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¿El gen de la fenilalanina hidroxilasa es bialélico?

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Dado que el gen PAH es bialélico y hay muchas mutaciones que causan enfermedades, la mayoría de los pacientes con PKU son heterocigotos compuestos. (papel)

La heterocigosidad compuesta en la genética médica es la condición de tener dos alelos recesivos heterogéneos en un locus particular que pueden causar una enfermedad genética en un estado heterocigoto. (wikipedia)

Se han encontrado más de 400 mutaciones causantes de enfermedades en el gen PAH. (wikipedia)

¿Por qué se considera el gen de la fenilalanina hidroxilasa? bialélico cuando la PKU también es causada por la presencia de dos alelos reccesivos mutantes diferentes en un locus con más de 400 tipos de mutaciones que ocurren en la naturaleza?


Aminoacidopatías y acidopatías orgánicas, defectos de las enzimas mitocondriales y otros errores metabólicos

Generoso G. Gascon,. Bruce Cohen, en Libro de texto de neurología clínica (tercera edición), 2007

PATOGENIA Y FISIOPATOLOGIA

Aunque la fenilalanina hidroxilasa (PAH) es una enzima hepática, las manifestaciones clínicas de la PKU clásica se relacionan con el SNC. No se forman metabolitos anormales en la PKU clásica, sino solo cantidades excesivas de compuestos normales. Por lo tanto, es lógico suponer que los niveles elevados de fenilalanina en sangre son responsables de la toxicidad. Tanto los modelos animales como los estudios espectroscópicos magnéticos en el cerebro humano indican que los niveles de fenilalanina superiores a 1,3 mM afectan negativamente al metabolismo cerebral y explican la toxicidad aguda de la fenilalanina. El umbral de toxicidad crónica puede ser mucho más bajo. Los efectos adversos agudos y crónicos de los niveles altos de fenilalanina en sangre en el cerebro pueden prevenirse con dosis altas de BCAA. Debido a que tanto la fenilalanina como los BCAA comparten el mismo sistema de transporte, es concebible que la competencia mutua de los aminoácidos neutros en el sistema de transporte l pueda explicar algunos de estos efectos tóxicos. Algunos pacientes diagnosticados con hiperfenilalaninemia leve en el pasado podrían haber tenido deficiencia de carbinolamina deshidratasa. Las características normales y la hipopigmentación son causadas por la inhibición de la tirosinasa por la hiperfenilalaninemia. La ubicación del gen PAH se muestra en el cuadro 31-3 y su ADN complementario está disponible.


Bases moleculares de la fenilcetonuria y las hiperfenilalaninemias relacionadas: mutaciones y polimorfismos en el gen de la fenilalanina hidroxilasa humana

Actualmente se han identificado mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa humana que producen fenilcetonuria o hiperfenilalaninemia en muchos pacientes de diversos grupos étnicos. Todas estas mutaciones exhiben un alto grado de asociación con haplotipos de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción específicos en el locus PAH. Aproximadamente 50 de estas mutaciones son sustituciones de una sola base, incluidas seis mutaciones sin sentido y ocho mutaciones de corte y empalme, y el resto son mutaciones sin sentido. Una mutación de corte y empalme da como resultado una inserción en marco de 3 aminoácidos. Se han encontrado dos o 3 deleciones grandes, 2 deleciones de un solo codón y 2 deleciones de una sola base. Doce de las mutaciones sin sentido aparentemente resultan de la metilación y posterior desaminación de dinucleótidos CpG altamente mutagénicos. Se han observado mutaciones recurrentes en varios de estos sitios, lo que produce asociaciones con diferentes haplotipos en diferentes poblaciones. Aproximadamente la mitad de todas las mutaciones sin sentido se han examinado mediante análisis de expresión in vitro y se ha observado una correlación significativa entre la actividad de PAH residual y el fenotipo de la enfermedad. Dado que los continuos avances en las metodologías moleculares han acelerado drásticamente la tasa de identificación y caracterización de nuevas mutaciones, este registro de mutaciones se actualizará periódicamente. © 1992 Wiley-Liss, Inc.


Caracterización de mutaciones genéticas de fenialanina hidroxilasa en pacientes con PKU chilena

La fenilcetonuria (PKU, OMIM 261600) es una enfermedad autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) situado en el cromosoma 12q22-q24.2. Este gen tiene 13 exones. Hasta la fecha, se han descrito 991 mutaciones. El genotipo es uno de los principales factores que determinan el fenotipo de esta enfermedad.

Objetivo: Caracterizar el genotipo y fenotipo de PKU observados en pacientes con PKU chilenos.

Métodos: Estudiamos el gen PAH mediante polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) y / o técnicas de secuenciación para identificar mutaciones patogénicas en 71 sujetos con PKU. Clasificamos el fenotipo según el valor predicho de Guldberg.

Resultados: Identificamos 26 mutaciones diferentes en 134 de los 142 alelos estudiados (94,4%), el 88,7% de los sujetos tenían mutaciones patógenas bialélicas mientras que el 11,3% tenía solo una mutación patógena identificada. El compuesto heterocigótico representó el 85,9% de los casos. El exón 7 incluyó la mayoría de las mutaciones (26,9%) y el 50% de las mutaciones fueron sin sentido. Las mutaciones más frecuentes fueron c.1066-11G & gt A, c.442 -? _ 509+? Del y p.Val388Met. La mayoría de los sujetos (52,3%) tenían el fenotipo clásico.

Conclusiones: Las mutaciones más frecuentes en nuestra población de PKU chilena fueron p.Val388Met, c.442? _509 +? Del y c.1066-11G & gt A. Es posible predecir el fenotipo detectando el genotipo y utilizar esta información para determinar el pronóstico de la enfermedad y ajustar el tratamiento médico y nutricional del paciente en consecuencia.

Palabras clave: Genotipo Población latina Mutaciones PKU Fenotipo Fenilcetonuria.

Declaracion de conflicto de interes

Valerie Hamilton, Lorena Santa María, Karen Fuenzalida, Paulina Morales, Verónica Cornejo, Belén Pérez, Magdalena Ugarte y Lourdes Desviat declaran no tener ningún conflicto de intereses.


Hidroxilasas de aminoácidos aromáticos

PAH es un miembro de la familia de enzimas de la hidroxilasa de aminoácidos aromáticos (AAAH). Los AAAH comparten el requisito de un hierro ferroso catalítico no hemo, BH4 como cofactor y oxígeno molecular como sustrato adicional. Los genes de mamíferos codifican PAH, tirosina hidroxilasa (TH) y dos triptófano hidroxilasas (TPH1 y TPH2), que reciben el nombre de sus sustratos de aminoácidos específicos. Los productos de TH (L -3,4-dihidroxifenilalanina (L -DOPA)) y los TPH (5-hidroxitriptófano) son precursores de importantes neurotransmisores y hormonas en el cerebro y el sistema neuroendocrino (2). Las AAAH muestran una alta identidad de secuencia (Fig. 2A), una estructura similar y un mecanismo catalítico presuntamente similar (2, 3). Los metazoos tienen tres o cuatro genes que codifican AAAH, pero hasta ahora solo se ha encontrado un gen en protozoos, como Leishmania importante (20), y en el moho Dictyostelium discoideum (21). Estos AAAH individuales se han identificado como PAH (20, 21). Además, la PAH es la única AAAH que se encuentra en las bacterias. De hecho, basándose en la homología entre los dominios reguladores AAAH y la prefenato deshidratasa, Gjetting et al. propusieron que la HAP bacteriana y la prefenato deshidratasa eran los precursores de las AAAH multidominio (22). Un papel de la PAH como función ancestral en la familia AAAH parece razonable, ya que es probable que las funciones TH y TPH tengan una importancia creciente en los organismos pluricelulares. Como se mostrará en las siguientes secciones, la HAP ha evolucionado su organización estructural para permitir una regulación sofisticada, adaptándose así a las necesidades metabólicas y neurológicas emergentes de los organismos de alta complejidad.

Organización y estructura del dominio de los PAH. R: Alineación de AAAH y PAH humanos de diferentes organismos. Las barras representan huecos (blanco), residuos no idénticos (gris), residuos idénticos en ≥60% de las secuencias (gris oscuro) y residuos idénticos en todas las secuencias (negro). RD, dominio regulador CD, dominio catalítico OD, dominio de oligomerización. La homología más alta (80%) se encuentra en los dominios catalíticos. B: Modelo compuesto de PAH humana tetramérica de longitud completa preparado con AP 2PHM y 2PAH. Recuadro, organización de dominio de cada subunidad. C: La estructura del ternario PAH · Fe (II) · BH4 · Complejo L -Phe, basado en PDB 1MMK, con L -Phe modelado en el sitio de unión 3- (2-tienil) - L-alanina. D: La estructura cristalina de PAH de C. violaceum PAH (PDB 1LTV). [La figura de color se puede ver en la edición en línea, que está disponible en wileyonlinelibrary.com.]


Discusión

Divulgamos mutaciones bialélicas de DNAJC12 en seis individuos afectados de cuatro familias con HPA y deficiencias de dopamina y serotonina no causadas por mutaciones en PAH o cualquier BH conocido4 genes del metabolismo. Como se esperaba, DNAJC12 La expresión de ARNm se redujo notablemente a partir de fibroblastos de individuos con la variante de corte y empalme (familia B). Los datos sobre los niveles de proteína establecieron que tanto esta variante de corte y empalme canónica como la deleción del exón 4 (del6943, familias A y D) eran variantes nulas; la variante sin sentido (c.215G & # x0003eC [p.Arg72Pro], familia C) afectaba la estabilidad de DNAJC12. De hecho, esta mutación puntual se encuentra en el dominio J que abarca las posiciones 14 a 79 en DNAJC12 (UniProt) y promueve interacciones funcionales con chaperonas de la familia HSP70 estimulando su actividad ATPasa. 16 El dominio J se conserva notablemente en la familia DNAJ / HSP40, e incluye un motivo invariante His, Pro, Asp (HPD) ubicado en el bucle entre las hélices II y III (Figura & # x000a0S1) que es crucial para la unión a HSP70 proteínas y para la estimulación de ATPasa. 16 Por lo tanto, dado que el Arg72 altamente conservado es esencial para mantener la estructura 3D del dominio J a través de interacciones de enlace de hidrógeno con Ser25, se espera una mutación que afecte al Arg72 altamente conservado & # x000a0 (Figuras S1 y S2), la variante p.Arg72Pro. ser deletéreo y patógeno, según lo estimado por una puntuación CADD 19 de 33 y una puntuación FATHMM-MKL 20 de & # x022128.53 (puntos de corte para deletéreos en 15 y & # x022121.5, respectivamente). De hecho, la variante p.Arg72Pro destruiría la red estabilizadora dentro del dominio J y, en consecuencia, la estabilidad de DNAJC12 y la interacción funcional con proteínas de la familia HSP70. De hecho, el modelado estructural de FoldX 21 (Figura & # x000a0S1) predice que la diferencia en la estabilidad de la proteína & # x000a0 del mutante p.Arg72Pro en relación con & # x000a0 el dominio J de tipo salvaje de DNAJC12 (& # x00394 & # x00394G) será de 13,6 & # x000a0kcal / mol, lo que indica una inestabilidad significativa.

Si bien es crucial excluir defectos en BH4 síntesis o reciclaje cada vez que se identifica HPA, 2 pterinas urinarias y la actividad de DHPR fueron, lamentablemente, normales en todos los individuos con bialélico DNAJC12 mutaciones. Una concentración plasmática elevada de prolactina puede hacer sospechar de deficiencia central de dopamina, pero este parámetro es inespecífico y fluctúa con los cambios circadianos, la actividad física o la exposición al estrés emocional (p. Ej., Extracciones de sangre). 22 La identificación de las deficiencias de dopamina y serotonina en el LCR junto con una relación alta de HVA / 5-HIAA podría proporcionar un indicador diagnóstico de una deficiencia subyacente de DNAJC12; sin embargo, la punción lumbar se considera bastante invasiva, especialmente para los bebés, y no siempre está disponible. Debido a que la detección y el inicio oportunos de un tratamiento específico son importantes en este trastorno, DNAJC12 Se debe realizar un análisis genético para cada niño con HPA sin PKU y resultados de detección negativos para BH4 defectos del metabolismo. Esto es especialmente cierto si las concentraciones de Phe en sangre disminuyen a menos de 120 & # x000a0 & # x003bcM dentro de las 6 & # x000a0hr después de 20 & # x000a0mg / kg BH4 dosis oral de carga según lo observado para el individuo A-IV-2 (Tabla S1).

Mientras que DNAJC12 puede interactuar con más proteínas que las cuatro AAAH, estas interacciones deben validarse más. Además, en términos de fenotipo clínico y bioquímico, los individuos afectados en nuestro estudio exhibieron hallazgos consistentes sin ningún sello clínico o bioquímico adicional. Las manifestaciones neurológicas específicas de nuestros individuos con deficiencia de DNAJC12 pueden atribuirse a niveles altos de DNAJC12 en el cerebro (UniProt), lo que explica los niveles altos de Phe en el LCR (A-IV-2, A-IV-4, B-IV-1, C-II-4 y DV-1) y las deficiencias del SNC de aminas biógenas como las principales características fenotípicas. De manera similar a DNAJB6, las mutaciones en un gen expresado de manera ubicua podrían ejercer efectos de una manera específica de tejido. 15

Todas las personas afectadas recibieron BH4 con o sin L-Dopa / carbidopa / 5-hidroxitriptófano y todos mostraron una respuesta favorable cuando el tratamiento se inició temprano. Se han observado respuestas terapéuticas igualmente variables entre individuos con BH4 trastornos del metabolismo y dependen en gran medida del momento de inicio del tratamiento. 23 Además, el efecto beneficioso de BH4 La suplementación en los individuos con deficiencia de DNAJC12 que se presentan aquí puede explicarse por un papel de BH4 no solo para apoyar las reacciones AAAH, sino también como un acompañante farmacológico que aumenta la estabilidad de estas enzimas de manera similar a lo que ocurre en BH4PKU sensible. 24

Las variaciones en los efectos terapéuticos también podrían atribuirse a los efectos variables de los diferentes DNAJC12 mutaciones. El tratamiento temprano puede alterar o incluso prevenir una enfermedad neurológica grave, como lo ilustran A-IV-4 y D-V-1, que albergaban la misma variante (del6943) y parecían representar los dos extremos del espectro clínico de la deficiencia de DNAJC12. Después de la detección y el tratamiento tempranos, A-IV-4 exhibió un neurodesarrollo normal a los 22 & # x000a0 meses de vida, mientras que el individuo DV-1, que recibió tratamiento tardío, desarrolló deficiencias progresivas en el desarrollo motor e intelectual y un trastorno severo del espectro autista, siendo este último probablemente atribuible a la gravedad de la alteración del SNC y, por tanto, un hallazgo inespecífico. Aunque es poco probable debido a los resultados de WES, una mutación coincidente no recesiva en otro gen que no sea DNAJC12 en el origen del fenotipo autista no se puede excluir. Esta observación denota la importancia del diagnóstico y tratamiento precoces en la deficiencia de DNAJC12, similar a otros BH4 trastornos del metabolismo. Es de destacar que el seguimiento a largo plazo de los individuos con deficiencia de DNAJC12 identificados y tratados en forma temprana (como A-IV-4) será obligatorio para confirmar si la terapia temprana permite la prevención completa de cualquier deterioro neurocognitivo. En las investigaciones de seguimiento, los diferentes tratamientos (BH4 y / o uno o dos de los precursores de neurotransmisores) produjo resultados bioquímicos variables entre los individuos afectados, y el tratamiento con la combinación de BH4 y los precursores de neurotransmisores corrigieron con mayor eficacia las anomalías bioquímicas. Por tanto, parece razonable tratar a los individuos con deficiencia de DNAJC12 con la combinación de precursores de neurotransmisores y BH4, como para las personas con BH4 trastornos. 25

En conclusión, la deficiencia de DNAJC12 es una causa genética de HPA tratable profilácticamente que no se debe a una deficiencia de PAH o BH alterada.4 metabolismo. La deficiencia de DNAJC12 no tratada simula clínicamente la BH4 defectos del metabolismo, que conducen a un trastorno progresivo del movimiento con distonía y DI prominentes. Puede identificarse temprano en la vida mediante NBS para HPA y debe considerarse en el diagnóstico diferencial temprano cuando los resultados de detección son positivos para HPA. Los diagnósticos de deficiencia de DNAJC12 deben investigarse mediante análisis molecular (secuenciación de DNAJC12) en todos los niños con HPA, especialmente los de familias consanguíneas, después de haber descartado PKU y BH4 trastornos del metabolismo por PAH secuenciación y medición de concentraciones de pterinas en orina o sangre seca y actividad DHPR en sangre seca. El NBS permite la detección y el tratamiento tempranos, lo que aparentemente puede asegurar un resultado cognitivo normal (familia A). En contraste, los individuos afectados que reciben un tratamiento tardío y los que no reciben tratamiento exhiben un retraso en el desarrollo neurológico de moderado a severo que no se puede resolver con un tratamiento posterior. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible e incluye BH4 y precursores de dopamina y serotonina. Temprano DNAJC12 La detección y el tratamiento moleculares son cruciales para prevenir daños irreversibles, similar a miles de personas con PKU o BH4 trastornos del metabolismo. 25


Mutación recurrente en el gen de la fenilalanina hidroxilasa humana.

Divulgamos la identificación de una mutación sin sentido de Glu280 a Lys280 en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) de un paciente con fenilcetonuria (PKU) en Dinamarca. La mutación está asociada con el haplotipo 1 del gen PAH en esta población. Esta mutación se ha encontrado previamente en el norte de África, donde se encuentra en desequilibrio de ligamiento con el haplotipo 38. Si bien es concebible que esta mutación podría haber sido transferida de un fondo de haplotipo a otro por un doble cruce o un evento de conversión de genes, el hecho de que el la mutación está asociada exclusivamente con los dos haplotipos diferentes en las dos poblaciones distintas apoya la hipótesis de que estos dos alelos de PKU son el resultado de mutaciones recurrentes en el gen de la PAH humana. Además, dado que el sitio de la mutación involucra un dinucleótido CpG, pueden representar puntos calientes para la mutación en el locus PAH humano.


Fenilcetonuria

La fenilcetonuria (PKU) es un error hereditario del metabolismo causado por una deficiencia en la enzima fenilalanina hidroxilasa. La pérdida de esta enzima da como resultado retraso mental, daño a los órganos, una postura inusual y puede, en casos de PKU materna, comprometer gravemente el embarazo.

La PKU clásica es un trastorno autosómico recesivo, causado por mutaciones en ambos alelos del gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH), que se encuentra en el cromosoma 12. En el cuerpo, la fenilalanina hidroxilasa convierte el aminoácido fenilalanina en tirosina, otro aminoácido. Las mutaciones en ambas copias del gen de PAH significan que la enzima está inactiva o es menos eficiente, y la concentración de fenilalanina en el cuerpo puede llegar a niveles tóxicos. En algunos casos, las mutaciones en PAH darán como resultado una forma fenotípicamente leve de PKU llamada hiperfenilalanemia. Ambas enfermedades son el resultado de una variedad de mutaciones en el locus PAH en aquellos casos en los que un paciente es heterocigoto para dos mutaciones de PAH (es decir, cada copia del gen tiene una mutación diferente), predominará la mutación más leve.

Se ha descubierto una forma de PKU en ratones y estos organismos modelo nos están ayudando a comprender mejor la enfermedad y a encontrar tratamientos contra ella. Con una cuidadosa supervisión dietética, los niños que nacen con PKU pueden llevar una vida normal y las madres que padecen la enfermedad pueden tener hijos sanos.


Notas al pie

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Palabras clave: interferencia de ARN, fenilalanina hidroxilasa, piojos del salmón, muda, desarrollo larvario

Citación: Guragain P, Sporsheim B, Skjesol A, B & # x00E5tnes AS, Olsen Y, Bones AM y Winge P (2020) Phenylalanine Hydroxylase RNAi Knockdown Negatively Affects Larval Development, Muda and Swimming Performance of Salmon Lice. Parte delantera. Mar. Sci. 7: 608463. doi: 10.3389 / fmars.2020.608463

Recibido: 22 de septiembre de 2020 Aceptado: 09 de noviembre de 2020
Publicado: 03 de diciembre de 2020.

Enric Gisbert, Instituto de Investigación y Tecnología Agroalimentaria (IRTA), España

Manuel Manchado, Instituto Andaluz de Investigación y Formación en Agricultura, Pesca, Alimentación y Producción Ecológica (IFAPA), España
Simon G. Webster, Universidad de Bangor, Reino Unido

Copyright & # x00A9 2020 Guragain, Sporsheim, Skjesol, B & # x00E5tnes, Olsen, Bones y Winge. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de atribución Creative Commons (CC BY). Se permite el uso, distribución o reproducción en otros foros, siempre que se acredite al autor (es) original (es) y al propietario (es) de los derechos de autor y se cite la publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica aceptada. No se permite ningún uso, distribución o reproducción que no cumpla con estos términos.


Fenilalanina hidroxilasa

La tirosina sintetizada por la acción de la fenilalanina hidroxilasa es necesaria para la síntesis de varios neurotransmisores que actúan sobre el sistema nervioso y también controlan funciones clave como la respiración y la frecuencia cardíaca. Durante la síntesis de estos neurotransmisores, la tirosina se hidroxila aún más por la enzima tirosina hidroxilasa. Curiosamente, la fenilalanina hidroxilasa (entrada de PDB 1pah, que se muestra a la izquierda) y la tirosina hidroxilasa (entrada de PDB 2toh, que se muestra a la derecha) son estructural y funcionalmente muy similares entre sí y también a la triptófano hidroxilasa (entrada de PDB 1 mlw). La última enzima actúa sobre el aminoácido triptófano relacionado. Las tres enzimas utilizan un ión de hierro, funcionan como tetrámeros y tienen una arquitectura de dominio similar. Dado que la fenilalanina, la tirosina y el triptófano tienen estructuras de anillos aromáticos, estas hidroxilasas se denominan juntas hidroxilasas de aminoácidos aromáticos.

Para obtener más información sobre la fenilalanina hidroxilasa desde una perspectiva genómica, consulte la Proteína del mes en el Instituto Europeo de Bioinformática.

Explorando la estructura

La hidroxilación de fenilalanina requiere oxígeno libre y una molécula auxiliar (cofactor), tetrahidrobiopterina. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de la acción de la enzima, está claro que el cofactor interactúa con algunos residuos conservados en la enzima y la función principal del ion hierro es estabilizar este cofactor. Aquí se muestra la estructura principal del dominio catalítico de la fenilalanina hidroxilasa (entrada PDB 1j8u) con el cofactor tetrahidrobiopterina (de color verde) y el ión de hierro (esfera amarilla). Durante el curso de la reacción, el cofactor pierde dos de sus átomos de hidrógeno para formar dihidrobiopterina (como se puede ver en la entrada de PDB 1dmw). Aún otra enzima actúa sobre la dihidrobiopterina para restaurar la forma original del cofactor, que luego se usa en otro ciclo de hidroxilación.

Las mutaciones en la fenilalanina hidroxilasa pueden bloquear la conversión de fenilalanina en tirosina. Se han documentado varios cientos de mutaciones en esta enzima. Muchas de estas mutaciones destruyen la actividad enzimática y provocan fenilcetonuria. Aquí se muestran algunos ejemplos en rojo. Estas mutaciones interrumpen la interacción de la enzima con el cofactor o el ión de hierro, reduciendo o deteniendo la actividad de la enzima. Otras mutaciones graves (que no se muestran aquí) se encuentran en los aminoácidos que estabilizan la estructura de la enzima, en la cara que forma el tetrámero de la enzima o en regiones que interactúan con el dominio regulador.

Esta ilustración fue creada con RasMol. Puede crear imágenes similares de fenilalanina hidroxilasa haciendo clic en los códigos de acceso aquí y seleccionando una de las opciones para la visualización en 3D.


Información del autor

Afiliaciones

Laboratorio DeBelle, Instituto de Investigación del Hospital Infantil de Montreal de la Universidad McGill

Kevin C Carter, Susan Byck, Paula J Waters, Brent Richards, Piotr M Nowacki, Eileen Treacy y Charles R Scriver

Departamentos de Biología, Universidad McGill

Kevin C Carter, Brent Richards, Piotr M Nowacki y Charles R Scriver

Departamentos de Genética Humana, Universidad McGill

Paula J Waters, Eileen Treacy y Charles R Scriver

Departamentos de Pediatría, Universidad McGill

Eileen Treacy y Charles R Scriver

Departamento de Genética Humana, Centre Hospitalier Université Laval, Ste Foy, Quebec


Ver el vídeo: Fenilalanina (Junio 2022).


Comentarios:

  1. Westun

    Creo que estás equivocado. Estoy seguro. Vamos a discutir. Envíeme un correo electrónico a PM.

  2. Imad

    En él, algo es también para mí, parece que es una excelente idea. Estoy de acuerdo contigo.

  3. Eldrid

    Cual es la oración correcta... Super, gran idea

  4. Kayden

    Vaya recopilacion!!!!!!! ¡Fabuloso!

  5. Cain

    Respuesta rápida, un signo de ingenio rápido;)

  6. Haley

    Lamento no poder participar en la discusión en este momento, no hay tiempo libre. Seré publicado, definitivamente expresaré mi opinión sobre este tema.



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