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¿Cuál es la probabilidad de fijación de un mutante bajo selección fluctuante?

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Aquí hay una respuesta que explica cómo se puede modelar la frecuencia de un alelo que está bajo selección fluctuante (la selección que varía con el tiempo).

No, pensando en la selección fluctuante, existen varias derivaciones de la probabilidad de fijación de un alelo presente en frecuencia. $ p $ con coeficiente de selección $ s $ en una población finita de tamaño $ N $. Por ejemplo, Kimura (usando ecuaciones de difusión) aproximó la probabilidad de fijación $ P_ {fix} $ ser

$$ P_ {fix} ≈ frac {1-e ^ {- 4Ns}} {1-e ^ {- 4Nsp}} $$

¿Cómo modelar la probabilidad de fijación (en una población finita) de un alelo que sufre una selección fluctuante?

Doy la bienvenida a uno para responder utilizando cualquier tipo de selección fluctuante. Podría ser una alternativa de $ s_1 $ (generación desigual) y $ s_2 $ (generación par) o $ s (t) $ podría ser una función sinusoidal del tiempo $ t $ (en generaciones). O $ s $ podría extraerse aleatoriamente de alguna distribución.


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Introducción

La evolución procede por la llegada y fijación de mutaciones. El destino de cada nueva mutación depende de la selección (cómo afecta la mutación a la aptitud del organismo) y de la deriva (probabilidad aleatoria). Los efectos combinados de la selección y la deriva determinan cómo evoluciona una población, con la selección impulsando la adaptación al medio ambiente y la deriva manteniendo la variedad genética.

La estructura de la población espacial puede alterar el equilibrio entre estas dos fuerzas [1-13]. Algunas estructuras espaciales amplificar selección, de modo que la aptitud juega un papel más importante en el que las mutaciones se fijan. Otras estructuras reprimir selección, reduciendo el papel de la aptitud y aumentando el papel de la deriva aleatoria. La estructura espacial también puede cambiar la tasa de acumulación de mutaciones neutrales, que no afectan la aptitud [14]. Los efectos de la estructura espacial en la selección tienen consecuencias para la evolución microbiana [15], el cáncer [16-20], el envejecimiento [19, 20] y las enfermedades infecciosas [21].

Estos efectos se pueden probar matemáticamente modelando la estructura de la población como un gráfico. Cada vértice está ocupado por un solo individuo haploide. La reproducción ocurre a lo largo de los bordes del gráfico, de acuerdo con una regla de actualización específica (ver más abajo). La cantidad clave de interés es la probabilidad de fijación. ρ(r), definida como la probabilidad de que una nueva mutación de aptitud r se hará cargo de una población de aptitud natural 1.

Las reglas de actualización más comúnmente consideradas en este contexto son Nacimiento-muerte (Bd) y Muerte-Nacimiento (dB). En esta convención de nomenclatura, el orden indica qué evento (nacimiento o muerte) ocurre primero, mientras que las mayúsculas indican qué evento (s) se ven afectados por la aptitud (nacimiento, en este caso). La mayoría de los estudios [1, 3–5, 8–11, 22–26] se centran en la actualización Nacimiento-muerte, en la que primero se selecciona a un individuo para reproducirse, proporcionalmente a su aptitud. Luego, la descendencia reemplaza a un vecino elegido al azar (independientemente de su aptitud). Una minoría de trabajos [2, 6, 12, 13, 27-29] han considerado la actualización muerte-nacimiento, en la que un individuo se selecciona primero para morir, uniformemente al azar. Luego se elige un vecino, proporcionalmente a la aptitud, para producir una descendencia, que llena la vacante.

Determinar la probabilidad de fijación en un gráfico arbitrario es computacionalmente intensivo. Los métodos actuales [6, 9, 30, 31] requieren resolver un sistema de ecuaciones lineales cuyo tamaño crece exponencialmente con el tamaño del gráfico. Esto es prohibitivo, excepto para gráficos que son pequeños [6, 7, 9-11, 31], muy simétricos [1, 3-5, 22-25] o que tienen otras propiedades especiales [32].

Sin embargo, la mayoría de las mutaciones biológicas no letales son neutrales (r = 1) o débilmente seleccionado (r ≈ 1). Nuestro trabajo anterior [12, 14, 33] ha demostrado que, en estos casos, las probabilidades de fijación se pueden calcular en tiempo polinomial. Para mutaciones neutrales, la probabilidad de fijación determina el "reloj molecular" de la población, la velocidad a la que se acumulan sustituciones genéticas neutrales con el tiempo. Allen y col. [14] mostró que la estructura espacial puede acelerar o ralentizar esta frecuencia de reloj molecular.

Para mutaciones débilmente seleccionadas, las probabilidades de fijación pueden calcularse combinando métodos perturbativos [33-37] con paseos aleatorios combinados [38-41]. Allen y col. [12] aplicó este método a la actualización de dB y mostró cómo permite la identificación eficiente de amplificadores y supresores de selección débil.

Aquí aplicamos estos métodos a la actualización de nacimiento-muerte en gráficos ponderados arbitrarios. Mostramos que las probabilidades de fijación bajo una selección débil se pueden expresar en términos de tiempos de coalescencia—Los tiempos esperados para que se encuentren dos caminatas aleatorias independientes. Estos tiempos de coalescencia y, por tanto, la probabilidad de fijación para una selección débil, se pueden calcular en tiempo polinomial. Si bien nuestros métodos se aplican a la ubicación arbitraria del mutante inicial, nos centramos en particular en la inicialización de la temperatura (las mutaciones surgen solo en la nueva descendencia) y la inicialización uniforme (las mutaciones surgen de manera uniforme en todos los individuos).

Usando estos métodos, calculamos probabilidades de fijación de selección débil para todos los gráficos conectados simples hasta el tamaño 10. Para tamaños más grandes, empleamos un algoritmo genético desarrollado previamente [10] para identificar gráficos con efectos extremos sobre la probabilidad de fijación. Estas investigaciones revelan una familia de gráficos "Cartwheel", que amplifican fuertemente la selección bajo la inicialización de temperatura. También muestran que una familia de gráficos de "desvío" [10] puede disminuir significativamente la proporción de mutaciones benéficas y neutrales que se acumulan con el tiempo. Nuestros resultados destacan sutilezas previamente no examinadas en las nociones de amplificador y supresor, y en la forma en que la estructura espacial afecta el cambio genético neutral y selectivo.


Definiciones del modelo y la ecuación de Kolmogorov hacia atrás

Tanto para el modelo A como para el modelo B asumimos que

dónde s0 es el log-fitness medio y ζ(t) puede tomar dos valores, ±γ (ruido telegráfico o dicotómico). Tanto el ruido blanco gaussiano como el ruido blanco de Poisson pueden recuperarse del ruido dicotómico tomando límites adecuados 27, por lo que los resultados obtenidos aquí son bastante genéricos.

La posibilidad de que el entorno cambie (de ±γ a ( mp ) γ) es 1 / (δN) por evento elemental de nacimiento-muerte, por lo que el tiempo de permanencia del entorno se toma de una distribución geométrica con media δN pasos elementales de nacimiento-muerte, o δ generaciones. La posibilidad de fijación cuando el mutante está en el estado más (menos) y su abundancia es norte, Π+,norte−,norte), satisface la ecuación de Kolmogorov hacia atrás discreta (BKE),

dónde W±s son las probabilidades de transición en el +γ estado y el Q±s son las probabilidades correspondientes en el (-γ) estados. Las probabilidades de transición del modelo A son (reemplazamos norte/norte por X),

y las probabilidades correspondientes para el modelo B son,

La ecuación de diferencia exacta (4), con el conjunto apropiado de W'arena QY con las condiciones de contorno Π+,0 = Π−,0 = 0, Π+,norte = Π−,norte = 1, se puede resolver numéricamente como una cadena de Markov 28 o como un sistema lineal 18, y estas soluciones se comparan a continuación con las fórmulas analíticas.

Se puede traducir este par de BKEs discretos para Π±,norte en un conjunto equivalente para Π norte ≡ (Π+,norte + Π−,norte) / 2 y Δ norte ≡ (Π+,norte - Π−,norte) / 2. Tomando el límite del continuo donde norte es reemplazado por Nx y funciones de X ± 1/norte se expanden a segundo orden en 1 /norte, un par de ecuaciones diferenciales de segundo orden acopladas para Π (X) y Δ (X) emerge. En 18 hemos analizado estas ecuaciones en el límite de grandes norte y pequeña s0. Usando un argumento de equilibrio dominante, mostramos que la dinámica se rige por una única ecuación de segundo orden (en 18 solo se discutió el tiempo de absorción, pero la ecuación para Π es la versión homogénea del BKE correspondiente, ver 29). Esta ecuación es,

con las condiciones de contorno Π (0) = 0 y Π (1) = 1. Aquí (g equiv < gamma> ^ <2> delta / 2 ) es la fuerza del ruido ambiental y (G equiv Ng ) es esta fuerza dividida por la fuerza de la estocasticidad demográfica, 1 /norte. Las diferencias entre el modelo A y B están encapsuladas en el parámetro η:

Como δ crece, el modelo B se acerca al modelo A. Sin embargo, la derivación de la ecuación. (7) asume que la fijación no puede ocurrir durante un solo barrido del ambiente, por lo que un aumento en δ es legal solo si norte aumenta de manera que ( delta ll , mathrm,NORTE/(_ <0> + gamma) ).

Eq. (7) se puede resolver utilizando factores integradores, pero esto conduce a expresiones integrales anidadas complicadas y difíciles de interpretar. En su lugar, uno puede analizar esta ecuación en el interior ( (x ll 1 )), medio ( (Gx mathrm <(1> -x) gg 1 )) y exterior ( (1-x ll 1 )) regímenes y luego emparejar asintóticamente las soluciones en los grandes norte (más precisamente, grande GRAMO) límite. En la siguiente sección presentamos brevemente los resultados para el modelo A, después de 30. Nuestro propósito es contrastar estos resultados con los resultados del modelo B y enfatizar los efectos del mecanismo estabilizador inducido por ruido.


Introducción

La dinámica evolutiva de una cepa mutante en una población residente es un tema bien estudiado en el campo de la dinámica de poblaciones. Los resultados relacionados con la probabilidad de fijación, el tiempo medio de fijación o el comportamiento de coexistencia pueden aplicarse en varios campos biológicos, p. Ej. genética de poblaciones, evolución bacteriana, dinámica viral o iniciación del cáncer (Nowak 2006 Altrock et al. 2015 Ewens 2004). Si bien el primer análisis teórico de tales procesos se basó en ecuaciones diferenciales deterministas, a lo largo del tiempo se estudiaron modelos más detallados que describen la estocasticidad de los procesos microscópicos a nivel individual. Estos modelos basados ​​en individuos pueden aproximarse y estudiarse mediante la ecuación del replicador (en el límite de tamaño de población grande), mediante procesos de ramificación (en el caso de un pequeño número de mutantes invasores) o mediante procesos de múltiples tipos de nacimiento-muerte (Nowak 2006 Hofbauer y Sigmund 1998 Sandholm 2010 Haccou et al.2005 Ewens 2004). Sin embargo, la evolución ecológica de toda la población se descuida en su mayoría en este tipo de modelos y en su lugar se asume un tamaño de población constante. Por otro lado, en genética de poblaciones y ecología teórica, los estudios se centraron más en el efecto que la dinámica de poblaciones tiene sobre la probabilidad de fijación más que en los mecanismos de interacción concretos entre los individuos mutantes y de tipo salvaje (Ewens 1967 Kimura y Ohta 1974 Otto y Whitlock 1997). Más recientemente, los investigadores comenzaron a investigar modelos que conectan la interacción estocástica entre individuos y la dinámica de población estocástica desde un punto de vista teórico (Lambert 2005, 2006 Champagnat y Lambert 2007 Parsons y Quince 2007a, b Melbinger et al.2010 Cremer et al.2011 Gabel et al. al.2013 Constable et al.2016 Chotibut y Nelson 2017). Para obtener una descripción histórica del cálculo de las probabilidades de fijación, consulte Patwa y Wahl (2008).

Hasta donde sabemos, la primera aproximación analítica de las probabilidades de fijación bajo tamaños de población variables estocásticamente se debe a Lambert (2005, 2006). En estos artículos, el autor analiza modelos de especies que interactúan considerando las ecuaciones de difusión correspondientes bajo la restricción de una selección débil. Dando un paso atrás en la escala descriptiva y analizando la ecuación hacia adelante de Kolmogorov en lugar de su aproximación de difusión, Champagnat y Lambert estudian el efecto de varios parámetros del modelo sobre las probabilidades de fijación y amplían los resultados anteriores (Champagnat y Lambert 2007). Paralelamente a estos estudios, Parsons y Quince examinaron el efecto de las tasas de crecimiento variables sobre la probabilidad de fijación y el tiempo medio de fijación en un sistema de dos especies con un tamaño de población variable estocásticamente (Parsons y Quince 2007a, b). Estos resultados fueron posteriormente complementados y refinados en Parsons et al. (2010). En lugar de centrarnos en las tasas de crecimiento variables, en este artículo nos concentramos en el efecto de los coeficientes de competencia variable sobre la probabilidad de fijación.

El modelo con el que trabajaremos se presentó en Huang et al. (2015). Es un modelo Lotka-Volterra estocástico generalizado que conecta un juego evolutivo con los coeficientes de competencia del modelo. Los individuos se reproducen a tasas constantes y mueren espontáneamente o en base a la competencia dentro y entre especies. Esto conduce a fluctuaciones demográficas inducidas estocásticamente impulsadas por interacciones dentro de la población. Nos enfocamos en dos tipos solamente y nuestro objetivo es calcular la probabilidad de que un mutante se apodere de una población de tamaño cambiante.

Recientemente, se han estudiado otros modelos que conectan la dinámica teórica del juego con el crecimiento exógeno de la población (Melbinger et al.2010 Tao y Cressman 2007 Traulsen et al.2012 Cremer et al.2011 McAvoy et al.2018). Por ejemplo, Ashcroft et al. (2017) consideran un modelo con crecimiento celular determinista definido por una ley de potencia e interacciones de especies estocásticas derivadas de un juego evolutivo. Los autores se basan en resultados de simulación que sugieren que el resultado evolutivo no solo depende del juego jugado por la especie, sino también del exponente de crecimiento de la ley de potencia que rige el crecimiento de la población.

En el contexto de la dinámica de los bienes públicos (Constable et al. 2016) estudie la probabilidad de invasión de productores y no productores del bien público en diferentes tamaños de población. Usando una separación de escala de tiempo bajo una aproximación de selección débil, encuentran que los productores pueden invadir con éxito una colonia de no productores a pesar de que tienen una aptitud más baja que el tipo residente.

El presente artículo está estructurado de la siguiente manera: In Sect. 2 describimos el modelo generalizado de Lotka-Volterra y reafirmamos algunas propiedades básicas del sistema, que ya fueron descritas en Huang et al. (2015). En la Secta. 3 aplicamos herramientas desarrolladas por Lambert (2006) con el fin de derivar una fórmula para la probabilidad de fijación en el límite de selección débil. Esto nos permite interpretar el impacto de los coeficientes de competencia por separado. Además, comparamos los resultados de varias matrices de competencia inducidas por diferentes juegos entre sí, es decir, las diferencias entre juegos de coordinación, convivencia y dominancia. Finalmente, en la Secta. 4 comparamos nuestros resultados con modelos similares derivados de la literatura de física y genética de poblaciones que tratan de la evolución ecológica determinista del modelo. Además, examinamos la probabilidad de fijación de un solo mutante en una población de tipo salvaje, lo que nos permite comparar nuestros hallazgos con los obtenidos en la teoría clásica de juegos evolutivos, es decir, en tamaños de población finitos pero fijos.


Fondo

Una piedra angular de la genética de poblaciones es la probabilidad de fijación, es decir, la probabilidad de que las mutaciones sobrevivan a la pérdida. Esta es una comprensión probabilística del destino final de las mutaciones benéficas, neutrales o deletéreas. Además, la probabilidad de fijación de nuevas mutaciones beneficiosas tiene un impacto significativo en la tasa de adaptación de las poblaciones [1, 2]. Cuando una nueva mutación beneficiosa entra en una población, para finalizar un paso de adaptación, tiene que escapar de la pérdida aleatoria debido a la deriva genética, aumentar a suficientes copias y, finalmente, arreglarse. En realidad, la frecuencia de una mutación beneficiosa fluctúa con el tiempo. Cuando esta frecuencia es baja, es probable que la deriva genética lleve a la desaparición de la mutación beneficiosa, que necesita un proceso estocástico. Una vez que esta frecuencia es lo suficientemente grande, se puede utilizar un modelo determinista para aproximar bien el incremento adicional de esta frecuencia. Por lo general, el cálculo de la frecuencia de una mutación beneficiosa equivale a evaluar la probabilidad de que la mutación beneficiosa sobreviva a una etapa más temprana de una fuerte deriva genética.

Desde la década de 1920, el interés en el cálculo de las probabilidades de fijación se ha mantenido durante casi un siglo y se ha logrado un progreso considerable en este problema. Generalmente, existen tres métodos para estimar las probabilidades de fijación: cadena de Markov, proceso de ramificación y aproximación de difusión. Cuando se pueden enumerar los individuos y genotipos de una población, el método de la cadena de Markov puede obtener la probabilidad de fijación con precisión. Por lo tanto, este método se caracteriza por ser practicable sólo cuando el tamaño de la población es muy pequeño [3, 4]. Una vez que el tamaño de la población se vuelve grande, los procesos de ramificación discreta se utilizan ampliamente [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. Dado que el método del proceso de ramificación supone que la población es lo suficientemente grande como para que el destino de cada mutación sea independiente de todas las demás, proporciona una aproximación a la probabilidad de fijación real. Cuando la selección es débil en una gran población, se suelen utilizar enfoques de aproximación por difusión [9, 14, 15, 16]. Además, muchas literaturas han intentado integrar y reconciliar los métodos discretos y continuos [8, 9, 17, 18].

Clásicamente, si un individuo nativo de tipo salvaje tiene en promedio una descendencia por generación, un mutante beneficioso tiene en promedio 1 + s descendencia por generación, donde el parámetro s (s & gt 0) es la ventaja selectiva. Este mecanismo de la ventaja selectiva se define como fecundidad, que es fundamental en una gran cantidad de literatura en genética de poblaciones [19,20,21,22]. Suponiendo una distribución de descendencia de Poisson y un coeficiente de selección pequeño y constante en una población de tamaño constante, Haldane [20] da el conocido resultado de que la probabilidad de fijación es aproximadamente 2s, por una mutación que aumenta la fecundidad.

Sin embargo, los mutantes en muchos organismos pueden producir el mismo número de descendientes que el tipo salvaje en un tiempo de generación más corto: los llamados mutantes de “tiempo de generación”. Por ejemplo, en la población de bacterias, un mutante que tiene la resistencia a los antibióticos completa el ciclo celular y produce dos descendientes más rápido que los individuos sensibles a los medicamentos. En este caso, un tiempo de replicación reducido es obviamente un mecanismo más adecuado para la ventaja selectiva. Wahl y DeHaan [12] han demostrado en primer lugar que la aproximación clásica 2s porque la probabilidad de fijación de una mutación beneficiosa no es válida para esta mutación, lo que confiere un tiempo de desarrollo reducido. Usando un modelo con una descendencia distribuida por Poisson con media 2 y una ventaja selectiva débil y constante, han aproximado la probabilidad de fijación de este mutante de "tiempo de generación" como s/ ln (2) para una población de tamaño constante. Por lo tanto, si se supone que todas las mutaciones aumentan el número de descendientes, se produce una sobreestimación del orden 2 ln (2) para la probabilidad de fijación de la mutación que reduce el tiempo de replicación.

Se ha explorado el estudio de la probabilidad de fijación bajo diversos factores genéticos y escenarios ecológicos [23]. Una serie de artículos ha estimado la probabilidad de supervivencia de mutaciones beneficiosas cuando cambia el tamaño de la población [3, 4, 8, 9, 18, 24]. Ewens [24] derivó la probabilidad de fijación de una mutación beneficiosa en dos casos de tamaños poblacionales cambiantes: una secuencia cíclica de tamaños poblacionales y el tamaño poblacional que primero aumenta y luego permanece constante. Otto y Whitlock [8] estudiaron la probabilidad de supervivencia de mutantes beneficiosos bajo varios modelos demográficos de cambio de tamaño de la población, incluyendo un solo cambio, crecimiento o declive exponencial, crecimiento o declive logístico y tamaño fluctuante. Wahl y Gerrish [9] examinaron la influencia de los cuellos de botella de la población en la probabilidad de fijación. Lambert [18] y Parsons y Quince [3, 4] desarrollaron la probabilidad de fijación de mutaciones beneficiosas cuando el tamaño de la población cambiaba dinámicamente. Desde que Pollak [25] estudió por primera vez la probabilidad de fijación en una población subdividida, se ha realizado un gran proceso en esta probabilidad en poblaciones espacialmente heterogéneas [16, 26,27,28]. La influencia de los loci ligados en la probabilidad de fijación de un alelo ventajoso ha sido ampliamente investigada [29, 30, 31, 32]. Los estudios sobre la selección dependiente del tiempo se centran principalmente en las fluctuaciones aleatorias de los coeficientes de selección [33,34,35,36]. Recientemente, Waxman [37] y Uecker y Hermisson [38] abordaron la cuestión del establecimiento de nuevos mutantes beneficiosos cuando el cambio de los coeficientes de selección y el tamaño de la población sigue una tendencia explícita. Peischl y Kirkpatrick [39] derivaron aproximaciones analíticas para la probabilidad de fijación de mutaciones favorables en un entorno que cambia arbitrariamente, que utilizaron un enfoque novedoso asumiendo pequeñas fluctuaciones ambientales. En estos estudios, se supone que las mutaciones beneficiosas aumentan el número medio de descendientes. Sin embargo, cuando un mutante confiere una ventaja en el tiempo de generación, los efectos de diversas condiciones genéticas y ecológicas sobre la probabilidad de fijación no han recibido suficiente atención.

En este artículo, utilizamos un proceso de ramificación dependiente del tiempo para estudiar la probabilidad de fijación de mutantes de "tiempo de generación" en entornos cambiantes. Suponiendo una selección débil, centralizamos todos los cambios ambientales en un solo parámetro: ventaja selectiva efectiva, y deducimos una aproximación analítica para esta probabilidad de fijación. Aplicamos nuestro resultado a cuatro casos biológicos absorbentes, incluido el aumento monótono y el cambio periódico de la ventaja selectiva en una población de tamaño constante, el tamaño cambiante de la población y las fluctuaciones estocásticas en la selección. En estas condiciones, nuestra aproximación se compara bien con el cálculo numérico, lo que demuestra la efectividad de nuestro resultado.


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Los juegos evolutivos en gráficos describen cómo las interacciones estratégicas y la estructura de la población determinan el éxito evolutivo, cuantificado por la probabilidad de que un solo mutante se apodere de una población. Las estructuras gráficas, en comparación con el caso bien mezclado, pueden actuar como amplificadores o supresores de la selección aumentando o disminuyendo la probabilidad de fijación de un mutante beneficioso. Las propiedades de los tiempos medios de fijación asociados pueden ser más complejas, especialmente cuando la selección es fuerte. La intuición es que la fijación de un mutante beneficioso ocurre rápidamente en un juego de dominación, que la fijación lleva mucho tiempo en un juego de coexistencia y esa fuerte selección elimina el ruido demográfico. Aquí mostramos que estas intuiciones pueden ser engañosas en poblaciones estructuradas. Analizamos los tiempos medios de fijación en el gráfico del ciclo bajo una fuerte selección dependiente de la frecuencia para dos reglas de actualización evolutivas microscópicas diferentes (muerte-nacimiento y nacimiento-muerte). Establecemos resultados analíticos exactos para los tiempos de fijación bajo una fuerte selección y mostramos que existen juegos de coexistencia en los que la fijación ocurre en un polinomio temporal en el tamaño de la población. Dependiendo del juego subyacente, observamos la inherencia del ruido demográfico incluso bajo una selección fuerte si el proceso es impulsado por una muerte aleatoria antes de la selección para el nacimiento de una descendencia (actualización muerte-nacimiento). Por el contrario, si la selección de una descendencia ocurre antes de la extracción aleatoria (actualización de nacimiento-muerte), entonces una selección fuerte puede eliminar el ruido demográfico casi por completo.

Los avances recientes en la terapia génica y las tecnologías de ingeniería del genoma ofrecen la oportunidad de corregir la enfermedad de células falciformes (ECF), un trastorno hereditario causado por una mutación puntual en el gen de la β-globina. El cambio en el desarrollo de la γ-globina fetal a la β-globina adulta se rige en parte por el factor de transcripción (TF) BCL11A. Este TF se ha propuesto como un objetivo terapéutico para la reactivación de la γ-globina y la reducción concomitante de la β-globina falciforme. En este y otros enfoques, la alteración genética de una porción del compartimento de células madre hematopoyéticas (HSC) conduce a una mezcla de glóbulos rojos falciformes y corregidos en la periferia. Para revertir el fenotipo falciforme, es necesaria una cierta proporción de glóbulos rojos corregidos; el grado de alteración de las HSC requerido para lograr una fracción deseada de glóbulos rojos corregidos permanece desconocido. Para abordar este problema, desarrollamos un modelo matemático que describe el envejecimiento y la supervivencia de los glóbulos rojos normales y susceptibles a la hoz; los primeros pueden tener una ventaja de supervivencia selectiva que conduce a su sobrerrepresentación. Identificamos el nivel de quimerismo de la médula ósea necesario para el éxito de las terapias génicas basadas en células madre en la ECF. Nuestros hallazgos se informaron aún más utilizando un modelo de ratón experimental, donde trasplantamos mezclas de Berkeley SCD y células de médula ósea murina normales para establecer injertos quiméricos en huéspedes murinos. Nuestro enfoque teórico y experimental integrador identifica la frecuencia objetivo de las alteraciones de las HSC necesarias para el tratamiento eficaz de los síndromes falciformes en humanos. Nuestro trabajo reemplaza las observaciones episódicas de tales frecuencias objetivo con un marco de modelado matemático que cubre un amplio y continuo espectro de condiciones de quimerismo.

Muchos tumores están organizados jerárquicamente y son impulsados ​​por una subpoblación de células iniciadoras de tumores (TIC) o células madre cancerosas. Los TIC son los únicos capaces de recapitular el tumor y se supone que son muy resistentes a la radio y la quimioterapia. Los patrones macroscópicos de expansión tumoral antes del tratamiento y la regresión tumoral durante el tratamiento están vinculados a la dinámica de las TIC. Hasta ahora, no se podía inferir información cuantitativa sobre la fracción de TIC a partir de trayectorias macroscópicas de carga tumoral. En este estudio, generamos un método cuantitativo basado en un modelo matemático que describe la dinámica tumoral organizada jerárquicamente y la información sobre la carga tumoral derivada del paciente. El método identifica dos regímenes de TIC de equilibrio característicos durante la expansión y la regresión. Demostramos que las curvas de expansión y regresión tumoral se pueden aprovechar para inferir estimaciones de la fracción TIC en pacientes individuales en el momento de la detección y después de la terapia continua. Además, nuestro método no tiene parámetros y solo requiere el conocimiento de la carga tumoral de un paciente en múltiples puntos de tiempo para revelar las propiedades microscópicas de la malignidad. Demostramos una prueba de concepto en el caso de la leucemia mieloide crónica (LMC), en la que nuestro modelo recapituló la historia clínica de la enfermedad en dos cohortes de pacientes independientes. Based on patient-specific treatment responses in CML, we predict that after one year of targeted treatment, the fraction of TICs increases 100-fold and continues to increase up to 1000-fold after five years of treatment. Our novel framework may significantly influence the implementation of personalized treatment strategies and has the potential for rapid translation into the clinic.


Genetic variability maintained in a finite population under mutation and autocorrelated random fluctuation of selection intensity

By using the diffusion equation method, the level of genetic variability maintained under mutation pressure in a finite population is investigated, assuming autocorrelated random fluctuation of selection intensity. An appropriate mathematical model was formulated to treat the change of gene frequencies, incorporating mutation pressure and fluctuating selection. Extensive Monte Carlo simulation experiments were also performed to supplement the theoretical treatments. Excellent agreement between the two results suggests the validity of the present diffusion model for the autocorrelated selection. One of the most important findings from the simulation studies is that mutations and random sampling drift largely determine the level of genetic variability, and that the presence of autocorrelated selection can significantly lower genetic variability only when its strength, as measured by the cumulative variance of selection intensity, is larger than about 10 3 times the mutation rate. It is pointed out that the effects of both mutations and random sampling drift have to be incorporated in order to assess the role of various factors for the maintenance of genetic variability in natural populations.


Stochastic fluctuations

So far we have presented results of the probability of fixation for cases where the time-dependent changes in the population size and the strength of selection are deterministic in character. Let us now point out a generalization of these results that includes stochastic fluctuations in population size and the strength of selection.

We note that Lambert (2006) obtained results in the regime of weak selection, when there is fluctuating population size and random genetic drift, by combining branching and Wright–Fisher processes, while Parsons et al. (2010) considered the effects of fluctuating population size, in a quasi-neutral (es decir., weak selection) situation, where different alleles have the same ratio of intrinsic birth to death rates. The work of Parsons and Quince (2007) covers the nonneutral regime and includes density dependence and fluctuations in population size that arise from uncorrelated stochastic births and deaths. By contrast, Karlin and Levikson (1974) considered the case where stochastic changes in nortemi(t) y s(t) have temporal correlations that relate the values of these quantities in adjacent generations. These authors found that various statistics of nortemi(t) y s(t) make contributions to the drift and diffusion coefficients of the diffusion equation. Here, we make the alternative assumption that the stochastic fluctuations of nortemi(t) y s(t) have temporal autocorrelations that decay slowly, over very many generations. It is then possible to account for these fluctuations using the approach of Takahata et al. (1975) see also Huerta - Sanchez et al. (2008) where two different models of autocorrelation are incorporated into stochastic fluctuations of selection.

To generalize Equation 4, we first assume there are both deterministic changes and stochastic fluctuations in nortemi(t) y s(t) for times tT, but only stochastic fluctuations for times t & gt T. Then the appropriate generalization of Equation 4 for this case is , where is an eigenfunction of an averaged backward diffusion operator: see Part 6 of File S1 for further details.

To summarize: in this work we have presented results, based on the diffusion approximation, which generalize Kimura’s result for the probability of fixation to cases where population size and the strength of selection are time dependent. We have provided results when the changes are deterministic and also shown their generalization when there are stochastic fluctuations with temporal autocorrelations that decay over many generations. This work has implications for the long-term adaptation of populations, demonstrating that while temporal variation in population size and the strength of selection both affect the probability of fixation, the changes are not equivalent and that generally, a population size that either increases or decreases will lead to less drift and hence less fixation of deleterious mutations and greater fixation of beneficial mutations than would otherwise be anticipated. There are many possible scenarios where population size and the strength of selection change, and the result of Equation 4 allows an efficient way to explore the implications of these for fixation.


Ver el vídeo: Genética de Poblaciones 2 2 selección (Junio 2022).