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Cantidades de enzimas / proteínas en el cáncer

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Estoy buscando una fuente, que proporcione información sobre enzimas / proteínas, en diferentes tipos de cánceres, que su cantidad en la célula sea significativamente mayor, en comparación con las células normales y sanas.

Algunas vías que existen en el cáncer en cantidades mucho mayores.

Por ejemplo, Telomerasa.

¿Existe algún tipo de base de datos para esta información?


Si. La base de datos dbDEPC 2.0, por ejemplo. Si desea ampliar su búsqueda a las rutas, la mejor base de datos que conozco es KEGG.

Existen múltiples bases de datos. Es posible que desee consultar esta página de wikipedia.

Por cierto, lo que estás buscando se llama firma proteómica del cáncer.


La enzima gluconeogénica PCK1 fosforila INSIG1 / 2 para la lipogénesis

Las células cancerosas aumentan la lipogénesis para su proliferación y la activación de las proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP) tiene un papel central en este proceso. Las SREBP son inhibidas por un complejo compuesto de proteínas INSIG, proteína activadora de escisión de SREBP (SCAP) y esteroles en el retículo endoplásmico. La regulación de la interacción entre las proteínas INSIG y SCAP por los niveles de esteroles es fundamental para la disociación del complejo SCAP-SREBP del retículo endoplásmico y la activación de SREBPs 1,2. Sin embargo, no está claro si esta interacción de proteínas está regulada por un mecanismo diferente a la abundancia de esterol y, en particular, si la señalización oncogénica tiene un papel. Aquí mostramos que la AKT activada en células de carcinoma hepatocelular humano (HCC) fosforila la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 1 citosólica (PCK1), la enzima limitante de la velocidad en la gluconeogénesis, en Ser90. La PCK1 fosforilada se traslada al retículo endoplásmico, donde utiliza GTP como donante de fosfato para fosforilar INSIG1 en Ser207 e INSIG2 en Ser151. Esta fosforilación reduce la unión de esteroles a INSIG1 e INSIG2 y altera la interacción entre las proteínas INSIG y SCAP, lo que lleva a la translocación del complejo SCAP-SREBP al aparato de Golgi, la activación de las proteínas SREBP (SREBP1 o SREBP2) y la transcripción de genes relacionados con la lipogénesis aguas abajo, proliferación de células tumorales y tumorigénesis en ratones. Además, la fosforilación de PCK1 en Ser90, INSIG1 en Ser207 e INSIG2 en Ser151 no solo se correlaciona positivamente con la acumulación nuclear de SREBP1 en muestras de pacientes con HCC, sino que también se asocia con un mal pronóstico de HCC. Nuestros hallazgos destacan la importancia de la actividad de la proteína quinasa de PCK1 en la activación de SREBP, la lipogénesis y el desarrollo de HCC.


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Este artículo es solo para fines educativos y, debido a las regulaciones de la FTC, no podemos brindar asesoramiento médico específico. Dicho esto, si desea ayuda con su salud, le ofrecemos larga distancia programas de coaching de salud funcional. No podemos tratar el cáncer, pero podemos crear programas para ayudarlo a respaldar su salud en general y brindarle orientación sobre las diversas estrategias de salud que le interesa aplicar en su camino hacia la salud.

Las fuentes de este artículo incluyen:

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4. Li M, Bolduc AR, Hoda MN, Gamble DN, Dolisca SB, Bolduc AK, Hoang K, Ashley C, McCall D, Rojiani AM, Maria BL, Rixe O, MacDonald TJ, Heeger PS, Mellor AL, Munn DH, Johnson TS. La vía de la indolamina 2,3-dioxigenasa controla la potenciación dependiente del complemento de la quimiorradioterapia contra el glioblastoma murino. J Immunother Cancer. 2014 julio 72:21. PMID: 25054064
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Dr. Jockers

Al Dr. David Jockers le apasiona ver a las personas alcanzar su potencial de salud en mente, cuerpo y espíritu. Es el presentador del popular podcast & # 8220Dr Jockers Functional Nutrition & # 8221 y autor de los libros más vendidos, & # 8220 The Keto Metabolic Breakthrough & # 8221 y & # 8220 The Fasting Transformation.

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Proteínas etiquetadas para destrucción

La degradación no necesita energía, ¿o no?

Si bien se ha dedicado gran atención y mucha investigación a comprender cómo la célula controla la síntesis de una determinada proteína (se han otorgado al menos cinco premios Nobel en esta área), lo contrario, la degradación de proteínas, se ha considerado durante mucho tiempo menos importante. Ya se conocían varias enzimas degradantes de proteínas simples. Un ejemplo es la tripsina, que en el intestino delgado descompone las proteínas de nuestros alimentos en aminoácidos. Del mismo modo, se había estudiado durante mucho tiempo un tipo de orgánulo celular, el lisosoma, en el que se descomponen las proteínas absorbidas desde el exterior. Común a estos procesos es que no requieren energía para funcionar.

Experimentos tan lejanos como la década de 1950 demostraron, sin embargo, que la descomposición de las proteínas propias de la célula requiere energía. Esto desconcertó a los investigadores durante mucho tiempo, y es precisamente esta paradoja la que subyace en el Premio Nobel de Química de este año: que la descomposición de las proteínas dentro de la célula requiere energía, mientras que la degradación de otras proteínas tiene lugar sin energía adicional. Goldberg y sus colaboradores dieron un primer paso hacia una explicación de esta degradación de proteínas dependiente de la energía, quienes en 1977 produjeron un extracto libre de células a partir de glóbulos rojos inmaduros, reticulocitos, que catalizan la descomposición de proteínas anormales en un ATP. de manera dependiente (ATP = trifosfato de adenosina - la moneda de energía de la célula).

Usando un extracto de este tipo, Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose, en una serie de estudios bioquímicos que marcaron una época a fines de la década de 1970 y principios de la de 1980, lograron demostrar que la degradación de las proteínas en las células tiene lugar en una serie de reacciones escalonadas que dan como resultado en las proteínas a destruir siendo marcadas con el polipéptido ubiquitina. Este proceso permite a la célula descomponer proteínas no deseadas con alta especificidad, y es esta regulación la que requiere energía. A diferencia de las modificaciones de proteínas reversibles como la fosforilación (Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1992), la regulación a través de la poliubiquitinación es a menudo irreversible ya que se destruye la proteína diana. Gran parte del trabajo se realizó durante una serie de permisos sabáticos que Avram Hershko y Aaron Ciechanover del Technion (Instituto de Tecnología de Israel) pasaron con Irwin Rose en el Fox Chase Cancer Center en Filadelfia, EE. UU.

La molécula que más tarde resultaría ser la etiqueta que marca una proteína para su degradación se aisló ya en 1975. Este polipéptido de 76 aminoácidos de longitud se aisló de mollejas de ternera y se asumió que participaba en la maduración de los glóbulos blancos. . Dado que la molécula se encontró posteriormente en numerosos tejidos y organismos diferentes, pero no en bacterias, se le dio el nombre de ubiquitina (del latín ubique, & # 8220everywhere & # 8221) (fig. 1).

El descubrimiento de la degradación de proteínas mediada por ubiquitina

Después de obtener su doctorado, Avram Hershko había estudiado la degradación de proteínas dependiente de la energía en las células del hígado, pero decidió en 1977 pasar al extracto de reticulocitos descrito anteriormente. Este extracto contenía grandes cantidades de hemoglobina, lo que trastornó los experimentos. En sus intentos de eliminar la hemoglobina mediante cromatografía, Aaron Ciechanover y Avram Hershko descubrieron que el extracto se podía dividir en dos fracciones, cada una inactiva por sí sola. Pero resultó que tan pronto como las dos fracciones se recombinaron, se reinició la degradación de la proteína dependiente de ATP. En 1978, los investigadores informaron que el componente activo de una fracción era un polipéptido termoestable con un peso molecular de sólo 9000 al que denominaron APF-1 (principio activo en la fracción 1). Posteriormente, esta proteína resultó ser ubiquitina.

El avance decisivo en la investigación se informó en dos trabajos que Ciechanover, Hershko y Rose publicaron en 1980. Hasta ese momento, la función de APF-1 era completamente desconocida. En el primer trabajo se demostró que APF-1 se unía covalentemente, es decir, con un enlace químico muy estable, a varias proteínas del extracto.

En el segundo trabajo se demostró además que muchas moléculas de APF-1 podrían unirse a la misma proteína diana. Este último fenómeno se denominó poliubiquitinación. Ahora sabemos que esta poliubiquitinación de proteínas sustrato es la señal desencadenante que conduce a la degradación de la proteína en el proteasoma. Es esta reacción la que constituye el etiquetado real, el & # 8220 beso de la muerte & # 8221 por así decirlo.

De un plumazo, estos descubrimientos completamente inesperados cambiaron las condiciones para el trabajo futuro: ahora fue posible concentrarse en identificar el sistema enzimático que une la ubiquitina a sus proteínas objetivo. Dado que la ubiquitina se encuentra de forma tan generalizada en diversos tejidos y organismos, se comprendió rápidamente que la degradación de proteínas mediada por ubiquitina debe ser de importancia general para la célula. Además, los investigadores adivinaron que el requerimiento de energía en forma de ATP permitía a la célula controlar la especificidad del proceso.

El campo estaba ahora abierto y entre 1981 y 1983 Ciechanover, Hershko, Rose y sus postdoctorados y estudiantes desarrollaron & # 8220 la hipótesis de etiquetado de ubiquitina en varios pasos & # 8221 basada en tres actividades enzimáticas recién descubiertas que denominaron E1, E2 y E3 (fig. 2). Ahora sabemos que una célula de mamífero típica contiene una o unas pocas enzimas E1 diferentes, algunas decenas de enzimas E2 y varios cientos de enzimas E3 diferentes. Es la especificidad de la enzima E3 la que determina qué proteínas de la célula se marcarán para su destrucción en los proteasomas.

  1. La enzima E1 activa la molécula de ubiquitina. Esta reacción requiere energía en forma de ATP.
  2. La molécula de ubiquitina se transfiere a una enzima diferente, E2.
  3. La enzima E3 puede reconocer la proteína diana que se va a destruir. El complejo E2-ubiquitina se une tan cerca de la proteína diana que la etiqueta de ubiquitina real puede transferirse de E2 a la diana.
  4. La enzima E3 ahora libera la proteína marcada con ubiquitina.
  5. Este último paso se repite hasta que la proteína tiene una cadena corta de moléculas de ubiquitina unidas a sí misma.
  6. Esta cadena de ubiquitina se reconoce en la apertura del proteasoma. La etiqueta de ubiquitina se desconecta y la proteína se admite y se corta en trozos pequeños.

Todos los estudios hasta este momento se habían realizado en sistemas sin células. Para poder estudiar también la función fisiológica de la degradación de proteínas mediada por ubiquitina, Avram Hershko y sus colaboradores desarrollaron un método inmunoquímico. Mediante el uso de anticuerpos contra la ubiquitina, se pudo aislar el conjugado de ubiquitina-proteína de las células en las que las proteínas celulares habían sido marcadas por pulsos con un aminoácido radiactivo que no estaba presente en la ubiquitina. Los resultados mostraron que las células realmente descomponen las proteínas defectuosas utilizando el sistema de ubiquitina, y ahora sabemos que hasta el 30% de las proteínas recién sintetizadas en una célula se descomponen a través de los proteasomas, ya que no pasan la calidad rigurosa de la célula. control.

El proteasoma - el triturador de desechos de células y # 8217s

¿Qué es un proteasoma? Una célula humana contiene aproximadamente 30.000 proteasomas: estas estructuras en forma de barril pueden descomponer prácticamente todas las proteínas en péptidos de 7-9 aminoácidos de longitud. La superficie activa del proteasoma está dentro del barril donde está protegido del resto de la célula. La única forma de acceder a la superficie activa es a través del & # 8220lock & # 8221, que reconoce las proteínas poliubiquitinadas, las desnaturaliza con energía ATP y las admite en el barril para su desmontaje una vez que se ha quitado la etiqueta de ubiquitina. Los péptidos formados se liberan desde el otro extremo del proteasoma. Por lo tanto, el proteasoma en sí mismo no puede elegir proteínas; es principalmente la enzima E3 la que lo hace al marcar con ubiquitina la proteína correcta para su descomposición (fig. 3).

Si bien los mecanismos bioquímicos subyacentes a la degradación de las proteínas marcadas con ubiquitina quedaron al descubierto alrededor de 1983, su importancia fisiológica aún no se había entendido completamente. Se sabía que es importante para destruir proteínas intracelulares defectuosas pero, para continuar, se necesitaba una célula mutada en el sistema de ubiquitina. Al estudiar en detalle cómo la célula mutada se diferencia de una célula normal en diversas condiciones de crecimiento, se esperaba tener una mejor idea de qué reacciones en la célula dependen del sistema de ubiquitina.

Una célula de ratón mutada había sido aislada en 1980 por un grupo de investigación en Tokio. Su mutante de célula de ratón contenía una proteína que, debido a la mutación, era sensible a la temperatura. A temperaturas más bajas, la proteína funcionó como debería, pero no a temperaturas más altas. Las células cultivadas a la temperatura más alta dejaron de crecer. Además, mostraron una síntesis de ADN defectuosa y otras funciones erróneas a la temperatura más alta. Investigadores en Boston rápidamente demostraron que la proteína sensible al calor en la célula de ratón mutante era la enzima E1 que activa la ubiquitina. Obviamente, la activación de la ubiquitina era necesaria para que la célula funcionara y se reprodujera. La descomposición controlada de proteínas no solo fue importante para degradar proteínas incorrectas en la célula, sino que probablemente también participó en el control del ciclo celular, la replicación del ADN y la estructura cromosómica.

Desde finales de la década de 1980 se han identificado varios sustratos fisiológicamente importantes para la degradación de proteínas mediada por ubiquitina. Aquí solo se mencionarán algunos de los más importantes.

Prevención de la autopolinización en plantas.

La mayoría de las plantas son bisexuales, hermafroditas. La autopolinización conduce a una disminución gradual de la diversidad genética que, a la larga, puede provocar la extinción de toda la especie. Para evitar esto, las plantas utilizan la degradación mediada por ubiquitina para rechazar el polen & # 8220 propio & # 8221. El mecanismo exacto aún no se ha aclarado, pero se ha encontrado la enzima E3 y cuando se han introducido inhibidores del proteasoma, el rechazo se ha visto afectado.

Cuando una célula va a hacer una copia de sí misma, intervienen muchas reacciones químicas. En un ser humano, se deben duplicar seis mil millones de pares de bases en el ADN. Estos se agrupan en 23 pares de cromosomas que deben copiarse. La división celular ordinaria, la mitosis y la formación de células sexuales, la meiosis, tienen muchos puntos de contacto con los sujetos del Premio Nobel de este año. La enzima E3 responsable, un complejo proteico denominado & # 8220complejo promotor de la anfase & # 8221 (APC) verifica que la célula salga de la mitosis. Este complejo enzimático también ha demostrado tener un papel importante en la separación de los cromosomas durante la mitosis y la meiosis. Un complejo de proteínas diferente actúa como una cuerda alrededor del par de cromosomas, manteniéndolo unido. A una señal dada, la APC marca un inhibidor de una determinada enzima degradante de proteínas, tras lo cual el inhibidor se transporta al proteasoma y se destruye. La enzima se libera, se activa y corta la cuerda alrededor del par de cromosomas. Una vez que la cuerda se ha ido, el par de cromosomas se puede separar. La división cromosómica incorrecta durante la meiosis es la causa más común de aborto espontáneo durante el embarazo, y un cromosoma 21 adicional en humanos conduce al síndrome de Down & # 8217s. La mayoría de los tumores malignos tienen células con un número diferente de cromosomas como resultado de una división cromosómica incorrecta durante la mitosis.

Reparación de ADN, cáncer y muerte celular programada

La proteína p53 ha sido apodada & # 8220 el guardián del genoma & # 8221 y es un gen supresor de tumores. Esto significa que mientras una célula pueda producir p53, el desarrollo del cáncer se ve obstaculizado. Efectivamente, la proteína está mutada en al menos el 50% de todos los cánceres humanos. La cantidad de proteína p53 en una célula normal es baja como consecuencia de la producción y degradación continuas. La degradación se regula mediante ubiquitinación y la enzima E3 responsable forma un complejo con la proteína p53. Después de la lesión del ADN, la proteína p53 se fosforila y ya no puede unirse a su enzima E3. La degradación se detiene y la cantidad de p53 en la célula aumenta rápidamente. La proteína p53 actúa como factor de transcripción, es decir, una proteína que controla la expresión de un determinado gen. La proteína p53 se une y controla los genes que regulan la reparación del ADN y la muerte celular programada. Los niveles elevados de proteína p53 conducen primero a la interrupción del ciclo celular para dar tiempo a la reparación del daño del ADN. Si el daño es demasiado extenso, la célula desencadena la muerte celular programada y & # 8220 comete suicidio & # 8221.

La infección por el virus del papiloma humano se correlaciona fuertemente con la aparición de cáncer de cuello uterino. El virus evita la función de control de la proteína p53 a través de una de sus proteínas que activa y cambia el patrón de reconocimiento de una determinada enzima celular E3, E6-AP, que es engañada para ubiquitinar la proteína p53, que es totalmente destruida. Como consecuencia de esto, la célula infectada ya no puede reparar el daño del ADN de manera normal o desencadenar la muerte celular programada. Las mutaciones del ADN aumentan en número y esto, en última instancia, puede conducir al desarrollo de cáncer.

Reacciones inmunes e inflamatorias

Cierto factor de transcripción regula muchos de los genes de la célula que son importantes para la defensa inmunitaria y las reacciones inflamatorias. Esta proteína, el factor de transcripción, se encuentra unida a una proteína inhibidora en el citoplasma de la célula, y la forma unida del factor de transcripción carece de actividad. Cuando las células se exponen a bacterias o diversas sustancias señalizadoras, la proteína inhibidora se fosforila, y esto da como resultado que se ubiquitine y se descomponga en el proteasoma. El factor de transcripción liberado se transporta al núcleo celular donde se une y activa la expresión de genes específicos.

El sistema ubiquitina-proteasoma también produce los péptidos que son presentados por la defensa inmune en la superficie de una célula infectada por virus al descomponer las proteínas del virus en tamaños adecuados. Los linfocitos T reconocen estos péptidos y atacan la célula como una parte importante de nuestra defensa contra las infecciones por virus.

La fibrosis quística, una enfermedad hereditaria, es causada por un canal de cloruro de la membrana plasmática que no funciona, denominado CFTR, el & # 8220 regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística & # 8221. La mayoría de los pacientes con FQ tienen el mismo daño genético, pérdida del aminoácido fenilalanina en la proteína CFTR. La mutación causa un plegamiento defectuoso de la proteína y esto a su vez conduce a que la proteína se retenga en el sistema de control de la célula para la calidad de la proteína. Este sistema asegura que la proteína plegada incorrectamente se destruya a través de la degradación de la proteína mediada por ubiquitina en lugar de ser transportada a la pared celular. Una celda sin un canal de cloruro en funcionamiento ya no puede transportar iones de cloruro a través de su pared. Esto afecta la secreción en, entre otros órganos, los pulmones y conduce a la acumulación de flema espesa en los pulmones que altera su función, aumentando en gran medida el riesgo de infección.

El sistema de ubiquitina se ha convertido en un área de investigación interesante para medicamentos contra diversas enfermedades. Tales preparaciones pueden dirigirse a componentes del sistema de degradación mediado por ubiquitina para prevenir la degradación de proteínas específicas. También pueden diseñarse para hacer que el sistema destruya proteínas no deseadas. Un medicamento que ya se está probando clínicamente es el inhibidor del proteasoma Velcade (PS341), que se usa contra el mieloma múltiple, una enfermedad cancerosa que afecta a las células productoras de antígenos del cuerpo.

Los galardonados de este año & # 8217s han explicado los antecedentes moleculares de un sistema de regulación de proteínas de gran importancia para todas las células superiores. Todo el tiempo se están descubriendo nuevas funciones celulares controladas por la degradación de proteínas mediada por ubiquitina y esta investigación se está llevando a cabo en numerosos laboratorios de todo el mundo.


Resumen

Cientos, si no miles, de enzimas no caracterizadas actualmente pueblan el proteoma humano. El ensamblaje de estas proteínas en las vías metabólicas y de señalización que gobiernan la fisiología y patología celular constituye un gran desafío experimental. Aquí, abordamos este problema mediante el uso de una estrategia de creación de perfiles multidimensional que combina la proteómica y la metabolómica basadas en la actividad. Este enfoque determinó que KIAA1363, una enzima no caracterizada altamente elevada en células cancerosas agresivas, sirve como un nodo central en una red de señalización de lípidos de éter que une el factor activador de plaquetas y el ácido lisofosfatídico. Los estudios bioquímicos confirmaron que KIAA1363 regula esta vía hidrolizando el intermedio metabólico 2-acetil monoalquilglicerol. La inactivación de KIAA1363 interrumpió el metabolismo de los lípidos de éter en las células cancerosas y afectó la migración celular y el crecimiento tumoral in vivo. El método de perfil molecular integrado descrito en este documento debería facilitar la anotación funcional de enzimas metabólicas en cualquier sistema vivo.

Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.


Enfermedad de Tay-Sachs

La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno hereditario poco común que destruye progresivamente las células nerviosas (neuronas) del cerebro y la médula espinal.

La forma más común de la enfermedad de Tay-Sachs se manifiesta en la infancia. Los bebés con este trastorno generalmente parecen normales hasta la edad de 3 a 6 meses, cuando su desarrollo se ralentiza y los músculos utilizados para el movimiento se debilitan. Los bebés afectados pierden habilidades motoras como darse la vuelta, sentarse y gatear. También desarrollan una reacción de sobresalto exagerada a los ruidos fuertes. A medida que avanza la enfermedad, los niños con enfermedad de Tay-Sachs experimentan convulsiones, pérdida de visión y audición, discapacidad intelectual y parálisis. Una anomalía ocular llamada mancha rojo cereza, que se puede identificar con un examen ocular, es característica de este trastorno. Los niños con esta forma infantil grave de la enfermedad de Tay-Sachs generalmente viven solo hasta la primera infancia.

Las mutaciones en el gen HEXA causan la enfermedad de Tay-Sachs. El gen HEXA proporciona instrucciones para formar parte de una enzima llamada beta-hexosaminidasa A, que desempeña un papel fundamental en el cerebro y la médula espinal. Esta enzima se encuentra en los lisosomas (recuerde que estos son los orgánulos que descomponen las sustancias tóxicas y actúan como centros de reciclaje). Dentro de los lisosomas, la beta-hexosaminidasa A ayuda a descomponer una sustancia grasa llamada gangliósido GM2.

Las mutaciones en el gen HEXA interrumpen la actividad de la beta-hexosaminidasa A, que evita que la enzima descomponga el gangliósido GM2. Como resultado, esta sustancia se acumula a niveles tóxicos, particularmente en las neuronas del cerebro y la médula espinal. El daño progresivo causado por la acumulación de gangliósido GM2 conduce a la destrucción de estas neuronas, lo que provoca los signos y síntomas de la enfermedad de Tay-Sachs. Debido a que la enfermedad de Tay-Sachs altera la función de una enzima lisosomal, esta afección a veces se denomina trastorno de almacenamiento lisosómico.


Ensayos de actividad de proteínas y enzimas

Las enzimas glicosidasas exhiben una alta selectividad para la hidrólisis de sus azúcares preferidos. Ofrecemos ensayos para una amplia gama de glicosidasas y enzimas relacionadas, incluidas amilasa, celulasa, neuraminidasa y muchas más.

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Ofrecemos la gama más amplia y completa de tecnologías disponibles para detectar la actividad de la enzima quinasa. Esta cartera consta de tecnologías que van desde ensayos homogéneos que utilizan sustratos de péptidos hasta ensayos específicos de anticuerpos.

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Las fofolipasas juegan un papel importante en los procesos de señalización celular a través de la generación de segundos mensajeros como diacilgliceroles, araquidonato e inositol 1,4,5-trifosfato. Las lipasas generalmente incluyen éster de glicerol hidrolasas y colesterol esterasas. Ofrecemos kits y sustratos fluorogénicos y fluorescentes para detectar fosfolipasa-A, -C y -D, así como fosfatidil inositol.

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Las oxidasas, la más útil de las cuales es sin duda la peroxidasa de rábano picante (HRP), son enzimas importantes que se utilizan en una amplia variedad de bioensayos. La actividad de la peroxidasa también está presente en muchas células. Ofrecemos reactivos para cuantificar la peroxidasa y la actividad de una variedad de otras oxidasas.

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Las enzimas desempeñan un papel importante en casi todos los procesos celulares, incluidas las vías de señalización, el metabolismo y la expresión génica, lo que las convierte en objetivos importantes en el desarrollo terapéutico y de fármacos. Ofrecemos una amplia gama de reactivos y ensayos para detectar la actividad enzimática por absorbancia, fluorescencia o quimioluminiscencia.


Regulación de la producción de enzimas en células eucariotas (con diagrama)

Como era de esperar, la regulación de la producción de enzimas en células eucariotas es mucho más compleja que en células procariotas.

Las células eucariotas contienen varios cromosomas en lugar del cromosoma único que se encuentra en los procariotas. Además, los cromosomas de las células eucariotas son diploides y, en ocasiones, poliploides.

El ADN de los cromosomas suele estar superenrollado y muy plegado, y los propios cromosomas están separados físicamente de los ribosomas citoplasmáticos por la envoltura nuclear.

Sin duda, estos factores hacen que el control de la síntesis enzimática sea más complejo, aunque la transcripción y la traducción implican básicamente el mismo mecanismo que en los procariotas.

Sin embargo, los genes estructurales para un grupo de enzimas relacionadas funcionalmente que podrían constituir un componente inducible como un operón no se encuentran adyacentes entre sí en un cromosoma y pueden, de hecho, estar distribuidos entre diferentes cromosomas.

La inducción de enzimas ocurre en organismos eucariotas primitivos como la levadura y Neurospora, pero los operones son pocos o inexistentes en eucariotas superiores. En todos los casos, excepto en unos pocos, los ARNm de eucariotas superiores contienen la secuencia codificante de un solo gen estructural (es decir, son monogénicos).

El proceso de inducción en los hongos es más lento y el cambio en la concentración de enzimas no es tan grande como en los procariotas. En la levadura, la inducción de β-galactosidasa lleva mucho más tiempo que en E. coli también, el aumento de la actividad enzimática es 10 veces y no 1000 veces. La enzima triptófano-2,3-oxigenasa que se encuentra en las células hepáticas de los vertebrados es inducible, pero la inducción requiere muchas horas.

Además de la forma B de la doble hélice del ADN, existe una forma Z. En Z-DNA, la doble hélice es izquierda, cada polinucleótido contiene secuencias de purinas y pirimidinas alternas. Varias observaciones sugieren que el Z-DNA puede desempeñar un papel en la regulación de la expresión génica. Por ejemplo, el ADN-Z se forma en el macronúcleo transcripcionalmente activo de Stylonychia mytilis (un protozoo) y en las regiones entre bandas de los cromosomas salivales de Drosophila. Las proteínas asociadas con los cromosomas politénicos de Drosophila se unen a anticuerpos específicos para el ADN-Z. Algunas proteínas reguladoras parecen unirse al ADN-Z pero no al ADN-B, incluida la proteína activadora del catabolito descrita anteriormente.

2. Iones de calcio y calcodulina:

En los últimos años, ha quedado bastante claro que los iones de calcio juegan un papel muy importante en la regulación de ciertas actividades en las células eucariotas. Por ejemplo, fenómenos tan diversos como la motilidad celular, la contracción de las células musculares, el movimiento cromosómico, la endocitosis, la exocitosis, el metabolismo de nucleótidos cíclicos, la fosforilación de proteínas y el metabolismo del glucógeno están influenciados por el nivel de Ca 2+ en el citosol. Algunos de los efectos de los iones de calcio están mediados por una proteína de unión al calcio específica llamada calmodulina (fig. 11-16) que se encuentra en casi todas las células.

La calcodulina es una proteína pequeña (su peso molecular es 16.720) que consta de una sola cadena polipeptídica que contiene 149 aminoácidos. Especialmente interesante es el hallazgo de que su estructura primaria es esencialmente la misma en todas las especies que se han estudiado hasta ahora, lo que indica que la proteína ha sufrido pocos cambios en el curso de la evolución.

Cada molécula de calmodulina se une a cuatro iones de calcio y su aparición común en eucariotas sugiere que tiene una función reguladora universal junto con Ca 2 +. Cuando el Ca 2+ ingresa al citosol, se une a la calmodulina para formar un complejo que luego influye en la actividad celular al interactuar con ciertas otras proteínas. Algunas de las proteínas afectadas por el complejo de calmodulina Ca 2 + y # 8211 son proteínas estructurales, pero la mayoría parecen ser enzimas.

Por ejemplo, el complejo Ca 2 + -calmodulina sirve para activar directamente una familia de enzimas llamadas proteína quinasas. Las proteínas quinasas que se activan pueden depender de la cantidad de Ca 2+ en el citosol. Esto se debe a que la calmodulina puede unir hasta cuatro iones de calcio y un complejo que contiene solo un Ca 2 + puede activar una enzima diferente a un complejo que contiene dos Ca 2+ (y así sucesivamente). El efecto del complejo de calmodulina Ca 2+ & # 8211 sobre el metabolismo celular puede ser indirecto.

Por ejemplo, el complejo Ca2 + -calmodulina actúa para desencadenar la actividad de la adenilato ciclasa en las membranas plasmáticas de las células y esto da como resultado la producción de cAMP. El papel de AMPc & # 8217 como & # 8220 segundo mensajero & # 8221 que influye en el metabolismo celular se analiza a continuación. En el cuadro 11-4 se dan ejemplos adicionales de la manera en que la calmodulina y el Ca2 + regulan el metabolismo celular.

3. Inducción de enzimas por hormonas:

La inducción de enzimas en las células procariotas suele desencadenarse por un metabolito potencial (como la inducción de β-galactosidasa por la lactosa). As noted above, this form of enzyme induction occurs in some eukaryotic cells as well however, in higher animals there also is a highly developed control system in which hormones act as messengers that coordinate the biosynthetic ac­tivities of cells.

This coordination may take the form of activating (or deactivating) enzymes that already exist in the cell or the effect may be on gene expres­sion, resulting in the production of additional en­zymes. The term “messenger” is appropriate, be­cause the hormones are produced and secreted by one cell (or tissue) and have an effect on a different cell (or tissue).

The two tissues producing and responding to the messenger may be in widely separated parts of the body, the messenger traveling from one site to the other via the bloodstream. Sometimes, the effect of the messenger is to cause the “target” cell to produce and secrete a different hormone (Fig. 11-17a).

From a chemical point of view, hormones are quite diverse. Some hormones (e.g., thyroxin and epineph­rine) are small molecules derived from amino acids and others are proteins (e.g., insulin and erythropoietin) or steroids (e.g., progesterone and Cortisol). Hormones regulate the production of enzymes through a variety of mechanisms. For example, the hormone may be the first messenger among a series of messengers that regulate a metabolic response (Figs. 11-17b and 11-17c). Such hormones attach to receptor sites on the plasma membrane of the “target” cell. The receptor sites consist of specific proteins having high affinities for the hormones.

Hormone binding at a receptor site serves to initiate a response by the cell. Different tissues may be affected by the same hor­mone. The cells in these tissues may contain similar hormone-binding receptors, but the interaction be­tween receptor and hormone is followed by a different cellular response.

In some cases it appears that the hormone receptor of the target cell is associated with an enzyme in the plasma membrane. Hormone binding by the receptor changes the receptor-enzyme complex and activates the enzyme. Once activated, the enzyme catalyzes a reaction that forms a second messenger that passes into the cytosol and triggers further responses in the target cell.

The most common second messenger is cyclic AMP. It is formed by the enzyme adenylate cyclase, a membrane-bound enzyme associated with hormone receptor sites. cAMP produced by adenylate cyclase acts as a second messenger in metabolic pathways associated with the breakdown of glycogen and tri­glycerides (Fig. 11-18). cAMP appears also to be in­volved in cellular reactions that produce and secrete hormones.

The cellular response induced when cAMP acts as a second messenger continues for only a brief period be­cause of the presence of phosphodiesterases in the cy­tosol. These enzymes degrade cAMP, producing the inactive, qoncylic mononucleotide 5′-AMP. Calcium ions also act as second messengers. Some surface receptors are associated with channels through the plasma membrane. When the receptor binds the first messenger (i.e., the hormone) the channel is opened temporarily and Ca 2+ enters the cell. Once inside the cell, the Ca 2+ is bound by specific proteins such as calmodulin.

The activation of en­zymes by calmodulin was described earlier. It turns i out that many of the enzymes activated by cAMP are also activated by Ca 2 + -calmodulin and Ca 2 + – calmodulin affects the activities of enzymes that form and degrade cAMP. In turn, cAMP influences the plasma membrane channels through which Ca 2 + passes by phosphorylating the proteins that line these channels.

Cyclic GMP (cGMP), like cAMP, activates certain protein kinases. However, cGMP does not appear in response to the binding of hormones by plasma mem­brane receptors. Rather, the level and activity of cGMP appear to increase as the intracellular level of free Ca 2 + increases.

“Double” Second Messengers:

Many hormone re­ceptors are associated with a group of plasma mem­brane phospholipids called polyphosphoinositides. Binding of the first messenger (hormone) to the recep­tor initiates the breakdown of the membrane-bound polyphosphoinositides, thereby forming diacylglycerol and inositol triphosphate.

The diacylglycerol en­ters the cytosol where it acts as a second messenger, activating a protein kinase (Fig. 11-19). (The protein kinase activated by diacylglycerol has different prop­erties than the protein kinase activated by cAMP and Ca 2 + -calmodulin.) The inositol triphosphate produced in the plasma membrane also enters the cytosol and acts as a second messenger. When inositol triphos­phate reaches the intracellular membranes, it induces the release of Ca 2 + . Ca 2 + released into the cytosol then activates certain proteins such as calmodulin.

4. Effects of Hormones on Gene Expression:

The binding of certain hormones to plasma membrane receptors is followed by internalization. Internaliza­tion takes the form of an infolding of that portion of the plasma membrane containing the receptor- hormone complex, thereby forming a vesicle.

The vesi­cle subsequently fuses with a Golgi body or lysosome, the enzymes of which pre­sumably alter the receptor-hormone complex. Ulti­mately, a product is formed that enters the cell nu­cleus where it interacts with the genome, thus altering gene expression.

Steroid hormones (e.g., estrogen and progesterone) (first messenger) enter the target cell by passing directly through the plasma membrane and into the cytosol. Within the cy­tosol, the hormones combine with receptor molecules and the complexes then migrate to the cell nucleus, where they have a direct impact on the expression of certain genes (Fig. 11-20).

In vitro studies using chick oviduct cells have shown that the hormone estrogen enters the cytosol to form a hormone-receptor com­plex that migrates to the cell nucleus and induces the increased rate of transcription of the genes for lysozyme and ovalbumin.

5. Protein Phosphorylation and Metabolic Control:

Phosphorylation by protein kinases appears to be one of the major mechanisms for activating and inactivat­ing a great number of enzymes and thereby control­ling many processes in eukaryotic cells. Generally speaking, many enzymes in degradative (catabolic) pathways are activated by phosphorylation, whereas the enzymes in synthetic (anabolic) pathways are inac­tivated by phosphorylation.

Protein kinases activated by Ca 2 + -calmodulin, cAMP, and diacylglycerol phosphorylate key enzymes of glycolysis and other bio- degradative pathways and thereby activate these pathways. The protein kinases also phosphorylate key enzymes in glycogen metabolism, gluconeogenesis, fatty acid synthesis, cholesterol synthesis, and protein synthesis and thus inactivate these pathways. Protein kinases catalyze protein phosphorylation using ATP as the source of phosphate.

Protein phosphatases are enzymes that catalyze the removal of phosphate from phosphorylated enzymes (or other proteins). It has been proposed that protein phosphatases also function in metabolic control be­cause they can dephosphorylate glycolytic enzymes and thereby inactivate them and can dephosphorylate glycogen-synthesizing enzymes and thereby activate them.

Although the evidence is not yet available, it is likely that protein phosphatases dephosphorylate the enzymes of gluconeogenesis, fatty acid synthesis, cho­lesterol synthesis, and protein synthesis and therefore activate these enzymes as well.

6. Amplification of Signals:

Signals to cells in the form of a few molecules of a hor­mone or other first messenger are greatly enhanced by mechanisms that use second messengers, double messengers, or even third messengers. Although only a few molecules of the first messenger may bind to the surface receptors, they activate enzymes each of which produces many copies of the second messenger. If additional messengers are produced by enzymes ac­tivated by second messengers, thousands of signals will be produced in the cytosol within a very short time.

7. Repression of the Genome in Eukaryotes:

Unlike prokaryotic cells, the cells of higher animals and plants undergo extensive differentiation, forming ‘ tissues that have specific and limited physiological roles. Yet most differentiated cells of higher plants and animals contain complete genomes.

This implies that large segments of the genome are repressed and go unexpressed. RNA-DNA saturation hybridization experiments indicate that only 6- 30% of the genome is expressed. In some cases, the repression is reversible.

For example, when differenti­ated carrot root cells are isolated and grown in tissue culture, new differentiated cells are produced, includ­ing cells that are characteristic of vascular tissue, storage tissue, and epidermal tissue. However, in many differentiated cells, such as nerve and muscle cells of higher animals, large portions of the genome are permanently repressed.

The mechanism of gene repression of eukaryotic cells is not yet clear. The chromosomes of eukaryotic cells contain large quantities of proteins and RNA in addition to DNA (Table 11-5), and over the years these have been considered potential repressors. How­ever, their chemical properties do not adequately sup­port such a contention.

For example, Stedman and Stedman proposed as long ago as the 1940s that the histones might act as gene repressors. However, there are only five major classes of histones in eukaryotic cells and they occur in about equal amounts, with little variation between different tissues of an organism or between species.

It would therefore appear that his- tone function is more fundamental. If the histones do have repressor activity, then the effect is nonspecific. Electrophoretic analysis of the non-histone proteins in chromatin reveals that they occur in much greater variety than the histones. However, their diversity is insufficient to support the contention that they play a role in gene repression.

8. The Britten-Davidson Model of Gene Regulation in Eukaryotes:

Although several models have been proposed to ex­plain gene regulation in eukaryotes, none has been documented with evidence that would give it the de­gree of certainty that surrounds the Jacob-Monod operon model for prokaryotic cells. However, the model proposed by R. Britten and E. Davidson in 1969 has attracted a great deal of attention.

According to this model (Fig. 11-21), the nuclear chromosomes con­tain DNA sequences called sensor genes that recog­nize various cellular substances such as metabolic in­ducers (substrates), hormone-receptor complexes, or regulatory nucleotides (e.g., ppGpp).

When the in­ducer enters the nucleus, it binds to the sensor and promotes the transcription of an adjacent integrator gene whose product is a specific activator RNA. The activator RNA can attach to appropriate DNA se­quences that constitute receptor sites on either the same or a different chromosome. Presumably, the function of the activator would be analogous to that of the cAMP-CAP for prokaryotes.

The binding of the activator to a receptor site promotes transcription of adjacent structural genes. After undergoing some modification called “processing” the mRNA transcript leaves the nucleus and is translated into protein.

A number of elaborate modifications of the basic model can explain the variations in gene expression and differentiation in eukaryotes. For example (Fig. 11-22a), a number of different sensor genes (S1, S2, and S3) on binding different inducers (I1, I2, and I3) promote the formation of different activator RNA molecules (a, b, and c) by their companion integrator genes.

The presence of multiple receptor sites for each structural gene (i.e., L, M, and N) would imply that different combinations of structural genes would be transcribed, depending on binding of the various activators to their respective receptor sites. The bind­ing of an activator to any one receptor would trigger transcription of the adjacent structural gene.

In an alternative model (Fig. 11-22b), transcription of structural genes in various combinations results from the binding of a specific inducer. In this varia­tion, the sensors initiate activator synthesis in a num­ber of adjacent integrator genes, and each activator then associates with one receptor.

The models have a number of interesting possibilities and are supported by the observation that a large proportion of the DNA in eukaryotic cells (e.g., 40% in calf thymus gland cells) consists of repeated nucleotide sequences that are too small to be structural genes these, perhaps, are receptor sequences.

9. Compartmentalization:

A final regulatory mechanism in eukaryotic cells is the physical separation and isolation of groups of enzymes within membranous boundaries, that is, specific groups of enzymes are compartmentalized within the cellular organelles. For example, in both plant and an­imal cells the enzymes of the tricarboxylic acid or Krebs cycle are physically separated from those of glycolysis because the former are confined within mi­tochondria and the latter are present in the cytosol.

In plant cells, the enzymes of the dark re­actions of photosynthesis are physically isolated within chloroplasts. The enzymes of the glyoxylate cycle are compartmentalized in micro- bodies, whereas many of the cell’s power­ful hydrolytic enzymes are restricted within the lysosomes.

Many of these compartmentalized enzymes act on substrates or employ cofactors that are produced by enzymes that are restricted to other parts of the cell. Regulation of the transport of these compounds across cellular membranes from one cell compartment to another affords yet another level at which the con­trol at metabolsim can be exercised.


Enzyme with high potential for new cancer treatment identified

A team of researchers from the Biology department at the TU Darmstadt has identified an enzyme that separates DNA replication from repair. This discovery could be of tremendous significance in the treatment of tumours. The scientists have now published the results of their research in the renowned research journal Célula molecular.

Several essential processes take place in separate compartments within a cell. The cell's most important asset, DNA, is packed inside the cell nucleus, and a veritable armada of proteins is responsible for the organisation, replication and protection of the DNA. Many of these proteins perform a number of tasks, for instance possessing functions at the replication fork and repairing damage to DNA. Most of the mechanisms for the individual functions of these proteins are understood, but there has as yet been little research into the coordination and regulation between the various processes.

Biologists at the TU Darmstadt under Prof. Dr. Markus Löbrich and Dr. Julian Spies have collaborated with their colleagues at the University of California in Davis and identified a protein kinase called Nek1 that promotes the repair of DNA double-strand breaks and separates this repair from replication. Nek1 switches on the motor protein Rad54 only after the completion of replication in order to finalize the repair process. This is of physiological relevance because during replication, Rad54 possesses additional functions at the replication fork, and premature activation of Rad54 results in a major disturbance of the replication process, report the Darmstadt-based researchers in the renowned research journal Célula molecular.

Use in cancer treatment

This discovery has a very high potential for use in the development of entirely new kinds of cancer treatments. Finding inhibitors that block the function of Nek1 would lead to a loss in the repair function. Tumour cells in particular would suffer from this loss of function in Nek1, since they experience a tremendous amount of DNA damage during their uncontrolled growth. The scientists suspect that the inhibition of Nek1 could be associated with an accumulation of unrepaired DNA damage in these cells that could cause the tumour cells to die. The team of researchers plans to continue to investigate these assumptions over the coming years.


Nutrition Needs for Cancer Survivors

After completion of cancer treatment, and assuming good health, calorie needs may be the same as other healthy adults without a history of cancer. According to the U.S. Dietary Guidelines 2015-2020, healthy women generally require 1,600 to 2,000 calories daily to maintain weight, and men require 2,000 to 3,000 per day.

Of course, individual calorie requirements can be more personalized and based on activity level, weight status, age and health status. The Recommended Dietary Allowance for protein in healthy adults is a modest 0.8 grams per kilogram of body weight, or 56 grams daily for a person weighing 154 pounds and 72 grams daily for someone weighing 198 pounds.

For long-term health after cancer treatment, a high-quality diet matters and may extend life in cancer survivors, according to research published in the December 2016 issue of Nutrition Reviews.

For people with a history of cancer, the Academy of Nutrition and Dietetics recommends a diet that emphasizes fruits, vegetables, whole grains, beans, lentils and nuts, and limits refined grains, added sugars, red meat and alcohol. This diet pattern is also heart-healthy and is linked to reducing the risk of other health problems. Since more research is needed in the area of nutrition and cancer survivorship, talk to your doctor and dietitian about a long-term eating plan that is right for you.


Ver el vídeo: Metabolismo De Proteínas (Junio 2022).


Comentarios:

  1. Jermayne

    Accidentalmente fui al foro y vi este tema. Puedo ayudarte con el consejo.

  2. Garberend

    Definitivamente una respuesta rápida :)

  3. Kizuru

    ¡Muy bien! Me parece una buena idea. Estoy de acuerdo contigo.

  4. Mezigor

    Van por buen camino camaradas



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