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¿La creación de memoria implica que los ARNm crucen la brecha sináptica?

¿La creación de memoria implica que los ARNm crucen la brecha sináptica?


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Hay un diagrama de un libro titulado "Enseñar con el cerebro en mente". El diagrama muestra

El diagrama parece mostrar que la "creación de memoria" implica "mensajes codificados por ARN" que se mueven a través de un axón y se liberan en la brecha sináptica, después de lo cual presumiblemente se unen a los receptores del otro lado de la sinapsis.

Desafortunadamente, el libro no parece proporcionar ninguna fuente para esto y no he podido encontrar ninguna fuente que corrobore esta afirmación. ¿Alguien puede proporcionar alguna referencia?


Nunca he oído hablar de este camino. La memoria suele asociarse con la plasticidad sináptica mediante la "potenciación a largo plazo" (LTP), que tiene glutamato como neurotransmisor. Neurociencia Explorando el cerebro (Bear, et al. 2007), tiene una explicación bastante buena de este proceso, si está interesado. Los patrones motores tienen más mecanismos que la LTP y no se comprenden tan bien.


Se ha demostrado que las neuronas secretan exosomas (vesículas extracelulares que contienen ARN) que pueden regular las células vecinas. Sin embargo, esto es mecánicamente diferente de la señalización sináptica por neurotransmisores. Además, no estoy seguro de si la secreción de exosomas está relacionada con la actividad sináptica y si juega un papel en la formación de la memoria. Incluso si los ARN exosomales tienen un papel, es probable que su contribución sea menor, en comparación con otras vías (como NMDAR, mGluR, neuropéptidos, etc.) involucradas en la formación de la memoria.


Referencias:

  • Bahrini, Insaf y col. "Los exosomas neuronales facilitan la poda sináptica regulando al alza los factores del complemento en la microglía". Informes científicos 5 (2015).
  • Bellingham, Shayne A., Bradley M. Coleman y Andrew F. Hill. "La secuenciación profunda de ARN pequeño revela una firma de miARN distinta liberada en exosomas de células neuronales infectadas con priones". Investigación de ácidos nucleicos (2012): gks832.
  • Chivet, Mathilde y col. "Papel emergente de los exosomas neuronales en el sistema nervioso central". Parte delantera. Physiol. 3 (2012): 145.


Marcado sináptico

Marcado sináptico, o la hipótesis del etiquetado sináptico, fue propuesta por primera vez en 1997 por Uwe Frey y Richard G. Morris y busca explicar cómo la señalización neuronal en una sinapsis particular crea un objetivo para el tráfico posterior de productos relacionados con la plasticidad (PRP) esencial para la LTP y la LTD sostenidas. . Aunque se desconoce la identidad molecular de las etiquetas, se ha establecido que se forman como resultado de la estimulación de alta o baja frecuencia, interactúan con los PRP entrantes y tienen una vida útil limitada. [1]

Investigaciones posteriores han sugerido que los productos relacionados con la plasticidad incluyen ARNm y proteínas tanto del soma como del eje dendrítico que deben ser capturadas por moléculas dentro de la columna dendrítica para lograr LTP y LTD persistentes. Esta idea se articuló en la hipótesis sináptica de etiquetado y captura. En general, el etiquetado sináptico se basa en los fundamentos moleculares de cómo se genera L-LTP y conduce a la formación de la memoria.


Artículo de revisión

  • Instituto de Biología Molecular y Biotecnología (IMBB), Fundación para la Investigación y Tecnología Hellas (FORTH), Heraklion, Grecia

En el estudio de los engramas de memoria, la asignación de memoria sináptica es un tema de reciente aparición que se centra en cómo las sinapsis específicas participan en el almacenamiento de una memoria determinada. La acumulación de evidencia de experimentos moleculares y de imágenes indica que el reclutamiento de sinapsis que participan en la codificación y expresión de la memoria no es aleatorio ni uniforme. Una observación distintiva es la aparición de grupos de sinapsis que comparten propiedades de respuesta similares y / o propiedades de entrada similares y están ubicadas dentro de un tramo de una rama dendrítica. Esta agrupación de sinapsis se ha denominado & # x0201C agrupación de sinapsis & # x0201D y se ha demostrado que surge en muchos paradigmas diferentes relacionados con la memoria, así como en in vitro estudios. La agrupación de sinapsis puede surgir de sinapsis que reciben información similar, o vía muchos procesos que permiten la intercomunicación entre sinapsis cercanas dentro de una rama dendrítica, lo que conduce a una plasticidad cooperativa. Las sinapsis agrupadas pueden actuar en conjunto para explotar al máximo el potencial de integración no lineal de las ramas dendríticas en las que residen. Su principal contribución es facilitar la inducción de picos dendríticos y potenciales de meseta dendrítica, que proporcionan capacidades computacionales y relacionadas con la memoria avanzadas para dendritas y neuronas individuales. Esta revisión se centra en la evidencia reciente que investiga el papel de la agrupación de sinapsis en la integración dendrítica, la percepción sensorial, el aprendizaje y la memoria, así como la disfunción cerebral. También discutimos el trabajo teórico reciente que explora las ventajas computacionales proporcionadas por la agrupación de sinapsis, lo que lleva a teorías de la memoria nuevas y revisadas. Como fenómeno eminente durante la asignación de memoria, la agrupación de sinapsis da forma a engramas de memoria y también está conformada por los mecanismos de plasticidad paralelos en los que se basa.


Abstracto

La hipótesis de captura y marcado sináptico de la potenciación a largo plazo dependiente de la síntesis de proteínas afirma que la inducción de la potenciación sináptica crea solo el potencial para un cambio duradero en la eficacia sináptica, pero no el compromiso con tal cambio. Otra actividad neuronal, antes o después de la inducción, también puede determinar si se produce un cambio persistente. Hallazgos recientes, que nos llevan a revisar la hipótesis original, indican que la inducción de un estado local "marcado" específico de la sinapsis y la expresión de potenciación a largo plazo son disociables. Observaciones adicionales sugieren que existen grandes diferencias en los mecanismos de plasticidad funcional y estructural. Estos avances requieren una teoría revisada que incorpore los procesos moleculares y estructurales específicos involucrados. Abordar la relevancia fisiológica de anteriores in vitro Los hallazgos, nuevos estudios conductuales han traducido experimentalmente la hipótesis al aprendizaje y la consolidación de recuerdos recién formados.


Agradecimientos

Agradecemos a Patrick Spooner por la asistencia técnica con el escenario del evento y a Jacqueline Friel por su asistencia con el entrenamiento conductual de los ratones.

Declaración de financiación

Este trabajo fue financiado por una subvención para investigadores avanzados del Consejo Europeo de Investigación a R.G.M.M. y Guillén Fernández (NEUROSCHEMA, no. 268800). T.T. fue apoyado por Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation y el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, a quienes también estamos agradecidos por la financiación anterior a R.G.M.M. y para una beca y en vivo premio de habilidades actualmente en poder de A.J.D.


UPF2 conduce a la degradación de los ARNm dirigidos dendríticamente para regular la plasticidad sináptica y la función cognitiva

La plasticidad sináptica requiere un control estricto de los niveles de ARNm en las dendritas. Las vías de traducción y degradación del ARN se han relacionado recientemente con enfermedades neuropsiquiátricas y del neurodesarrollo, lo que sugiere un papel de la regulación del ARN en la plasticidad sináptica y la cognición. Si bien la traducción local de ARNm específicos se ha implicado en la plasticidad sináptica, los mecanismos estrictamente controlados que regulan la cantidad local de ARNm específicos siguen siendo poco conocidos. A pesar de ser la única vía reguladora de ARN que está asociada con múltiples enfermedades mentales, la vía de desintegración de ARNm mediada por tonterías (NMD) presenta un mecanismo regulador inexplorado para la función sináptica y la plasticidad. Aquí, mostramos que la interrupción neuronal específica de UPF2, un componente NMD, en la edad adulta atenúa el aprendizaje, la memoria, la densidad de la columna, la plasticidad sináptica (L-LTP) y potencia el comportamiento perseverativo / repetitivo en ratones. Informamos que la vía NMD opera dentro de las dendritas para regular los niveles de superficie del receptor de glutamato 1 (GLUR1). Específicamente, UPF2 modula la internalización de GLUR1 y promueve su síntesis local en dendritas. Identificamos neuronales Prkag3 ARNm como sustrato mecanicista para NMD que contribuye a la regulación de GLUR1 mediada por UPF2 al limitar los niveles totales de GLUR1. Estos datos establecen que UPF2 regula la plasticidad sináptica, la cognición y la síntesis de proteínas locales en las dendritas, proporcionando una visión fundamental de la función neuronal específica de la ENM dentro del cerebro.


¿La creación de memoria implica que los ARNm crucen la brecha sináptica? - biología

La memoria y la plasticidad sináptica exhiben distintas fases temporales, con formas duraderas que se distinguen por su dependencia de la síntesis macromolecular. Los modelos predominantes para los mecanismos moleculares que subyacen a la plasticidad sináptica de larga duración se han centrado en gran medida en la regulación transcripcional. Sin embargo, un creciente cuerpo de evidencia ahora respalda un papel crucial para la traducción del ARNm dependiente de la actividad neuronal, que puede ocurrir en las dendritas de un subconjunto de ARNm neuronales. Trabajos recientes han comenzado a definir los mecanismos de señalización que acoplan la activación sináptica a la maquinaria de síntesis de proteínas. Se ha demostrado que las vías de señalización ERK y mTOR regulan la actividad de la maquinaria de traducción general, mientras que la traducción de clases particulares de ARNm está controlada adicionalmente por mecanismos específicos de genes. La rápida mejora de la síntesis de una serie diversa de proteínas neuronales a través de dichos mecanismos proporciona los componentes necesarios para las formas persistentes de LTP y LTD. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para la especificidad de la sinapsis y la asociatividad de los cambios dependientes de la síntesis de proteínas en la fuerza sináptica.


DISREGULACIÓN DEL CONTROL TRADUCCIONAL EN ENFERMEDAD

La desregulación de las vías de señalización que involucran la síntesis de proteínas se ha relacionado con la fisiopatología de varias enfermedades neurodegenerativas y trastornos del neurodesarrollo (Bagni et al. 2012, Darnell & # x00026 Klann 2013, Swanger & # x00026 Bassell 2011). De hecho, la progresión de la enfermedad en la enfermedad de Alzheimer (EA) y otros trastornos neurodegenerativos se ha relacionado recientemente con la desregulación del control traslacional mediado por eIF2 & # x003b1, mientras que varios componentes de la vía de señalización de mTORC1 están implicados en la etiología de los TEA sindrómicos. Finalmente, las mutaciones de pérdida de función en la proteína de unión al ARN y el presunto represor traduccional FMRP causan FXS.

Desregulación traslacional en enfermedades neurodegenerativas

La supresión de la traducción de ARNm polisomal en el cerebro de pacientes con EA se documentó por primera vez hace más de 20 años (Langstrom et al. 1989). Una hipótesis predominante postula que los déficits en el control de la traducción en la EA podrían deberse a la fosforilación aberrante de eIF2 & # x003b1. De acuerdo con esta hipótesis, se ha observado un aumento de la fosforilación de eIF2 & # x003b1 en el análisis post mortem de cerebros de pacientes con EA & # x02019 (Chang et al.2002a, b Page et al.2006) y también en numerosas preparaciones experimentales, incluidas las neuronas cultivadas tratadas con sintéticos Péptidos A & # x003b2 (Chang et al. 2002a) y secciones de cerebro de modelos de ratón con EA (Ma et al. 2013, O & # x02019 Connor et al. 2008, Page et al. 2006). Las quinasas eIF2 & # x003b1 PKR y PERK se activan en condiciones similares (Chang et al. 2002a, b O & # x02019Connor et al. 2008 Onuki et al. 2004 Page et al. 2006). Como la traducción general está deprimida, la traducción de ARNm de ATF4 y & # x003b2-secretasa (BACE1), que contienen uORF en el 5 & # x02032 UTR, parece estar elevada por p-eIF2 & # x003b1 en cerebros con EA (O & # x02019Connor et al.2008). Debido a que BACE1 promueve la amiloidogénesis al iniciar la escisión de la proteína precursora de amiloide (APP) para formar A & # x003b2, los investigadores creen que la traducción desregulada en la EA, a través de un p-eIF2 & # x003b1 elevado, establece un bucle de retroalimentación que disminuye progresivamente la estructura general y la función de la población neuronal afectada.

Se han realizado esfuerzos significativos para restaurar el control traslacional fisiológico en la EA con la esperanza de obstaculizar la progresión de la enfermedad. En un estudio reciente, la eliminación de PERK o GCN2 en ratones APP / PS1 (APPswe, PSEN1dE9) no solo corrigió los niveles de p-eIF2 & # x003b1 y la depresión en la traducción global, sino que también rescató los déficits en la plasticidad sináptica y la memoria espacial mostrada en 10 & # x0201312 meses (Ma et al. 2013). Por el contrario, sin embargo, la deleción genética de GCN2 en el modelo de ratón 5XFAD (cinco mutaciones familiares de la EA), en el que la EA progresa más rápido que en los ratones APP / PS1, no rescató los déficits de memoria sino que los agravó (Devi & # x00026 Ohno 2013) . Por tanto, no está claro si el bloqueo de las quinasas eIF2 & # x003b1 podría ser un tratamiento eficaz para la EA (sin embargo, véase la discusión a continuación).

La señalización PKR-eIF2 & # x003b1 también está implicada en la EA (Morel et al. 2009). La actividad de PKR está regulada positivamente en los cerebros de pacientes con EA y en modelos de ratón de EA (Chang et al. 2002b). En las neuronas primarias, tanto la deleción genética como la inhibición farmacológica de PKR previnieron la inflamación y la apoptosis inducida por péptidos A & # x003b2 (Chang et al. 2002a Couturier et al. 2010, 2011). Dado que la inhibición genética o farmacológica de PKR mejora el aprendizaje y la memoria en ratones (Zhu et al. 2011), PKR es un objetivo prometedor para el tratamiento de la EA. En este sentido, un estudio reciente encontró que la exposición de cultivos neuronales a oligómeros amiloides & # x003b2 (A & # x003b2Os) desencadenaba PKR, pero no PERK (Laurenco et al. 2013), un proceso que es atenuado por PKRi. Además, la infusión intracerebroventricular de A & # x003b2Os aumentó la fosforilación de eIF2 & # x003b1 y dio como resultado un deterioro cognitivo solo en ratones de tipo salvaje pero no en ratones que carecen de PKR. Por lo tanto, en estudios futuros, sería interesante determinar si la inhibición directa de eIF2 & # x003b1, por otros medios, también podría restaurar los déficits de memoria en modelos de ratón con AD.

Control traslacional mTORC1 en trastornos del espectro autista

Los TEA son un grupo de trastornos del neurodesarrollo que comparten síntomas comunes, que incluyen interacciones sociales deterioradas, comportamiento repetitivo anormal y, a menudo, discapacidad intelectual (Fombonne 1999, Mefford et al. 2012). Aunque son genéticamente heterogéneos, los TEA son hereditarios y algunas formas están vinculadas a mutaciones de un solo gen (Zoghbi & # x00026 Bear 2012). En este sentido, las mutaciones humanas en reguladores negativos de mTORC1, como PTEN o proteínas del complejo de esclerosis tuberosa (TSC) (TSC1 / 2), están asociadas con TEA (O & # x02019Roak et al. 2012, Sahin 2012). Además, los ratones con mutaciones en Pten o Tsc1 / 2 que causan hiperactivación de mTORC1, exhiben comportamientos análogos a los de los pacientes humanos con TEA (ver Costa-Mattioli & # x00026 Monteggia 2013). Sorprendentemente, los fenotipos similares a ASD en modelos de ratón con señalización elevada de mTORC1 pueden detenerse o incluso revertirse aplicando rapamicina y / o sus derivados sintéticos (denominados rapalogs). Por lo tanto, se ha prestado una considerable atención reciente al establecimiento de una comprensión mecanicista de cómo la vía de señalización de mTORC1 regula la plasticidad sináptica y el desarrollo de terapias novedosas basadas en mecanismos para tratar los TEA relacionados con mTORC1.

mTOR consta de dos complejos distintos, mTORC1 y mTORC2, cada uno de los cuales contribuye de manera crítica a la plasticidad sináptica (Stoica et al. 2011, Huang et al. 2013). Aunque la actividad de mTORC2 podría controlar algunos de los comportamientos de tipo TEA en modelos de hiperactividad de mTORC1, aquí nos centramos en lo que se conoce sobre la desregulación de la vía de señalización de mTORC1 en relación con los trastornos de disfunción sináptica.

mTORC1 integra un conjunto diverso de entradas extracelulares e intracelulares para gestionar el crecimiento y el metabolismo celular, entre otras funciones esenciales en la mayoría de los tipos de células de mamíferos (Laplante & # x00026 Sabatini 2012). Las neuronas explotan aún más la vía mTORC1 para la integración de la señalización dependiente de la actividad. La unión de neurotrofina extracelular o glutamato a receptores transmembrana activa la vía de señalización PI3K-Akt-mTORC1, que se describe en la Figura 2B .

Mutaciones heterocigotas con pérdida de función en el TSC1 o TSC2 Los genes causan TSC, una enfermedad que se presenta con déficits neurológicos que incluyen TEA, epilepsia y discapacidad intelectual en

20 & # x0201360% de los pacientes (Fombonne 1999, Mefford et al. 2012). Al igual que los pacientes con CET, los ratones heterocigotos para cualquiera Tsc1 o Tsc2 muestran deficiencias en varias tareas cognitivas, incluido el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris, la discriminación del contexto y los paradigmas de condicionamiento del miedo (Ehninger et al. 2008, Goorden et al. 2007). Tsc1 Los ratones + / & # x02212 también son anormales en su comportamiento social (Goorden et al. 2007). Además, la densidad de la columna vertebral y las relaciones AMPA / NMDA aumentan en Tsc1 + / & # x02212 mutantes mientras que los estímulos que típicamente inducen E-LTP producen L-LTP en Tsc2 + / & # x02212 mutantes. mGluR-LTD también se ve afectado en Tsc1- y Tsc2-neuronas deficientes (Auerbach et al. 2011, Bateup et al. 2011). A nivel de red, la deleción genética de Tsc1 da como resultado hiperactividad crónica debido a una pérdida de transmisión sináptica inhibitoria (Bateup et al. 2013). Se cree que estos fenotipos conductuales y sinápticos son causados ​​por la hiperactivación de mTORC1 porque son restaurados por la rapamicina.

Las mutaciones heredadas en PTEN, que también aumentan la actividad de mTORC1, comúnmente dan como resultado múltiples fenotipos neurológicos que incluyen TEA, discapacidad intelectual y macrocefalia en humanos (Endersby & # x00026 Baker 2008). Del mismo modo, el nocaut condicional de Pten en el cerebro del ratón provoca deficiencias en la interacción social y el aprendizaje, así como epilepsia y arborización neuronal exagerada que conduce a la macrocefalia (Kwon et al. 2006). Como en el caso de Tsc2 + / & # x02212 ratones (Bateup et al.2013), la plasticidad bidireccional (LTP y LTD) está alterada en Pten-Ratones deficientes. Análisis de Nse-Cre Pten Los ratones knockout condicionales revelaron que las alteraciones en la plasticidad sináptica aparecen antes de la aparición de defectos morfológicos y anomalías de comportamiento (Takeuchi et al. 2013). Por lo tanto, la disfunción sináptica asociada con la regulación positiva de mTORC1 podría estar relacionada causalmente con los déficits morfológicos y cognitivos observados en pacientes humanos con mutaciones de pérdida de función en PTEN.

De acuerdo con un papel causal de la regulación positiva de mTORC1 en la etiología de fenotipos similares a ASD en modelos de ratón TSC y / o PTEN-ASD, el tratamiento con rapamicina o rapalog revierte muchos de los fenotipos sinápticos y conductuales en estos modelos (Costa-Mattioli & # x00026 Monteggia 2013, Ehninger y # x00026 Silva 2011). Los mecanismos exactos por los cuales la rapamicina mejora los fenotipos de disfunción cognitiva siguen sin estar claros, ya que mTORC1 regula no solo las tasas de traducción, sino también la síntesis de lípidos, la autofagia y la función mitocondrial.

El mecanismo más probable por el cual la señalización excesiva de mTORC1 podría causar fenotipos de TEA es mediante la regulación ascendente de la traducción dependiente de casquete porque la hiperactivación de mTORC1 promueve la formación del complejo eIF4F (Gingras et al. 2004). Al igual que los ratones mutantes con señalización hiperactiva de mTORC1, los ratones con complejo eIF4F elevado en el cerebro (ratones knockout 4E-BP2 o ratones transgénicos que sobreexpresan eIF4E) también muestran fenotipos similares a TEA, incluidos déficits en los comportamientos sociales y comportamientos repetitivos estereotipados (Gkogkas et al. 2013). , Santini et al.2013). Además, la interrupción de la formación del complejo eIF4F con el inhibidor de la síntesis de proteínas 4EGI-1 rescata completamente los déficits conductuales neurofisiológicos y de tipo autista tanto en los ratones transgénicos eIF4E como en los ratones knockout 4E-BP2.

Dado que la formación del complejo eIF4F es presumiblemente elevada en modelos de ratón TSC y PTEN-ASD, se podría predecir que el tratamiento con 4EGI-1 podría rescatar la plasticidad y los fenotipos de comportamiento en estos modelos. Por el contrario, los ratones que sobreexpresan eIF4E, pero no los ratones knockout 4E-BP2, deberían ser sensibles a la inhibición de mTORC1 mediada por rapamicina. Estos experimentos reforzarían significativamente la noción de que el mecanismo principal por el cual mTORC1 regula la plasticidad sináptica es a través del control de traducción mediado por eIF4F. Además, sigue sin resolverse si la formación elevada del complejo eIF4F en el cerebro con TEA conduce a un aumento en la síntesis de proteínas global o específica. En ratones que sobreexpresan eIF4E, la traducción general aumenta (Santini et al. 2013), mientras que en ratones con 4E-BP2 knockout, la traducción de ARNm específicos que codifican las proteínas de adhesión sináptica asociadas a ASD, neuroliginas 1 & # x020134 (Nlgn1 & # x020134) está regulada al alza (Gkogkas et al.2013). Como se discutió anteriormente, si las características del ARNm que dictan la regulación mediada por mTORC1 de la síntesis de estas proteínas sinápticas difieren de las de las células no neuronales, y si es así, son cuestiones importantes que aún no se han abordado en profundidad.

Control traslacional en el síndrome de X frágil

La desregulación de la traducción también está implicada en la fisiopatología del FXS, la causa hereditaria más común de discapacidad intelectual y TEA (para una revisión, ver Bassell & # x00026 Warren 2008, Bhakar et al.2012, Darnell & # x00026 Klann 2013, Nelson et al. 2013). El FXS es ​​causado por el silenciamiento transcripcional del Fmr1 gen debido a la expansión de repetición del triplete CGG en el 5 & # x02032 UTR del mRNA (Bassell & # x00026 Warren 2008, Nelson et al. 2013). Fmr1 codifica FMRP, una proteína de unión a ARNm que reprime la traducción (Laggerbauer et al. 2001, Li et al. 2001). En consecuencia, la eliminación de Fmr1 conduce a un aumento específico de la región en la traducción general (Qin et al. 2005). Además, los inhibidores de la síntesis de proteínas rescatan el fenotipo LTM en Drosophila Mutantes FXS (Bolduc et al. 2008). El uso de un procedimiento de reticulación UV in vivo (CLIP) combinado con secuenciación de alto rendimiento (CLIP-seq) de FMRP asociado a polisomas mostró que FMRP se une a un subconjunto específico de ARNm. Los objetivos de FMRP incluyen varios ARNm que codifican proteínas con funciones importantes en la función sináptica, como las subunidades NMDAR y mGluR, pero también incluyen ARNm ligados a ASD como Pten, Tsc2y otros miembros de la vía de señalización mTOR (Darnell et al. 2011). En este sentido, la actividad de mTORC1 parece estar regulada al alza en sujetos (Hoeffer et al. 2012) y modelos de ratón de FXS (Sharma et al. 2010). Algunos de los fenotipos observados en Fmr1 los ratones knockout se restauran mediante el tratamiento rapalog (Busquets-García et al. 2013). Además, la eliminación genética de S6K1 también corrige algunos de los fenotipos en ratones FXS (Bhattacharya et al. 2012). No está claro cómo S6K1 regula la traducción de los ARNm diana de FMRP. Dado que, en un modelo, FMRP reprime la traducción una vez asociada con polisomas (Khandjian et al. 1996, Stefani et al. 2004), una posibilidad interesante es que la fosforilación de eEF2 mediada por S6K desreprime el alargamiento de la traducción.

Debido a que la formación del complejo eIF4F parece aumentar en el modelo de ratón FXS (Sharma et al. 2010), FMRP también podría reprimir la traducción en el nivel de iniciación. En este modelo, FMRP se une a su socio CYFIP1, que actúa como un 4E-BP, uniendo eIF4E a través de un motivo eIF4E no canónico, reprimiendo así el inicio de la traducción dependiente del casquete (Napoli et al. 2008).

Quedan varias preguntas importantes con respecto al papel del control traslacional en la fisiopatología del FXS. Primero, ¿FMRP inhibe la elongación de polipéptidos o el inicio de la traducción? Si es así, ¿es este un proceso dinámico y reversible? En segundo lugar, ¿la interrupción de la formación del complejo eIF4F rescata algunos de los fenotipos de FXS? De hecho, ¿sería esto específico de eIF4F, o podría ser un inhibidor de la traducción más general, como en FXS? Drosophila experimentos (Bolduc et al. 2008), ¿también corrigen los fenotipos FXS en ratones y / o humanos? En este sentido, cruzar Tsc2 ratones & # x02014, que se espera que tengan un aumento de eIF4F pero que muestren tasas de traducción generales reducidas y varios déficits de comportamiento similares a los Fmr1 ratones knockout & # x02014with Fmr1 ratones knockout rescataron los fenotipos mutantes (Auerbach et al. 2011). En tercer lugar, si FMRP se une a ARNm específicos, ¿por qué aumenta la traducción general en Fmr1 hipocampo knockout? Además, dado que la modulación de la polimerización de actina a través de PAK también corrige los déficits de comportamiento en el ratón FXS (Dolan et al. 2013, Hayashi et al. 2004), será interesante determinar el vínculo entre la traducción y la dinámica citoesquelética en FXS. Los datos recientes que demuestran que, a través de la interacción con Rac1, CYFIP1 también contribuye a la remodelación citoesquelética en las espinas dendríticas representan un primer paso prometedor en esta dirección (De Rubeis et al. 2013).


Resumen y conclusiones

Las críticas de Trettenbrein & # x02019s (2016) a la teoría sináptica de la memoria pueden ser respondidas por la evidencia publicada de la teoría sináptica de la memoria, como se argumenta en este artículo. La teoría sináptica de la memoria sigue siendo la explicación más plausible empíricamente de la base neurobiológica de la memoria, incluso si puede necesitar modificaciones (Jirenhed et al., 2017). En este artículo hemos abordado las seis críticas planteadas por Trettenbrein (2016) y mediante el uso de literatura neurofisiológica reciente, hemos demostrado que el cambio sináptico es solo el primer paso en la formación de los ensamblajes celulares y secuencias de fase postulados por Hebb (1949). , que juntos constituyen el relato hebbiano de la memoria. Hemos mostrado cómo los conceptos de cambio sináptico y ensamblaje celular se utilizan para comprender las bases neuroanatómicas, celulares, moleculares y genéticas de la memoria y de los trastornos neurológicos. También hemos demostrado cómo los estudios de neuroimagen, el modelado informático y la robótica han utilizado las reglas de aprendizaje de Hebbian y los conjuntos de células para desarrollar el aprendizaje informático y los robots & # x0201Cintelligent & # x0201D. Nuestra crítica a Trettenbrein (2016) se ha centrado en el término & # x0201Cdemise & # x0201D (muerte, caída, desaparición o destino final) de la teoría sináptica de la memoria. Creemos que la teoría sináptica de la memoria no ha muerto, sino que ha ido viento en popa. Pero hay dos componentes de esta teoría: plasticidad sináptica y cambios bioquímicos intracelulares. La cuestión es si & # x0201Cmemory & # x0201D consiste en los cambios sinápticos activados por cambios bioquímicos intracelulares O si la memoria consiste en los cambios bioquímicos intracelulares expresados ​​a través de la plasticidad sináptica. Nuestro argumento es que la memoria, tal como la concibió Hebb, consta de plasticidad sináptica y & # x0201 plasticidad intrínseca & # x0201D de las neuronas (Sehgal et al., 2013 Titley et al., 2017 Lisman et al., 2018). No se puede separar uno del otro.


IV. CONCLUSIONES

Como resultado del tremendo progreso durante los últimos 15 años, los estudios han llevado a la conclusión de que la activación de patrones de expresión génica organizados en cascadas, por medio de los cuales los factores de transcripción regulan la expresión de genes reguladores tempranos inmediatos, subyace a la plasticidad sináptica a largo plazo y a largo plazo. -formación de la memoria a término. Las familias de factores de transcripción involucrados incluyen las familias CREB, C / EBP, Rel, AP-1 y NFκB, lo que sugiere que después del aprendizaje, la información se transforma en memoria a largo plazo induciendo estados celulares "diferentes". Se reclutan tanto los activadores como los represores de la transcripción, y los cambios a largo plazo van acompañados de modificaciones de la cromatina y el ADN en genes que se sabe que participan de manera crítica en la memoria a largo plazo. Las investigaciones futuras tendrán como objetivo identificar los patrones de genes diana, cuya regulación de expresión, con el tiempo, media la formación de la memoria a largo plazo, así como dilucidar la dinámica temporal de los procesos de regulación de genes.


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