido en MPNST), Ki67 (alto en MPNST), p53 (sobreexpresado en MPNST), EGFR (amplificado en MPNST) y H3K27me3 (perdido en el 50% -60% de los MPNST) puede ser de alguna ayuda en esta distinción a menudo desafiante. Sin embargo, existe una superposición significativa en los patrones de expresión de estas proteínas en neoplasias neurofibromatosas atípicas y MPNST, y los hallazgos con estos marcadores siempre deben correlacionarse con la microscopía óptica.

Un pequeño estudio con seguimiento a corto plazo realizado por Lin et al. sugirieron que la celularidad, la atipia y los niveles bajos de actividad mitótica todavía estaban asociados con un buen resultado, otros informaron hallazgos similares. Algunos creen que la presencia de figuras mitóticas en un neurofibroma por lo demás inocuo es insuficiente para un diagnóstico de malignidad, pero la actividad mitótica y la celularidad parecen covariar; es inusual encontrar un neurofibroma mitóticamente activo sin algún aumento en la celularidad. La siguiente discusión representa un enfoque general de este problema. En el análisis final, aunque las etiquetas son convenientes, las lesiones neurofibromatosas limítrofes requieren un muestreo cuidadoso, diálogo con el médico y una posible eliminación completa, según el entorno clínico. Un artículo de consenso reciente de Miettinen et al., Que propone el término "neoplasia neurofibromatosa atípica de potencial biológico incierto" (ANNUBP) para algunos de estos tumores, analiza muchos de estos temas difíciles. Nuestro propio enfoque de estas lesiones difíciles es similar al que se defiende en esta declaración de consenso.

El término neurofibroma debe utilizarse para los neurofibromas convencionales, incluidos aquellos con atipia nuclear solamente (fig. 26.45). Este último, como un cambio focal o difuso aislado, es común en los neurofibromas y no se correlaciona con la malignidad. Se cree que es un fenómeno degenerativo, similar a los cambios que pueden observarse en el schwannoma "antiguo", los leiomiomas simplásticos y los tumores glómicos simplásticos. Aunque algunos usan el término "neurofibroma atípico" para estas lesiones, desaconsejamos enfáticamente este término porque podría malinterpretarse como un reflejo de la preocupación por la malignidad.

El término neurofibroma con características atípicas (o "neoplasia neurofibromatosa atípica de potencial biológico incierto") se usa para neurofibromas que tienen cualquier combinación de celularidad, atipia nuclear y actividad mitótica, pero no cumplen con los criterios mínimos para un diagnóstico de bajo grado. MPNST (figura 26.46). Esta categoría excluye las lesiones caracterizadas por atipia nuclear únicamente, como se describió anteriormente. En general, estas lesiones se reconocen primero con un aumento de baja potencia, lo que muestra áreas que tienen mayor celularidad y un patrón de crecimiento fascicular más pronunciado que el observado en el neurofibroma ordinario. Estas áreas son los mejores lugares para buscar atipia citológica, en particular células monótonas, hipercromáticas o pleomórficas, así como actividad mitótica. Según nuestra experiencia, un examen exhaustivo de los neurofibromas de apariencia típica en busca de figuras mitóticas dispersas es generalmente contraproducente. Miettinen y col. propuso etiquetar como "ANNUBP" los tumores que muestran al menos dos de las siguientes características: (1) atipia citológica, (2) pérdida de la arquitectura del neurofibroma, (3) alta celularidad y / o (4) actividad mitótica de más de 1 cifra por 50 campos de alta potencia pero menos de 3 cifras por 10 hpf.

Recomendamos reservar el diagnóstico de “MPNST de bajo grado que surge en un neurofibroma” para los casos que muestran atipia nuclear generalizada, celularidad difusa y niveles bajos de actividad mitótica (figs. 26.47 y 26.48). La atipia nuclear consiste en agrandamiento nuclear e hipercromatismo. Algunos requieren que el agrandamiento nuclear sea al menos tres veces el tamaño del núcleo de una célula de Schwann normal. El reciente documento de consenso sugirió que el término MPNST de bajo grado se aplicara a los tumores que cumplen los criterios de ANNUBP y muestran de 3 a 9 cifras mitóticas por 10 hpf, aunque se reconoció que esto representaba un enfoque puramente empírico. Debe reconocerse que ningún dato basado en resultados respalda estos límites basados ​​en figuras mitóticas.

Discusión

A diferencia de los neurofibromas solitarios, los que se encuentran en la neurofibromatosis causan una morbilidad significativa. La gran cantidad de lesiones suele imposibilitar la terapia quirúrgica. Por lo tanto, la cirugía se ha reservado tradicionalmente para lesiones grandes, dolorosas o ubicadas en áreas estratégicas donde la expansión continua comprometería la función del órgano. Incluso después de intentar la extirpación completa de estas lesiones, ocasionalmente se desarrollan recurrencias clínicas, un fenómeno relacionado con la naturaleza poco definida de los tumores. Por lo tanto, las terapias dirigidas pueden resultar extremadamente importantes. El tratamiento de los neurofibromas plexiformes con ácido cis -retinoico, un agente de maduración, e interferón-α, un factor antiangiogénico, ha mostrado estabilización del crecimiento en la mayoría de los pacientes. Algunos pacientes también han respondido a la talidomida, que se sabe que tiene propiedades antiangiogénicas.

Un problema de mayor importancia es el de la transformación maligna. La incidencia exacta es difícil de determinar y se ha estimado entre el 2% y el 29% de los pacientes con NF1, pero parece depender de la gravedad de la enfermedad entre la población estudiada. Un gran estudio de seguimiento de una cohorte nacional de 212 pacientes daneses con neurofibromatosis encontró nueve sarcomas y 16 gliomas, pero señaló que los tumores ocurrieron en el grupo probando (84 pacientes), que por definición requirieron hospitalización y probablemente se vieron más gravemente afectados por el trastorno. . Los autores sugieren que la historia natural de la neurofibromatosis puede reflejarse con mayor precisión en el grupo más grande de pacientes, familiares de los probandos (128 pacientes) que no requirieron hospitalización y cuyo pronóstico puede haber sido mejor de lo que se pensaba anteriormente. Sin embargo, ambos grupos tenían una tasa de supervivencia reducida después de 40 años en comparación con la población general. Un estudio más reciente de Evans et al. documentaron un riesgo de por vida del 8% al 13% de MPNST, y de Raedt et al. identificaron una asociación entre grandes deleciones genómicas y malignidad en pacientes con NF1. Esto último sugiere que ciertas mutaciones pueden estar más estrechamente relacionadas con el riesgo de transformación maligna. En general, los pacientes con NF1 y MPNST han tenido la enfermedad durante muchos años y se presentan con agrandamiento rápido o dolor en un neurofibroma preexistente. Ambos síntomas, especialmente el agrandamiento rápido, siempre deben conducir a una biopsia. Lamentablemente, el pronóstico es desfavorable para los pacientes que desarrollan un MPNST en este contexto (véase el capítulo 27).

Con la identificación del gen NF1 en 1990, ha sido posible examinar los eventos moleculares que subyacen a la tumorigénesis en esta enfermedad. Debido a que los modelos de knockout de ratones convencionales en los que NF1 está completamente inactivado (NF1 - / -) resultan letales en el útero, se han utilizado modelos de knockout de ratones condicionales en los que se inactiva la NF1 específica de células de Schwann. En este sistema, Zhu et al. han demostrado que los ratones knockout específicos de células de Schwann (NF1 - / -) desarrollan hiperplasias de células de Schwann pero rara vez neurofibromas, mientras que los ratones knockout específicos de células de Schwann que tienen un alelo mutante y uno de tipo salvaje (NF1 +/−) desarrollan fácilmente neurofibromas plexiformes que contienen Mastocitos NF1 +/−. Estas observaciones han llevado a la hipótesis de que las células de Schwann deficientes en neurofibromina (NF1 - / -) requieren otras células haploinsuficientes (NF1 +/−) (por ejemplo, mastocitos, fibroblastos) en el microambiente para la tumorigénesis.La progresión de neurofibromas a MPNST requiere eventos mutacionales adicionales que involucran vías reguladoras del ciclo celular y mitogénico. Se han informado mutaciones en P53, INK4 (genes p16 INK4a y p14 ARF), p27 kip1 y amplificación de EGFR en MPNST y sugieren un efecto sinérgico con neurofibromatosis.

Schwannoma

El schwannoma es un tumor encapsulado de la vaina nerviosa que consta de dos componentes: un componente celular altamente ordenado (área de Antoni A) y un componente mixoide suelto (área de Antoni B). La presencia de encapsulación y los dos tipos de áreas de Antoni más una inmunotinción uniformemente intensa para la proteína S-100 y SOX10 distinguen al schwannoma del neurofibroma.

Hallazgos clínicos

Los schwannomas ocurren en todas las edades, pero son más comunes en personas de 20 a 50 años. Afectan a los géneros en cantidades aproximadamente iguales. Los tumores tienen predilección por la cabeza, el cuello y las superficies flexoras de las extremidades superiores e inferiores. En consecuencia, las raíces espinales y los nervios cervical, simpático, vago, peroneo y cubital son los más afectados. Los tumores de localización profunda predominan en el mediastino posterior y el retroperitoneo. Los schwannomas suelen ser lesiones esporádicas solitarias. En un estudio poblacional de schwannomas, alrededor del 90% fueron esporádicos, el 3% ocurrió en pacientes con NF2, el 2% en aquellos con schwannomatosis y el 5% en asociación con meningiomas múltiples en pacientes con o sin NF2. Rara vez, los schwannomas se producen como parte de la NF1. Aproximadamente el 60% de los schwannomas esporádicos y asociados a NF2 tienen mutaciones inactivadoras del gen NF2. Estos eventos son pequeñas mutaciones de desplazamiento de marco que ocurren a lo largo de la secuencia de codificación y predicen un producto truncado. Por lo general, estas mutaciones van acompañadas de la inactivación del alelo de tipo salvaje restante en 22q. En aproximadamente un tercio de los tumores, hay una pérdida de 22q sin mutaciones detectables, y los tumores restantes parecen no tener alteración detectable de NF2. Sin embargo, todos los schwannomas, ya sean esporádicos o sindrómicos, carecen del producto proteico merlin. Esto sugiere que los schwannomas con el gen NF2 aparentemente intacto tienen mutaciones indetectables o modificaciones epigenéticas del gen.

El schwannoma es un tumor de crecimiento lento que suele presentarse varios años antes del diagnóstico. Cuando se trata de pequeños nervios, se puede mover libremente excepto por un solo punto de unión. En los nervios grandes, el tumor se puede mover excepto a lo largo del eje largo del nervio, donde la inserción restringe la movilidad. El dolor y los síntomas neurológicos son infrecuentes a menos que el tumor se agrande. En algunos casos, el paciente es vagamente consciente de que el tumor aumenta y disminuye de tamaño, un fenómeno que podría estar relacionado con fluctuaciones en la cantidad de cambio quístico en la lesión. De particular importancia es el schwannoma mediastínico posterior, que a menudo se origina en el canal vertebral o se extiende hacia él. Tales lesiones, denominadas tumores con mancuernas o tumores en reloj de arena, plantean problemas de manejo difíciles porque los pacientes pueden desarrollar profundas dificultades neurológicas.

Hallazgos brutos

Debido a que estos tumores surgen en las vainas nerviosas, los schwannomas están rodeados por una verdadera cápsula que consiste en el epineuro. Dependiendo del tamaño del nervio afectado, la apariencia del tumor varía. Los tumores de nervios pequeños pueden parecerse a los neurofibromas debido a su forma fusiforme y, a menudo, eclipsan u obliteran el nervio de origen. En los nervios grandes, los tumores se presentan como masas excéntricas sobre las que se extienden las fibras nerviosas.

En la sección cortada, estos tumores tienen un aspecto rosado, blanco o amarillo y suelen medir menos de 5 cm (figs. 26.49 y 26.50). Los tumores en el retroperitoneo y el mediastino son considerablemente más grandes. Como resultado, es más probable que estos tumores manifiesten cambios degenerativos secundarios como cistificación y calcificación (ver más adelante, schwannoma antiguo).


Mapeo del locus supresor de tumores del cromosoma 17p

A finales de la década de 1980, nuestro grupo trazó un mapa de las regiones de pérdida cromosómica en el cáncer colorrectal para identificar las ubicaciones de los genes supresores de tumores. La pérdida de frecuencia más alta involucró el brazo corto del cromosoma 17 (17p), que ocurrió en & gt75% de los carcinomas colorrectales (Reichmann et al., 1981 Muleris et al., 1985 Fearon et al., 1987 Vogelstein et al., 1988). Los cánceres colorrectales esporádicos plantearon un desafío significativo en comparación con los síndromes de predisposición al cáncer hereditario como el retinoblastoma, donde pequeñas deleciones constitucionales redujeron el área objetivo para el análisis. Para localizar con mayor precisión el supresor de tumores candidato, realizamos transferencias Southern con un panel de 20 marcadores polimórficos diferentes en 17p para evaluar la pérdida de heterocigosidad (LOH) en 58 muestras pareadas de carcinoma colorrectal y tejidos colorrectales normales emparejados. Este análisis identificó una región de deleción común mínima compartida entre todos los tumores en los que se observó LOH. Esta región abarca aproximadamente la mitad de 17p (Baker et al., 1989). Con los mapas genómicos actuales, podemos estimar que la región común de deleción abarcaba & gt12.5 pares de megabase de ADN y contenía

577 genes, incluidos 480 genes que codifican proteínas. En relación con la actualidad, los mapas genómicos de 1988 eran extremadamente escasos y gran parte del genoma podría considerarse territorio inexplorado en términos de densidad e identidad de genes. Identificar el gen supresor de tumores dentro de esta área era una perspectiva desalentadora, y cuando comenzamos este proyecto a mediados de los 80, no consideramos probable que el gen pudiera identificarse realmente dentro de un período de tiempo consistente con una tesis predoctoral. Recuerde que en ese momento (1985), los oncogenes ya eran conocidos, pero los genes supresores de tumores eran bestias míticas, que se predice que existen pero que aún no se han avistado.


Abstracto

Los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF1), una de las enfermedades genéticas más comunes que afectan al sistema nervioso, desarrollan múltiples neurofibromas que pueden transformarse en sarcomas agresivos conocidos como tumores malignos de la vaina del nervio periférico (MPNST). Los estudios de tumores humanos y modelos de ratones transgénicos recientemente desarrollados indican que las células de Schwann son el tipo de célula neoplásica primaria en neurofibromas y MPNST y que el desarrollo de estos tumores de la vaina nerviosa periférica implica mutaciones de múltiples genes supresores de tumores. Sin embargo, se sostiene ampliamente que las mutaciones supresoras de tumores solas no son suficientes para inducir la formación de tumores de la vaina nerviosa periférica y que la señalización del factor de crecimiento desregulado coopera con estas mutaciones para promover el neurofibroma y la tumorigénesis de MPNST. En la Parte I de esta revisión, discutimos los hallazgos que demuestran que una pérdida de NF1 La función del gen supresor de tumores en las células de Schwann neoplásicas es un paso temprano clave en la formación de neurofibromas y que la progresión de neurofibroma a MPNST se asocia con anomalías de genes supresores de tumores adicionales, incluido p53, INK4A, y p27 kip1 . En la Parte II de esta revisión, consideramos la evidencia de que la señalización desregulada por factores de crecimiento específicos y receptores de factores de crecimiento promueve la proliferación, migración y supervivencia de células de Schwann neoplásicas en neurofibromas y MPNST.


EdCaN - recursos de aprendizaje para enfermeras

Los términos "tumor" y "neoplasia" a menudo se usan indistintamente para describir una masa anormal de tejido que resulta de una proliferación celular excesiva. El término tumor tiene su origen en la palabra latina tumere, que significa "hincharse" y se utiliza para describir una masa anormal de tejido sin función corporal útil. La neoplasia proviene del griego antiguo neo (nuevo) y plasma (formación) y se refiere a la formación patológica y el crecimiento de tejido anormal. Ambos términos pueden usarse para describir y clasificar un crecimiento benigno o maligno. 7

Crecimientos benignos

Un crecimiento benigno no suele amenazar la vida a menos que interfiera con estructuras, tejidos u órganos vitales. Los crecimientos benignos generalmente se componen de masas de células que se parecen mucho a las células normales que componen el tejido en el que se encuentran. Los tumores benignos no realizan ninguna función corporal útil y el tratamiento o la extirpación suelen ser curativos. 10, 11

Crecimientos malignos

Un crecimiento maligno se compone de células de estructura y función atípicas en comparación con las células sanas que las rodean. Un tumor maligno, que refleja el origen latino del término malignans, que significa ser malvado o actuar con malicia, es capaz de invadir otros tejidos y, si no se trata, generalmente resulta en la muerte. Por tanto, el cáncer es una enfermedad maligna y las masas de células anormales que forman un cáncer pueden denominarse tumor maligno o neoplasia maligna. 10, 11

Actividades de aprendizaje

Acceda a un texto actual y construya una tabla que compare y contraste las características de los tumores benignos y malignos.

Desarrolle una respuesta basada en evidencia para una persona afectada por un tumor cerebral benigno que haga las siguientes dos preguntas: