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¿Cuál es la función beneficiosa del anticuerpo IgE?

¿Cuál es la función beneficiosa del anticuerpo IgE?


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¡No me digas que la "función" de la IgE es causar alergia!

En los textos que he visto, está escrito que la IgE es importante para causar alergias, pero ¿cuál es la función beneficiosa de la IgE? ¿Por qué fue creado? ¿Tenía una ventaja en las épocas prehistóricas pero ahora causa alergias?


No, por supuesto que no están ahí para causar alergias. Se piensa (aunque no se ha probado directamente en humanos) que la IgE es importante para combatir parásitos y gusanos. Se unen a los antígenos de los parásitos, lo que conduce a la secreción de histaminas. Esto provoca una reacción inmunitaria local (que también es un problema en las alergias) que es útil para combatir los parásitos.

Vea estos documentos, por ejemplo:

También hay alguna evidencia de que la IgE está involucrada en la respuesta inmunológica a los cánceres:


Una molécula de anticuerpo se compone de cuatro polipéptidos: dos cadenas pesadas idénticas (unidades de péptidos grandes) que están parcialmente unidas entre sí en una formación de "Y", que están flanqueadas por dos cadenas ligeras idénticas (unidades de péptidos pequeños), como se ilustra en [ Enlace]. Los enlaces entre los aminoácidos de cisteína en la molécula de anticuerpo unen los polipéptidos entre sí. Las áreas donde se reconoce el antígeno en el anticuerpo son dominios variables y la base del anticuerpo está compuesta por dominios constantes.

En las células B de la línea germinal, la región variable del gen de la cadena ligera tiene 40 segmentos variables (V) y cinco segmentos de unión (J). Una enzima llamada ADN recombinasa escinde aleatoriamente la mayoría de estos segmentos del gen y empalma un segmento V en un segmento J. Durante el procesamiento del ARN, todos los segmentos V y J menos uno se empalman. La recombinación y el empalme pueden resultar en más de 10 6 combinaciones posibles de VJ. Como resultado, cada célula B diferenciada en el cuerpo humano típicamente tiene una cadena variable única. El dominio constante, que no se une al anticuerpo, es el mismo para todos los anticuerpos.


De manera similar a los TCR y BCR, la diversidad de anticuerpos se produce mediante la mutación y recombinación de aproximadamente 300 segmentos de genes diferentes que codifican los dominios variables de cadena ligera y pesada en células precursoras que están destinadas a convertirse en células B. Los dominios variables de las cadenas pesada y ligera interactúan para formar el sitio de unión a través del cual un anticuerpo puede unirse a un epítopo específico en un antígeno. El número de dominios constantes repetidos en clases de Ig es el mismo para todos los anticuerpos correspondientes a una clase específica. Los anticuerpos son estructuralmente similares al componente extracelular de las BCR, y la maduración de las células B a células plasmáticas se puede visualizar en términos simples a medida que la célula adquiere la capacidad de secretar la porción extracelular de su BCR en grandes cantidades.


Anticuerpos: características y funciones de la inmunoglobulina y # 8217s (Igs) o anticuerpos

Los anticuerpos son inmunoglobulinas & # 8217s (Igs) que se producen en el cuerpo en respuesta al antígeno o cuerpos extraños.

Por tanto, todos los anticuerpos son inmunoglobulinas y # 8217, pero todas las inmunoglobulinas y # 8217 no son anticuerpos.

Ubicación y formación:

Los anticuerpos pueden estar unidos a una membrana celular o pueden permanecer libres. Los anticuerpos son producidos por linfocitos y células plasmáticas. De hecho, los linfocitos B se transforman en células plasmáticas. La célula plasmática madura produce anticuerpos a una velocidad extremadamente rápida, alrededor de 2000 moléculas por segundo. Los anticuerpos dirigen la inmunidad mediada por anticuerpos (= inmunidad humoral).

Tipos de anticuerpos:

Hay cinco tipos de anticuerpos, a saber:

Entre los anticuerpos, la IgG forma el 80% de los anticuerpos del cuerpo.

Estructura del anticuerpo:

La IgG se ha estudiado extensamente y sirve como modelo de unidad estructural básica de todas las Ig.

Una molécula de anticuerpo consta de las siguientes partes.

(i) Cadenas pesadas y ligeras:

Una molécula de anticuerpo está formada por 4 cadenas de péptidos, dos pequeñas llamadas cadenas ligeras y dos más largas llamadas cadenas pesadas. Por tanto, un anticuerpo se representa como H2L2. La cadena pesada tiene una mayor cantidad de aminoácidos mientras que la cadena ligera tiene una menor cantidad de aminoácidos. Las cadenas pesadas y ligeras pueden ser de tipo lambda o Kappa.

(ii) Regiones constantes y variables:

Hay dos regiones diferentes, la región constante y la región variable en cada cadena del anticuerpo.

(iii) Enlaces disulfuro y región de bisagra:

Un enlace disulfuro une una cadena ligera con una cadena pesada. Dos enlaces disulfuro también unen las dos cadenas pesadas. Esta parte del anticuerpo muestra una flexibilidad considerable y se denomina región de bisagra. Debido a que los "brazos" del anticuerpo pueden moverse un poco a medida que se dobla la región de la bisagra, un anticuerpo puede asumir una molécula en forma de Y.

(iv) Fragmento de unión a antígeno (Fab) y fragmento cristalizable (Fc):

Dos fragmentos idénticos de molécula en forma de Y poseen los sitios de unión al antígeno y, por lo tanto, se denominan unión fragmento-antígeno (Fab). Los sitios de unión al antígeno se unen a los antígenos específicos en un patrón de cerradura y llave, formando un complejo antígeno-anticuerpo. El tercer fragmento que carece de la capacidad de unirse al antígeno y puede cristalizarse, se conoce, por tanto, como fragmento cristalizable (Fc).

El tallo del monómero del anticuerpo en forma de Y se llama FC región, llamada así porque cuando se identificó por primera vez la estructura del anticuerpo, era un fragmento (F) el que cristalizó (c) en almacenamiento en frío.

Características y funciones de la inmunoglobulina y # 8217s (Igs) o anticuerpos:

Los anticuerpos muestran las siguientes características y realizan diferentes funciones.

Es la segunda clase más abundante y constituye alrededor del 10 al 15 por ciento de los anticuerpos del suero. Se encuentra principalmente en el sudor, las lágrimas, la saliva, el moco, el calostro (primera leche secretada por la madre) y las secreciones gastrointestinales.

Están presentes cantidades más pequeñas en la sangre y la linfa. La IgA tiene un polipéptido adicional llamado cadena J (de unión) y una proteína adicional conocida como componente secretor. Los niveles disminuyen durante el estrés, disminuyendo la resistencia a las infecciones. Proporciona protección localizada en secreciones externas (lágrimas, secreciones intestinales, etc.) frente a bacterias y virus. Cuando la IgA se excreta a través de las heces, se denomina coproanticuerpo.

Se encuentra principalmente en la superficie de las células В como receptores de antígenos, donde activa las células В para el reconocimiento de antígenos. Es aproximadamente el 0,2% de todos los anticuerpos en la sangre.

Es menos del 0.1% de todos los anticuerpos en la sangre ubicados en mastocitos y basófilos que liberan histamina de mastocitos y basófilos. Está involucrado en reacciones alérgicas y de hipersensibilidad, brinda protección contra gusanos parásitos. Esta inmunoglobulina fue descubierta en 1966 por Ishizaka.

Presenta propiedades únicas, como labilidad térmica (inactivada a 56 ° C en una hora). La IgE media la hipersensibilidad de tipo I (anafilaxia). Prausnitz y Kustner en 1921 demostraron la transmisión de hipersensibilidad de tipo I mediada por IgE. Se llama reacción de Prausnitz-Kustner (PK). Por tanto, la IgE actúa como mediador en la respuesta alérgica.

Esta es la clase de Ig más abundante en el cuerpo y constituye aproximadamente el 80% de las Ig totales. Se encuentra en la sangre, la linfa y el intestino. Protege contra bacterias y virus potenciando la fagocitosis, neutralizando toxinas y activando el complemento. Es la única clase de anticuerpo que atraviesa la placenta de la madre al feto, lo que confiere una protección inmunitaria considerable en los recién nacidos.

La IgM es aproximadamente del 5 al 10% de todos los anticuerpos en la sangre. También se encuentra en la linfa. Es la Ig más grande secretada primero por las células plasmáticas. Se llama así porque es una macroglobulina al menos cinco veces más grande que la IgG. La IgM es la clase de inmunoglobulina más antigua. Activa las celdas В. También es la inmunoglobina más temprana en ser sintetizada por el feto, la IgM tiene una cadena J y cada dímero contiene un polipéptido llamado componente secretor.

No puede cruzar la barrera placentaria. La IgM es 500-1000 veces más eficaz que la IgG en la opsonización (que se describirá más adelante), en la acción bacteriana y en la aglutinación bacteriana. Pero en la neutralización de toxinas y virus, es menos activo que IgG. Ayuda en la activación del complemento.


Enfermedades crónicas relacionadas con IgE y tratamientos basados ​​en anti-IgE

La IgE es una inmunoglobulina que juega un papel central en las reacciones alérgicas agudas y las enfermedades alérgicas inflamatorias crónicas. El desarrollo de un fármaco capaz de neutralizar este anticuerpo representa un gran avance en el tratamiento de patologías inflamatorias con probable base alérgica. Esta revisión se centra en las enfermedades crónicas relacionadas con la IgE, como el asma alérgica y la urticaria crónica (CU), y en el papel del anticuerpo monoclonal anti-IgE, omalizumab, en su tratamiento. También evaluamos el uso no aprobado de omalizumab para otras patologías asociadas con IgE e informamos los últimos hallazgos relacionados con este fármaco y otros nuevos fármacos relacionados. Hasta la fecha, el omalizumab solo ha sido aprobado para tratamientos de asma alérgica grave y urticaria crónica que no responde. En el asma alérgica, el omalizumab ha demostrado su eficacia para reducir la dosis de corticosteroides inhalados que necesitan los pacientes, disminuir el número de exacerbaciones del asma y limitar el efecto sobre la remodelación de las vías respiratorias. En CU, el tratamiento con omalizumab mejora rápidamente los síntomas y, en algunos casos, logra la remisión completa de la enfermedad. En la mastocitosis sistémica, omalizumab también mejora los síntomas y también se ha discutido su uso profiláctico para prevenir reacciones anafilácticas. En otras patologías como dermatitis atópica, alergia alimentaria, rinitis alérgica, poliposis nasal y queratoconjuntivitis, omalizumab mejora significativamente las manifestaciones clínicas. El omalizumab actúa de dos formas: secuestrando la IgE libre y acelerando la disociación de la IgE-Fc.ε receptor I complejo.

1. Introducción

La IgE tiene propiedades únicas entre los isotipos de inmunoglobulina y juega un papel central en la fisiopatología de las reacciones alérgicas agudas y las enfermedades alérgicas inflamatorias crónicas. En individuos genéticamente susceptibles, la exposición a alérgenos específicos da como resultado un aumento de IgE específica, que puede unirse a las células efectoras a través de un receptor de alta afinidad conocido como Fc.εRI expresado en mastocitos y basófilos [1].

La IgE tiene una vida muy corta en el plasma (aproximadamente 1 día), pero la IgE unida al receptor puede permanecer fijada a las células de los tejidos durante semanas o meses. Además, la unión de IgE a FcεEl IR aumenta la supervivencia celular y la regulación positiva del receptor [2, 3] y, al entrar en contacto con un alérgeno específico, induce la liberación de mediadores farmacológicamente activos almacenados en los gránulos de los mastocitos (MC) y los basófilos sanguíneos (BS), lo que da como resultado manifestaciones clínicas del tipo 1 hipersensibilidad. En la hipersensibilidad tipo 1, en la fase inicial, se presenta un antígeno (el alérgeno) a las células Th2 CD4 + específicas de antígeno, que estimulan la producción de anticuerpos IgE por parte de las células B que también son específicas de antígeno. Durante la sensibilización, los anticuerpos IgE se unen a FcεRI en la superficie del tejido MC y sangre BS. La exposición posterior al mismo alérgeno reticula la IgE unida en células sensibilizadas, lo que da como resultado la desgranulación y secreción de mediadores farmacológicamente activos preformados, como la histamina. Todo esto ocurre como una reacción inmediata, comenzando en segundos. Una reacción tardía causada por la síntesis y liberación inducidas de leucotrienos, quimiocinas y citocinas por los mastocitos activados permite el reclutamiento de otros leucocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2 al sitio de la inflamación. La reacción alérgica incluye síntomas como tos, broncoespasmo, sibilancias, diarrea y urticaria debido a este proceso [1, 4].

Las enfermedades crónicas mediadas por IgE se han tratado clásicamente con antihistamínicos, corticoides y otros medicamentos antiinflamatorios, pero varios pacientes no responden a estos tratamientos. El descubrimiento y la caracterización de las vías que impulsan los diferentes fenotipos del asma y nuestro creciente conocimiento de la fisiopatología de la urticaria crónica (CU) han abierto nuevas vías para su tratamiento. En el tratamiento de casos más graves de estas patologías se ha perseguido la focalización de la IgE con fármacos biológicos.

El uso de omalizumab (OmAb), un fármaco anti-IgE, está aprobado en el asma alérgica grave no controlada por el tratamiento convencional y en la CU [5, 6]. Se sabe que la IgE está implicada en otras patologías y, por esta razón, el omalizumab se está evaluando actualmente en afecciones como rinitis alérgica, dermatitis atópica, alergias alimentarias, mastocitosis y enfermedad gastrointestinal eosinofílica [7].

En la actualidad, la característica más interesante de omalizumab es su eficacia en condiciones en las que no se ha informado previamente de ningún tratamiento exitoso [5]. Quizás de forma inesperada, algunos informes han señalado el papel beneficioso del fármaco en enfermedades que aparentemente no están mediadas por IgE [8]. Si se demuestra esta eficacia, los usos de este fármaco biológico pueden extenderse al tratamiento de otras enfermedades.

En los últimos años, se han desarrollado varios otros fármacos anti-IgE. Se discutirán en esta revisión, pero de ninguna manera está claro si eventualmente se usarán en humanos.

2. Enfermedades crónicas relacionadas con IgE

2.1. Asma
2.1.1. Manifestaciones clínicas y epidemiología

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizada por síntomas torácicos intermitentes, obstrucción variable de las vías respiratorias e hiperreactividad bronquial. En los últimos años, ha habido un cambio en la concepción del asma, que ya no se ve como una enfermedad única sino como una condición crónica con marcada heterogeneidad clínica a lo largo del tiempo [9]. Hoy en día, el asma se considera un síndrome complejo con diferentes fenotipos que comparten manifestaciones clínicas similares pero probablemente tienen diferentes etiologías. Las circunstancias en las que aparecen los síntomas son importantes porque pueden explicar si la afección está relacionada con la exposición al aire frío, al polen oa otros estímulos. Los síntomas del asma se presentan de forma paroxística, es decir, el paciente está sano durante largos períodos aunque en los casos graves persisten las manifestaciones clínicas. En este proceso patogénico intervienen diversas células y mediadores inflamatorios, que está condicionado parcialmente por factores genéticos [10]. Aproximadamente 300 millones de personas en todo el mundo padecen asma actualmente. En la infancia, esta enfermedad es más frecuente en varones, pero, en la pubertad, ambos sexos se ven afectados por igual y, en la edad adulta, es más común en mujeres. La mortalidad es de alrededor de 180.000 muertes al año [11].

Clásicamente, el asma se ha dividido en fenotipos extrínsecos e intrínsecos. El asma extrínseca se caracteriza por hipersensibilidad a una molécula extraña (sustancias, proteínas) y siempre se asocia con alergia. El asma intrínseca cubre todos los casos de asma no atribuibles a alergias, como el asma causado por infecciones de los senos nasales, sinusitis crónica, pólipos nasales, bronquitis aguda, resfriados, estrés o ejercicio. Los intentos de comprender la complejidad de la presentación del asma y la aparición de agentes biológicos han llevado a un renovado interés en identificar fenotipos clínicamente significativos. Actualmente, el estudio de los fenotipos del asma está evolucionando, con un enfoque creciente en su base genética y los biomarcadores correspondientes, pero en lugar de crear una lista cada vez mayor de fenotipos específicos, es probable que la investigación futura se centre en analizar los clínicamente relevantes. La elucidación de los fenotipos del asma se ha refinado aún más mediante el estudio de los endotipos, que ha proporcionado información sobre los mecanismos fisiopatológicos presentes en diferentes fenotipos [9, 12].

2.1.2. Fisiopatología

El asma se ha visto en gran medida como un proceso mediado por Th2 fuertemente relacionado con la atopia y la inflamación eosinofílica. Sin embargo, una proporción significativa de casos de asma no presenta un aumento de citocinas Th2 [13]. El asma no mediada por Th2 no se comprende tan bien como el asma mediada por Th2. En esta revisión, nos centramos en el asma mediada por Th2, en el que el papel de la IgE es bien conocido.

Los estudios de fenotipado han identificado un fenotipo alérgico de asma Th2 de inicio temprano (generalmente durante la preadolescencia) y varios fenotipos relacionados con Th2 de inicio tardío (a menudo a la edad de 20 años o más tarde). También es probable que el fenotipo clínico del asma inducida por el ejercicio (AIE) tenga un componente Th2, dado su perfil relacionado con los eosinófilos y los mastocitos [14].

El asma alérgica Th2 de inicio precoz es el fenotipo más estudiado, representa el 50% de los sujetos con asma y está relacionado con otras enfermedades alérgicas como la rinitis alérgica y la dermatitis atópica. El deterioro que causa varía de leve a grave [15]. Este fenotipo está asociado con un aumento de la IgE total y específica [16]. Parece haber un componente genético en el asma de inicio temprano, como lo demuestran los antecedentes familiares de asma en este grupo [17]. En el asma alérgica, el alérgeno puede activar directamente las células dendríticas centinelas (DC) presentes en el epitelio de las vías respiratorias [18, 19] (Figura 1). Sin embargo, los epítopos bacterianos u otras lesiones causadas por virus o contaminantes pueden actuar como iniciadores, ya que pueden activar las células epiteliales de las vías respiratorias. Estas células secretan varias citocinas como la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), IL25 e IL33, que pueden activar directamente las DC [20-22], y quimiocinas como la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP1 / también llamada CCL2) y la proteína inflamatoria de macrófagos. -3 (MIP3a / también llamado CCL20), que reclutan basófilos (BS). Esto también provoca un aumento de mastocitos (MC) en el área [23], pero no está claro si esto se debe al reclutamiento de progenitores de MC, principalmente por factor de células madre (SCF), o a la proliferación de MC residentes. Las DC luego migran a órganos inmunes secundarios y, a través del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHCII) y OXO40L, activan la transcripción de GATA3 por células T naive. Las células Th2 resultantes promoverán el cambio de células B de IgG a IgE. En los centros germinales, las citocinas IL4 e IL13, secretadas por las células Th2, hacen que las células B IgE + se conviertan en células plasmáticas IgE y secreten IgE soluble contra los alérgenos. La IgE soluble, junto con las células Th2, regresan al tejido pulmonar [24]. Estos IgE se unen a FcεRI en la superficie de la celda MC y BS. El complejo IgE-alérgeno promueve la desgranulación MC y BS de mediadores preformados (histamina, triptasa, etc.) y la secreción de de novo componentes solubles, incluidos leucotrienos, prostaglandinas y otras citocinas Th2, que contribuyen a la inflamación prolongada y al reclutamiento de más células inmunitarias [25, 26]. La citocina IL9 secretada por células Th2 contribuye a esta activación de MC y BS [27].

La secreción de IL4 por las células Th2 promueve la expresión de ICAM-1 y VCAM-1 en la superficie de los vasos sanguíneos [28], lo que permite que los eosinófilos se adhieran y sean reclutados, atraídos por la acción de las quimiocinas atrayentes de eosinófilos secretadas por MC, BS, y células Th2 como IL5, eotaxina 1 y eotaxina 2, o RANTES, que también aumentan el reclutamiento y la proliferación de BS y MC [29, 30]. Todas estas citocinas y moléculas solubles secretadas por células T, MC, BS y eosinófilos causan inflamación, aumento del moco producido por células caliciformes y broncoconstricción característica de una exacerbación aguda. Sin embargo, si esta situación persiste, estas sustancias provocan un daño epitelial permanente y provocan cambios estructurales, lo que se conoce como remodelación de las vías respiratorias. Esta remodelación de las vías respiratorias está marcada por fibrosis subepitelial, debido a un aumento de la unidad trófica epitelio-mesenquimatosa y al depósito de colágeno caracterizado por infiltración de eosinófilos y mastocitos, así como hipertrofia del músculo liso, que conduce a una broncoconstricción crónica y una reducción de las respuestas de las vías respiratorias a los broncodilatadores [31 ] (Figura 1).

El asma Th2 de inicio tardío se caracteriza por una marcada eosinofilia, menor atopia y exacerbaciones recurrentes. Se cree que esta forma de asma no está relacionada con los desencadenantes alérgicos.Los antecedentes familiares de este asma también se observan con menos frecuencia y la genética de este fenotipo no se ha estudiado específicamente. La falta de alergia clínica en este fenotipo sugiere que el proceso Th2 difiere y probablemente es más complejo que el fenotipo alérgico de inicio temprano [13]. La enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA) es un subfenotipo de asma eosinofílica persistente y se cree que es un endotipo. Comprende un tipo de asma altamente eosinofílica de inicio en la edad adulta con inflamación de los tejidos nasales y bronquiales y respuesta no mediada por IgE a la aspirina u otros inhibidores de la ciclooxigenasa-1. La fisiopatología de la EREA se caracteriza por una mayor producción de cisteinil leucotrienos [32].

Además, numerosos factores ambientales como el tabaquismo, los cambios hormonales, las infecciones y la obesidad son comorbilidades y factores de confusión que pueden alterar los fenotipos del asma e influir en el proceso inmunoinflamatorio subyacente.

2.2. Urticaria crónica
2.2.1. Manifestaciones clínicas, clasificación y epidemiología

La urticaria se caracteriza por ronchas pruriginosas que se desarrollan rápidamente con un edema central y un área circundante de eritema. El tamaño de las ronchas es variable y las lesiones duran de una a 24 horas. La enfermedad puede ir acompañada de angioedema, definido como inflamación cutánea o mucosa que generalmente no es pruriginosa pero es dolorosa y dura de uno a tres días [6]. La urticaria se puede dividir en dos grupos en función de sus manifestaciones clínicas: la forma aguda, que dura menos de seis semanas y a menudo es alérgica, y la urticaria crónica espontánea (UCE), también conocida como urticaria crónica espontánea / idiopática, que se presenta a diario. o ronchas casi diarias durante más de seis semanas. Esta condición afecta al 0,1% al 0,8% de la población [33, 34]. Incluye una subpoblación de pacientes con serología autoinmune positiva (hasta un 30%) al receptor de IgE, IgE y anticuerpos antitiroideos [35]. La persistencia y gravedad de los síntomas se correlacionan con serología autoinmune positiva, inflamación más intensa en la biopsia de piel y resistencia a los antihistamínicos [36]. Una tercera forma general de la afección se conoce como urticaria inducible (urticaria física, fría, colinérgica o dermatografismo), pero no se abordará aquí.

2.2.2. Fisiopatología

La urticaria crónica espontánea puede ocurrir como resultado de la liberación de mediadores bioactivos por mastocitos y basófilos. Sin embargo, el mecanismo de desgranulación de los mastocitos en pacientes con urticaria sigue sin estar claro. Actualmente sabemos que intervienen factores inmunológicos y no inmunológicos. El papel clave en la patogenia de la UCE lo desempeñan los mediadores vasoactivos liberados por los mastocitos dérmicos. La histamina es el más prominente de estos mediadores, aunque existen otros como eicosanoides, citocinas y proteasas. La histamina actúa sobre los receptores H1 (85%) y H2 (15%) en la piel. La unión de la histamina a los receptores H1 provoca prurito, vasodilatación y edema [37]. Los mecanismos distintos de la liberación de histamina que se han implicado en la UCE incluyen la autoinmunidad y las anomalías en la transducción de señales de los basófilos y la basopenia [37].

En términos de fisiopatología, se han definido tres categorías de UCE (Figura 2).

(1) alérgico. En este caso, un alérgeno actúa estimulando la producción de IgE, que se une a la FcεRI, que conduce a la desgranulación de mastocitos y basófilos.

(2) autoinmune. Varios hallazgos sugieren una etiología autoinmune. La inyección intradérmica autóloga de sueros de pacientes con UCE provoca reacciones de ronchas y exacerbaciones [38]. Además, el análisis de sueros de pacientes con urticaria revela autoanticuerpos IgG contra la subunidad alfa de FcεRI o la propia IgE [39]. Los autoanticuerpos IgG contra IgE o el receptor de alta afinidad de IgE se producen en casi la mitad de los pacientes con UCE. La reticulación de autoanticuerpos contra la subunidad alfa de FcεLa IR induce la desgranulación de los mastocitos y los basófilos sanguíneos, seguida de la liberación de histamina [40]. IgG1 e IgG3 son los principales anti-FcεSubclases de autoanticuerpos de RI encontradas en UCE [41]. Se ha demostrado el papel del complemento, ya que la presencia de C5a aumenta la histamina liberada por anti-FcεAutoanticuerpos de RI en mastocitos y basófilos humanos normales in vitro [42].

Además, un pequeño porcentaje de basófilos sanguíneos, autoanticuerpos liberadores de histamina y alelos HLA-DR que generalmente se asocian con enfermedades autoinmunes con frecuencia aumentan en la UCE [43].

(3) No inmunológico. Los mecanismos son independientes de IgE y FcεRHODE ISLAND. Este grupo incluye la urticaria inducible y la urticaria secundaria a fármacos. Además, también podrían incluirse otros pacientes con UCE sin autoinmunidad o IgE sérica aumentada: en estos casos se desconoce el desencadenante, pero puede implicar alteraciones en otros mecanismos moleculares desconocidos.

3. Tratamientos basados ​​en anti-IgE

Desde la identificación de la IgE como estímulo principal en la cascada inflamatoria, ha prosperado el desarrollo de agentes dirigidos a la IgE. Entre ellos, el omalizumab biológico anti-IgE ha sido uno de los más exitosos.

3.1. Medicamento anti-IgE Omalizumab: mecanismo de acción

Omalizumab (OmAb) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que fue diseñado para unirse a IgE en la porción Fc (fragmento constante), locus C epsilon 3, en el mismo dominio donde la IgE se une a FcεRI [44, 45]. Este fármaco se sintetizó con el objetivo de secuestrar la IgE libre y reducir la inflamación alérgica [5]. El fármaco se administra por vía subcutánea y se absorbe lentamente. El pico de concentración sérica se alcanza después de 7-8 días [5] y se elimina a través del sistema reticuloendotelial, con una vida media de alrededor de 26 días.

Se ha aceptado durante mucho tiempo que OmAb actúa sobre la IgE libre (mecanismo (

) en la Figura 3) y puede abolir la unión de IgE a FcεRI + o FcεCélulas RII + (CD23), células B, células dendríticas (DC), eosinófilos (Eo) y monocitos. Curiosamente, en los últimos años, se ha demostrado que la acción del fármaco va más allá, disociando la IgE unida de la IgE-FcεComplejo RI (mecanismo (

) en la Figura 3) [46, 47]. Por lo tanto, en un rango de concentración fisiológica, OmAb puede acelerar la disociación de la IgE-Fc preformada.εComplejo RI en las superficies de mastocitos y basófilos, además de su capacidad para neutralizar la IgE libre, lo que conduce a un deterioro de la cascada de señalización inflamatoria de IgE [47]. Además, la densidad de FcεLa expresión de RI en basófilos, mastocitos y células dendríticas desciende notablemente en pacientes que reciben tratamiento anti-IgE durante la primera semana de aplicación de OmAb [8]. Esto puede deberse a que la IgE estabiliza el receptor en la superficie celular y evita su internalización, por lo que una reducción de la inmunoglobulina conduce a una disminución de la expresión del receptor [48-50]. Todos estos eventos hacen que estas células no respondan a la activación de IgE y reducen síntomas como inflamación, edema y prurito. Finalmente, esto conduce a una reducción en los números de MC / BS. Curiosamente, la reducción de FcεLa expresión de RI también se ha demostrado en células dendríticas [51].

Asimismo, como mecanismo complementario, se ha propuesto que los complejos OmAb-IgE pueden unirse a antígenos y actuar como inhibidores competitivos (mecanismo (

También se ha publicado que OmAb puede apuntar a IgE de membrana (mIgE) en células B IgE +, reduciendo la expresión de IL4R y la síntesis de IgE y disminuyendo el número de estas células, posiblemente al causar anergia en las células B [53] (mecanismo (

) descrito en la Figura 3). También se ha informado que OmAb causa apoptosis de eosinófilos [54], un hallazgo que está de acuerdo con la disminución de la eosinofilia en sangre encontrada en pacientes con asma después de la administración de OmAb [55]. Sin embargo, no está claro si esto se debe a un efecto directo de OmAb o si es causado por la reducción de IgE o la secreción reducida de citocinas por las células T.

En resumen, OmAb puede actuar a través de varios mecanismos, que parecen afectar no solo a los eventos desencadenados por IgE, sino también a la viabilidad de las diferentes células implicadas en estas patologías. Esto conduce a una reducción rápida y prolongada de la sintomatología.

3.2. Omalizumab en el asma

Si bien la mayor parte del asma se controla con medicamentos antiinflamatorios y broncodilatadores independientemente del fenotipo, una minoría de pacientes, alrededor del 10%, responde mal. Por tanto, la definición de asma “grave” se aplica a pacientes cuyos síntomas o exacerbaciones requieren el uso de un corticosteroide inhalado en dosis altas más un segundo controlador, o cuya enfermedad persiste a pesar del tratamiento [56, 57]. El conocimiento de la fisiopatología del asma ha permitido diseñar tratamientos para estos casos persistentes basados ​​en anticuerpos monoclonales anti-IgE como OmAb.

Muchos estudios clínicos han informado de la eficacia de OmAb y el uso del fármaco se ha revisado ampliamente en la literatura. Entre los estudios más grandes, un estudio sistemático en 2006 analizó su eficacia en el asma alérgica, basado en datos obtenidos de 14 estudios que incluyeron un total de 3,143 pacientes. Los resultados mostraron que el tratamiento con corticosteroides inhalados, que es el pilar del tratamiento del asma, se redujo en más del 50% en un número significativo de pacientes después del tratamiento con OmAb, y algunos pacientes pudieron interrumpir por completo el tratamiento con corticosteroides inhalados [58]. Otros ensayos clínicos llevados a cabo en los últimos años han confirmado que el tratamiento con OmAb mejora los síntomas y reduce la frecuencia de las exacerbaciones del asma y la necesidad de altas dosis de corticosteroides inhalados [8].

En varios estudios de la vida real, el uso de omalizumab se ha asociado con una ausencia de exacerbaciones y una mejoría en la calidad de vida, lo que se refleja en una reducción de los ingresos hospitalarios y las visitas de emergencia [8].

En un intento por dilucidar el mecanismo de acción del fármaco, se realizó otro ensayo controlado con placebo en 41 pacientes adultos con asma grave refractaria no atópica. Curiosamente, OmAb regulado FcεExpresión de RI negativa en basófilos y células dendríticas plasmocitoides y aumento del volumen espiratorio forzado en el primer minuto (FEV1) en comparación con el valor basal después de 16 semanas en pacientes con asma no atópica grave, como ocurre en el asma atópica grave [59]. Este hallazgo apunta a un posible papel de la IgE en el asma no atópica.

Hasta la fecha no se ha establecido la duración estándar del tratamiento con OmAb. Un estudio de seguimiento mostró que, después de seis años de tratamiento con OmAb, la mayoría de los pacientes tenían asma leve y estable en los tres años siguientes a la interrupción del tratamiento [60]. Se ha sugerido que la persistencia de los efectos de OmAb puede deberse a su capacidad para reducir la remodelación de las vías respiratorias en pacientes con asma. De hecho, se ha encontrado que OmAb redujo significativamente el área de la pared de las vías respiratorias, el porcentaje de área de la pared y el área luminal de los segmentos bronquiales apicales derechos, mientras que no se logró ningún cambio con la terapia convencional [61]. Después de un año de tratamiento con OmAb, se registró una reducción media significativa de la infiltración eosinofílica, así como una reducción de la membrana de la base reticular en las biopsias bronquiales de pacientes con asma alérgica grave persistente. Estos hallazgos indican que OmAb puede modificar el curso de la enfermedad debido a su posible influencia en la reducción de la remodelación de las vías respiratorias.

3.3. Omalizumab en la urticaria crónica

Hoy en día, existen varias opciones para tratar la urticaria crónica. Las medidas prácticas incluyen evitar factores agravantes como los fármacos (antiinflamatorios no esteroideos, AINE), el alcohol, el estrés y el calor y la fricción locales. Actualmente, las guías recomiendan un enfoque escalonado, que incluye antihistamínicos no sedantes como primera línea de tratamiento o combinaciones con corticosteroides orales. El control es a menudo insuficiente y las terapias adicionales han incluido antagonistas de leucotrienos o ciclosporina, y más recientemente se ha agregado OmAb si los síntomas persisten [6].

El uso de OmAb en la urticaria se ha centrado principalmente en la UCE con forma autoinmune [62]. El efecto de OmAb sobre la UCE con o sin angioedema se ha demostrado en varios estudios doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo que incluyeron casi 1200 pacientes, con relativamente pocos efectos secundarios [63-66]. Aunque la dosis de OmAb para la UCE se establece en 300 mg cada 4 semanas, una dosis de 150 mg cada 4 semanas también logra un efecto en algunos pacientes y, en otros casos, la dosis debe aumentarse a 300 mg cada dos semanas. En algunos casos, los signos y síntomas de la urticaria cesan después de unos días de tratamiento, un efecto más rápido que en el asma, que comienza a presentar mejoría después de una semana como mínimo [62]. Estos hallazgos sugirieron otro mecanismo de acción para OmAb, además de su capacidad para secuestrar IgE libre. La reducción de los niveles de IgE libre puede regular a la baja los niveles de densidad de expresión del receptor de IgE en la superficie de los mastocitos a largo plazo, pero esto no parece ser responsable de la rápida mejora informada en los síntomas clínicos, una razón más probable es la capacidad de OmAb para disociarse IgE preunida de FcƐRI [46, 47]. Sin embargo, todavía no está claro cómo funciona OmAb en la UCE: además, el hecho de que OmAb no sea eficaz en todos los pacientes sugiere la participación de mecanismos / vías en la UCE distintos de la cascada de IgE.

Curiosamente, también se ha informado que OmAb es eficaz en el tratamiento de otras formas de urticaria: urticaria por frío, urticaria solar, urticaria colinérgica, presión retardada y urticaria facticia sintomática, aunque se desconoce el papel de la IgE en estas condiciones de urticaria [67-71]. .

3.4. Uso no autorizado de omalizumab en otras enfermedades
3.4.1. Mastocitosis sistémica, síndrome de hiperinmunoglobulina E y gastroenteritis eosinofílica

La mastocitosis es un trastorno heterogéneo que resulta de la proliferación y acumulación anormales de mastocitos en uno o más órganos. Cuando esta infiltración se extiende a órganos extracutáneos como médula ósea, hígado, bazo y tracto gastrointestinal a pesar de la infiltración cutánea, se diagnostica mastocitosis sistémica. Se cree que el aumento de la concentración local de factores de crecimiento de mastocitos solubles en las lesiones estimula la proliferación de mastocitos. La apoptosis alterada de los mastocitos y la interleucina-6 también se han visto implicadas, como lo demuestra la regulación positiva de BCL-2 y los altos niveles de IL6 en el tejido. La mayoría de los pacientes con la forma sistémica presentan una mutación puntual activante en el gen c-kit en el codón 816 (D816V), que se cree que contribuye a la proliferación anormal de mastocitos y mejora la supervivencia de los mastocitos [72]. Se ha informado que OmAb es seguro y eficaz para prevenir la anafilaxia recurrente [73]. Dado que OmAb reduce la expresión de FcεEl IR en basófilos y mastocitos circulantes parece disminuir su actividad y, por lo tanto, reduce su reactividad potencial [74, 75]. Curiosamente, no hay evidencia de la capacidad de OmAb para disminuir el número de mastocitos, porque los niveles séricos de triptasa en varios pacientes con mastocitosis no varían durante el período de respuesta [76]. En otro estudio, se informó que la triptasa sérica disminuyó durante el tratamiento con OmAb en dos pacientes con mastocitosis, pero se mantuvo sin cambios en otros dos [77]. Los mecanismos que subyacen a la mejoría sintomática en pacientes con mastocitosis sistémica tratados con OmAb aún no se comprenden completamente.

El síndrome de hiperinmunoglobulina E (HIES) es un grupo heterogéneo de trastornos inmunitarios caracterizados por niveles muy altos de IgE sérica, dermatitis e infecciones recurrentes de la piel y los pulmones. Hay dos formas de HIES: una forma dominante causada por mutaciones en STAT3 y una forma recesiva cuya causa genética no está clara. Estos síndromes tienen distintas presentaciones, cursos y resultados, pero ambos presentan claros incrementos en los niveles de IgE. Los estudios informan mejorías clínicas en pacientes con niveles elevados de IgE sérica y que presentan eccema atópico grave y en pacientes que presentan varios otros síntomas después del tratamiento con OmAb [78, 79].

La gastroenteritis eosinofílica se caracteriza por una infiltración eosinofílica en parches o difusa de cualquier parte del tracto gastrointestinal. El tratamiento anti-IgE con OmAb se asocia con una disminución de 35 a 45% en el recuento de eosinófilos en sangre periférica y una disminución en los eosinófilos duodenales y antrales. Bloquea eficazmente la unión del alérgeno mediada por CD23 a las células B [80].

3.4.2. Rinitis alérgica, poliposis nasal y enfermedades respiratorias relacionadas con IgE

Existe una estrecha relación entre el asma y la rinitis alérgica. Por esta razón, se esperaba que OmAb fuera eficaz en el tratamiento de la rinitis concomitante en pacientes con asma. De hecho, en un ensayo, la razón de posibilidades de un efecto positivo sobre la rinitis fue de 3,56, lo que indica que la probabilidad de mejoría era tres veces y media mayor en los sujetos tratados con OmAb [81]. En un ensayo aleatorizado doble ciego de 2002, la terapia combinada de OmAb con inmunoterapia específica (SIT) para abedul y polen redujo la carga de síntomas durante dos temporadas de polen en un 48% en comparación con la SIT sola [82].

En la poliposis nasal, los resultados del uso de OmAb son menos obvios ya que esta condición aparece en pacientes no alérgicos. Significativamente, los altos niveles de IgE en los pólipos se han relacionado con Staphylococcus aureus enterotoxina que actúa como superantígeno en lugar de atopia. Curiosamente, los anticuerpos IgE contra S. aureus La enterotoxina se encontró en una concentración significativamente más alta en los pacientes con asma grave en comparación con los controles, lo que sugiere una relación entre estos anticuerpos y la gravedad del asma [83]. En este contexto, varios estudios con OmAb también han demostrado eficacia clínica en el tratamiento de pólipos nasales con asma comórbida [84, 85].

Omalizumab también ha demostrado su relevancia clínica en pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), una reacción alérgica a Aspergilo caracterizado por niveles altos de IgE, que generalmente ocurre en combinación con fibrosis quística (FQ) [86, 87]. Varias series de casos también han informado de éxito con OmAb en pacientes con ABPA sin FQ [88, 89].

3.4.3. Dermatitis atópica y penfigoide ampolloso

La dermatitis atópica (DA) es uno de los trastornos cutáneos inflamatorios crónicos más frecuentes asociados con niveles elevados de IgE sérica. Las lesiones cutáneas agudas de la EA se caracterizan por pápulas eritematosas intensamente pruriginosas asociadas con edema intercelular epidérmico, así como un aumento de células de Langerhans, células epidérmicas dendríticas inflamatorias, macrófagos, eosinófilos y células Th2 positivas para CD4 activadas. Los resultados con el uso de OmAb para la dermatitis atópica son controvertidos: varios informes de casos que investigan la terapia anti-IgE en pacientes con EA han encontrado una mejoría sintomática [90, 91], pero otros informan respuestas negativas en pacientes con EA grave tratados con cuatro curso de un mes de OmAb [92], o una respuesta favorable en sólo 6 de 11 pacientes [78]. Se necesitan más ensayos controlados aleatorios que incluyan un grupo de control con placebo para validar la eficacia de OmAb para la EA.

El penfigoide bulloso (BP) es una enfermedad autoinmune adquirida que presenta ampollas subepidérmicas, eosinofilia y prurito intenso. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos contra el antígeno penfigoide ampolloso de 230 kDa dentro de los queratinocitos basales y el colágeno tipo XVII de 180 kDa en la zona de la membrana basal que se encuentra entre la epidermis y la dermis. Se detectaron anticuerpos específicos de IgE contra el colágeno de tipo XVII en sueros y muestras de biopsia de la mayoría de los pacientes con BP y se ha demostrado que estos autoanticuerpos de IgE son patógenos. Los ensayos clínicos con OmAb mostraron eficacia en varios casos [93, 94].

3.4.4. Alergia a los alimentos y anafilaxia relacionada con los alimentos

OmAb indujo un aumento significativo de la dosis umbral para una provocación alimentaria oral con cacahuetes que causaba síntomas alérgicos [95]. OmAb también ha sido útil para introducir la inmunoterapia oral (ITO) en pacientes alérgicos a los alimentos. En un estudio piloto con niños con reacciones clínicas a la leche de vaca, el tratamiento con OmAb combinado con la desensibilización oral de la leche permitió un rápido aumento de la dosis de leche en la mayoría de los sujetos. [96]. También se informó que OmAb es eficaz en la tolerabilidad de diversas alergias alimentarias durante un protocolo de ITO en 25 pacientes [97]. Por tanto, OmAb en combinación con la desensibilización oral tiene un valor potencial para el tratamiento de la alergia alimentaria.

3.4.5. Queratoconjuntivitis atópica

La queratoconjuntivitis atópica es un trastorno ocular grave de la córnea con reacciones de hipersensibilidad inmediata y retardada, que pueden producir pérdida de agudeza visual y ceguera. En un ensayo de etiqueta abierta, seis pacientes tratados con OmAb mostraron una mejoría en sus síntomas oculares [98].

3.5. Otras terapias basadas en anti-IgE
3.5.1. CεAnticuerpos monoclonales mX

La IgE unida a membrana (mIgE) es parte de la IgE-BCR y es esencial para generar respuestas de IgE específicas de isotipo. En las células B mIgE +, la membrana unida ε-cadena existe predominantemente en la isoforma larga, proporcionando así un sitio atractivo para el direccionamiento inmunológico de las células mIgE +. CεLos anticuerpos específicos de mX han demostrado ser potencialmente útiles para dirigirse a las células mIgE + para controlar la producción de IgE [99]. Estas fueron las bases para la producción de quilizumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une al segmento primario M1 presente solo en mIgE, pero no en IgE soluble en suero. En los estudios de fase I y II, quilizumab redujo la IgE total sérica en aproximadamente un 25%. Estas disminuciones se mantuvieron durante al menos seis meses después de la última dosis, a diferencia de OmAb, que debe administrarse cada 2-4 semanas para mantener niveles reducidos de IgE [100]. Desafortunadamente, en adultos con asma alérgica no controlada, un tratamiento de 36 semanas con quilizumab no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la tasa de exacerbaciones, la función pulmonar o la calidad de vida [101]. Su uso en pacientes con UCE refractaria tampoco logró una mejoría clínicamente significativa, aunque redujo la mediana de la IgE sérica en aproximadamente un 30% [102].

3.5.2. Ligelizumab

Ligelizumab (QGE031) es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une con mayor afinidad al dominio C epsilon 3 de IgE. Diseñado para lograr una mayor supresión de IgE que OmAb, puede superar algunas de las limitaciones asociadas con la dosificación de OmAb y lograr mejores resultados clínicos. Los datos de experimentos preclínicos y dos ensayos clínicos de fase I aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo mostraron que QGE031 es superior a OmAb en la supresión de IgE libre y la expresión de superficie de basófilos de FcεRI e IgE. Estos efectos permitieron la supresión casi completa de la respuesta al pinchazo de la piel al alérgeno, que fue superior en extensión y duración en comparación con el caso con OmAb [103].

3.5.3. Anticuerpos biespecíficos y proteínas de repetición de anquirina diseñadas (DARPins)

Algunos estudios han demostrado que el uso de anticuerpos biespecíficos que entrecruzan FcεRI y el receptor de IgG de baja afinidad (FcγRIIb) en mastocitos y basófilos inhibe la desgranulación celular inducida por alérgenos [104, 105].

Las DARPins son proteínas diseñadas genéticamente que típicamente exhiben una unión a proteínas diana altamente específica y de alta afinidad. Un estudio informó una DARPin anti-IgE específica (DE53-Fc) fusionada a la parte Fc de una IgG1 humana, que inhibía la activación de basófilos inducida por alérgenos en muestras de diferentes donantes a través de FcγRIIb [106]. Por su parte, DARPin E2_79 es capaz de bloquear IgE: FcεRI interactúa y estimula activamente la disociación de complejos ligando-receptor preformados [107].

Los anticuerpos biespecíficos y las DARPinas representan fármacos candidatos prometedores para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la IgE, pero aún no se ha confirmado su potencial de uso en seres humanos.

3.5.4. IgE-R419N-Fc3-4

Los estudios estructurales de OmAb han facilitado el diseño de un mutante IgE-Fc3-4 (IgE-R419N-Fc3-4) que es resistente a la neutralización de OmAb pero es capaz de unirse a FcεRI y FcεRII. El mutante IgE-R419N-Fc3-4, en combinación con OmAb, puede intercambiar eficazmente IgE unida a células por IgE-R419N-Fc3-4 y este tratamiento con inhibidor dual bloquea la activación de basófilos de manera más poderosa que cualquier inhibidor solo. Este enfoque, que implica el agotamiento simultáneo de la IgE específica de antígeno mientras activa FcεRI y FcεLos receptores RII con una variante de IgE pueden utilizarse para probar más a fondo el papel de las vías reguladoras dependientes de IgE durante el tratamiento anti-IgE y pueden proporcionar un camino prometedor para mejorar las terapias anti-IgE actuales [108].

4. Conclusión

Un mejor conocimiento de los fenotipos y endotipos del asma y la urticaria crónica nos permitirá seleccionar tratamientos en función de la probabilidad de respuesta, mejorando así el control y la calidad de vida de estos pacientes. El número de tratamientos biológicos para estas enfermedades sigue creciendo.

La focalización de la IgE ha demostrado ser un enfoque exitoso para las enfermedades relacionadas con la IgE con una respuesta deficiente a los tratamientos tradicionales. Aunque las indicaciones de OmAb se limitan actualmente al asma alérgica y la UCE, su potencial en el tratamiento de otras comorbilidades alérgicas es cada vez más claro. De hecho, los usos no aprobados de OmAb han mostrado resultados prometedores en una variedad de enfermedades en las que la IgE tiene un papel limitado o no confirmado. El conocimiento del mecanismo de acción de OmAb puede ayudar a dilucidar las relaciones entre todos los factores que interactúan en las patologías mediadas por IgE y puede arrojar algo de luz sobre otras que no están mediadas por IgE.

Por lo tanto, se necesitan más estudios para descubrir los conocimientos moleculares de estas patologías y el mecanismo de acción de los fármacos biológicos anti-IgE como OmAb y para probar la eficacia de los nuevos fármacos dirigidos a IgE en humanos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existen intereses en competencia con respecto a la publicación de este artículo.

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias, Ministerio de Economía y Competitividad (Beca PI120032).

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El papel de la IgE en la respuesta alérgica

La cadena pesada de IgE contiene un dominio extra, por el cual se une con alta afinidad al receptor Fc épsilon I (FcεRI) que se encuentra principalmente en eosinófilos, mastocitos y basófilos. Cuando antígenos como polen, venenos, hongos, esporas, ácaros del polvo o caspa de mascotas se unen con la porción Fab de la IgE adherida a las células, las células se degranulan y liberan factores como heparina, histamina, enzimas proteolíticas, leucotrienos y citocinas. Como consecuencia, la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad de los vasos pequeños hacen que el líquido se escape de los capilares hacia los tejidos, lo que da lugar a los síntomas característicos de una reacción alérgica. La mayoría de estas reacciones alérgicas típicas, como la secreción de moco, los estornudos, la tos o la producción de lágrimas, se consideran beneficiosas para expulsar los alérgenos restantes del cuerpo.

Los estudios han demostrado que afecciones como asma, rinitis, eccema, urticaria, dermatitis y algunas infecciones parasitarias (por ejemplo, helmintos y tenias) conducen a un aumento de los niveles de IgE. La unión de eosinófilos con receptores Fc a gusanos helmintos parásitos recubiertos de IgE da como resultado la muerte del parásito. Los niveles bajos de IgE pueden ocurrir en una enfermedad hereditaria rara que afecta la coordinación muscular (ataxia-telangiectasia).

Los estudios en ratones son importantes para descubrir los mecanismos y el tratamiento de las respuestas alérgicas, y la cuantificación de los niveles de IgE es un parámetro de prueba importante.


¿Cuál es la función beneficiosa del anticuerpo IgE? - biología

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¿Cuáles son los cinco tipos diferentes de anticuerpos?

Hay cinco clases de inmunoglobulinas de moléculas de anticuerpos que se encuentran en el suero: IgG, IgM, IgA, IgE e IgD. Se distinguen por el tipo de cadena pesada que contienen.

Estructura y función de los anticuerpos IgG

Los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) son proteínas globulares grandes con un peso molecular de aproximadamente 150 kDa compuestas por cuatro cadenas peptídicas. Contiene dos cadenas pesadas γ (gamma) idénticas de aproximadamente 50 kDa y dos cadenas ligeras idénticas de aproximadamente 25 kDa, por lo que tiene una estructura cuaternaria tetramérica.

La IgG proporciona protección a largo plazo porque persiste durante meses y años después de la presencia del antígeno que ha desencadenado su producción. La IgG protege contra bacterias, virus, neutraliza las toxinas bacterianas, activa los sistemas de proteínas del complemento y se une a los antígenos para mejorar la eficacia de la fagocitosis.

Estructura y función de los anticuerpos IgM

Los anticuerpos de inmunoglobulina M (IgM) están formados por cinco o seis unidades (es decir, en su mayoría como pentámeros, pero también ocurren hexámeros) que están compuestos cada uno por dos cadenas pesadas (cadenas μ) y dos cadenas ligeras, unidas entre sí por enlaces disulfuro y un -llamada cadena en J.

La IgM está involucrada en los antígenos del grupo sanguíneo ABO en la superficie de los glóbulos rojos. La IgM mejora la ingestión de células por fagocitosis.

Estructura y función del anticuerpo IgA

Los anticuerpos de inmunoglobulina A (IgA) consisten en cadenas pesadas (H) y ligeras (L). Cada cadena H está compuesta por la región constante (Cα1, Cα2, Cα3), la región bisagra y la región Variable (V). Las cadenas ligeras constan de los elementos CL y Vκ o Vλ.

La función principal de la IgA es unirse a los antígenos de los microbios antes de que invadan los tejidos. Agrega los antígenos y los mantiene en las secreciones, por lo que cuando se expulsa la secreción, también lo hace el antígeno. La IgA también es la primera defensa de las superficies mucosas como los intestinos, la nariz y los pulmones.

Estructura y función del anticuerpo IgE

Los anticuerpos de inmunoglobulina E (IgE) solo se han encontrado en mamíferos. La IgE es sintetizada por células plasmáticas. Los monómeros de IgE consisten en dos cadenas pesadas (cadena ε) y dos cadenas ligeras, conteniendo la cadena ε 4 dominios constantes similares a Ig (Cε1-Cε4).

La IgE se une a los mastocitos y basófilos que participan en la respuesta inmune. Algunos científicos piensan que el propósito de la IgE es detener los parásitos.

Estructura y función del anticuerpo IgD

Los anticuerpos de inmunoglobulina D (IgD) se expresan en las membranas plasmáticas de los linfocitos B inmaduros. La IgD también se produce en forma secretada que se encuentra en pequeñas cantidades en el suero sanguíneo. La IgD juega un papel en la inducción de la producción de anticuerpos.

Tabla 1. Cinco tipos de anticuerpos y sus funciones

IgG IgM IgA IgE IgD
Cadena pesada γ (gamma) μ (mu) α (alfa) ε (épsilon) δ (delta)
MW 150 kDa 900 kDa 385 kDa 200 kDa 180 kDa
Número de sitios de unión al antígeno 2 10 4 2 2
% de anticuerpo total en suero 80% 6% 13% 0.002% 1%
Complemento de arreglos NO NO NO
Distribución Intravascular y extravascular Principalmente intravascular Intravascular y secreciones Basófilos y mastocitos (en saliva y secreciones nasales) Superficie de linfocitos
Función Anticuerpo principal en sangre, neutraliza toxinas, opsonización. Respuesta primaria, corrige el complemento.
El monómero sirve como receptor de células B
Secretado en moco, lágrimas y saliva. Anticuerpo de alergia y actividad antiparasitaria Receptor de células B

Contenido

La IgE provoca una respuesta inmune al unirse a los receptores Fc que se encuentran en la superficie de mastocitos llamados mastocitos y basófilos en roedores y humanos, y en eosinófilos, monocitos, macrófagos y plaquetas en humanos. Tiene dos receptores principales:

La IgE puede regular positivamente la expresión de ambos receptores Fcε. El FcεRI se expresa solo en mastocitos y / o basófilos tanto en ratones como en humanos. La agregación de sus antígenos y la unión de IgE al FcεRI en los mastocitos causa la desgranulación y la liberación de mediadores de las células, mientras que los basófilos se entrecruzan con IgE liberan citocinas de tipo 2 como la interleucina-4 (IL-4) y la interleucina-13 ( IL-13) y otros mediadores inflamatorios. El receptor de baja afinidad (FcεRII) siempre se expresa en las células B, pero su expresión se puede inducir en las superficies de macrófagos, eosinófilos, plaquetas y algunas células T por IL-4. Este receptor está implicado en la patogenicidad durante la malaria. [6]


Autorreactividad de IgE en dermatitis atópica

Los pacientes con EA a menudo muestran niveles elevados de IgE sérica total sin alergia clínicamente relevante a los alérgenos más comunes. Los anticuerpos IgE autorreactivos pueden desencadenar un proceso autoinmune alérgico y contribuir a la perpetuación de la inflamación. Esta puede ser una razón para el curso crónico de recaídas de la EA. Los estudios sobre la presencia de un proceso combinado de alergia-autoinmune en pacientes con EA se resumen aquí.

Prevalencia de la autorreactividad de IgE en la EA

La primera evidencia de la presencia de autorreactividad de IgE a proteínas humanas en la EA se describió hace 25 años [16,17,18,19]. Se encontraron autoanticuerpos de IgE en sueros de pacientes con EA o se han determinado mediante una respuesta positiva a los autoantígenos in vitro. La prevalencia de autorreactividad en pacientes con EA se resumió previamente y oscila entre el 23 y el 91% según 14 estudios en los que participaron 2644 personas [21]. Se obtuvieron resultados comparables en la presente revisión (Tabla 1, Archivo adicional 1: Tabla S2). Lo más probable es que la variación en la prevalencia de autorreactividad pueda explicarse por diferentes métodos de detección, composición de cohortes y el origen de los autoantígenos probados. También se han detectado anticuerpos autorreactivos de IgG [30, 31] e IgM [32] en pacientes con EA. En esta revisión solo nos centramos en los anticuerpos autorreactivos IgE.

La prevalencia de la autorreactividad de IgE se ha estudiado principalmente en adultos con EA [17, 33,34,35,36,37]. Sólo unos pocos estudios incluyeron niños con EA [19, 20] o adolescentes [19, 38], mientras que la EA suele comenzar en la niñez y el porcentaje de niños afectados por EA es alrededor de 7 veces mayor que en los adultos. Debido al número insuficiente de estudios sobre la autorreactividad de IgE tanto en niños con EA como en controles sanos de la misma edad, se desconoce la causa y, por tanto, el inicio del desarrollo de autoanticuerpos IgE.

Se ha establecido que la EA ocurre con mayor frecuencia en individuos con antecedentes genéticos asiáticos, africanos o afroamericanos [39]. Sin embargo, la asociación entre la etnia y la presencia de autorreactividad de IgE en la EA no se ha descrito hasta ahora.

La autorreactividad puede desarrollarse ya en la primera infancia

La autorreactividad puede desarrollarse en la primera infancia [20] y la atopia en la primera infancia puede aumentar el desarrollo de enfermedades autoinmunes más adelante en la vida [20, 26, 28]. En un estudio transversal que incluyó a 346 niños con EA activa y 117 controles, se encontraron anticuerpos antinucleares (ANA) en ambos grupos, que aumentaron con la edad [40]. Aunque no son significativamente diferentes, en los niños con EA los anticuerpos ANA tenían una tendencia a aparecer antes, lo que sugiere que la EA activa en la primera infancia puede conducir a un desarrollo más temprano de autorreactividad sistémica [40].

Solo unos pocos estudios investigaron los autoanticuerpos de IgE en niños, adolescentes y adultos con EA. Un estudio encontró que 22/51 pacientes con EA fueron positivos para anticuerpos autorreactivos [19]. Para evaluar la autorreactividad de IgE en función de la edad, subdividimos la población de estudio (Tabla 1). Además, un análisis retrospectivo de los parámetros serológicos de niños y adultos con EA proporcionó información sobre el inicio de la autorreactividad de IgE [20]. El veintitrés por ciento de los adultos con EA mostró reactividad de IgE a los antígenos epiteliales humanos en comparación con los grupos de control. Además, el 15% de los niños menores de 1 año mostraron autorreactividad de IgE. Los niños de 2 a 13 años con EA de moderada a grave, el 80% fueron positivos para autoanticuerpos IgE. Las determinaciones séricas repetidas dentro de 1 año demostraron un aumento de la autorreactividad de IgE en niños de 2 a 6 años con EA y sensibilizaciones múltiples, concluyendo que la autorreactividad de IgE puede desarrollarse en la primera infancia [20]. La prevalencia de autoanticuerpos IgE en recién nacidos, niños, adolescentes y adultos con EA en función de su edad se presenta en la Tabla 1.

Prevalencia de autorreactividad de IgE en otras enfermedades

A menudo, la EA es el punto de partida de la marcha atópica, en la que los pacientes con EA desarrollan alergia alimentaria, rinitis alérgica, rinoconjuntivitis alérgica y asma alérgica más adelante en la vida [41]. En caso de que los autoanticuerpos IgE comiencen a desarrollarse en la primera infancia, parece posible que estos anticuerpos también desempeñen un papel en las enfermedades comórbidas de la EA (y mejoren la marcha atópica), así como en otras enfermedades inflamatorias. Por otro lado, se han identificado autoanticuerpos IgE con una frecuencia comparable en niños con o sin EA (datos no publicados de Gutermuth y Schmidt-Weber). Por tanto, la relevancia fisiopatológica de la IgE autorreactiva no se ha investigado en profundidad.

Otras enfermedades relacionadas con la piel se han asociado con la presencia de anticuerpos autorreactivos IgE, como la urticaria crónica [42], el penfigoide ampolloso mediado por IgE [43]. Además, el 65% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico producen autoanticuerpos IgE [44] y el 83% en pacientes con enfermedad activa [45], así como el 50-60% de los pacientes con artritis reumatoide [46]. Con respecto a otros isotipos, en pacientes con artritis reumatoide, los autoanticuerpos de las subclases IgG, IgM e IgA pueden encontrarse en suero años antes del inicio de la enfermedad y pueden predecir el desarrollo de la enfermedad [47,48,49,50]. Se informó anteriormente que los autoanticuerpos IgE no estaban presentes en sujetos sanos ni en pacientes con rinoconjuntivitis alérgica, psoriasis u otras enfermedades inflamatorias según los resultados de 8 estudios de 816 participantes [21]. La prevalencia de autorreactividad no se asoció con la edad, el sexo o la duración de la enfermedad, sino que se relacionó con la gravedad de la enfermedad [21].

La presencia de autorreactividad de IgE en la dermatitis atópica se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad.

Desde el descubrimiento de la autorreactividad en la EA, la presencia de autoanticuerpos IgE se ha asociado con la gravedad de la enfermedad en pacientes adultos [17, 19, 34, 35, 51,52,53] y en niños con EA [20]. Los autoanticuerpos IgE se encontraron principalmente en pacientes con EA de moderada a grave, mientras que estaban ausentes en controles sanos (tabla 2). Además, los niveles de autoanticuerpos IgE disminuyeron después de un tratamiento exitoso [20]. Por tanto, la presencia de autoanticuerpos IgE se describe como un factor patogénico en la EA y como un indicador de daño tisular crónico. Sin embargo, algunos estudios también dieron positivo a la autorreactividad en individuos sanos. Las pruebas cutáneas con inyecciones intradérmicas de sudor autólogo fueron positivas en 56/66 pacientes con EA (84,4%) y en 3/27 sujetos sanos (11,1%) [54]. Otro estudio mostró la liberación de histamina inducida por el antígeno del sudor de los basófilos en 47/61 (74,6%) pacientes con EA y 4/46 (8,7%) sujetos sanos [55]. En un estudio sobre la autorreactividad a ocho péptidos diferentes dirigidos por linfocitos T citotóxicos (CTL), no se observaron diferencias en la autorreactividad de IgE en 7 de los 8 epítopos dirigidos por CTL en pacientes con EA en comparación con controles sanos, mientras que faltaba la autorreactividad de IgG en una fracción significativa de donantes sanos. Sin embargo, el estudio carece de una evaluación funcional de este hallazgo [30]. La IgG sérica específica del factor 6 de iniciación de la traducción eucariota (eIF6) podría detectarse tanto en AD como en sujetos sanos. Además, los pacientes con EA y autoanticuerpos IgE no mostraron diferencias en el índice SCORAD en comparación con los pacientes con EA sin autoanticuerpos IgE (PAG & lt. 7625), pero tenían niveles más altos de IgE sérica total [36]. Estos hallazgos contradictorios en sujetos sanos pueden depender de la edad de los pacientes (datos no publicados de Gutermuth y Schmidt-Weber) o de los objetivos que se probaron (tabla 2).

Cuando los autoanticuerpos IgE están presentes en pacientes con enfermedad grave, el nivel de autoanticuerpos ya puede aumentar antes de la aparición de los síntomas, como se ha demostrado para IgG en pacientes con artritis reumatoide [47,48,49,50]. Si es así, la expansión de los autoanticuerpos IgE puede ser útil como marcador o predictor de una mayor actividad de la enfermedad. Sin embargo, se necesitan estudios observacionales prospectivos en niños, adolescentes y adultos o cohortes de nacimiento para investigar esto. Alternativamente, la autorreactividad de IgE podría ser un epifenómeno provocado por una inflamación impulsada por Th2.

Dianas de los autoanticuerpos IgE

Los primeros objetivos de los autoanticuerpos IgE (autoantígenos) que se han identificado son los epítopos de las proteínas de los queratinocitos humanos con función parcialmente desconocida (Hom s 1-5) [17, 18, 19, 37]. En años más recientes, se ha descrito una amplia gama de autoantígenos. Los objetivos más relevantes se resumen en la Tabla 2 y otros los enumeraron previamente [21, 22, 56]. Los pacientes con los valores más altos de IgE sérica total, mostraron la mayor frecuencia de IgE anti-queratinocitos [33]. Se utilizaron purificaciones de proteínas totales de la línea celular de carcinoma epidérmico A431 (17-91,7%) y suspensiones de queratinocitos epidérmicos (37%) para evaluar la presencia de autorreactividad de IgE en pacientes adultos con EA. Como objetivos específicos, superóxido dismutasa de manganeso humano (MnSOD, 37,2%), RP1 (29%), factor de iniciación de la traducción eucariota 6 (eIF6, 25,4%), motas finas densas (DFS, 24,7%), Hom s2 (27,3%), Hom s4 (16,7%) y tiorredoxinas humanas (hTrx, 14,4%) han mostrado los porcentajes más altos de autorreactividad, mientras que no se encontró autorreactividad en individuos sanos (0%) para estos objetivos (Tabla 2). Esto sugiere que estos autoantígenos pueden ser los más importantes en la fisiopatología de la EA que se conocen actualmente. Sin embargo, es importante señalar que estos datos se basan solo en unos pocos estudios con tamaños de muestra relativamente pequeños.

Un estudio no pudo confirmar una relación entre la reactividad de la subclase IgE e IgG [51], lo que significa que los autoanticuerpos IgE pueden reaccionar a otros antígenos como autoanticuerpos IgG, mientras que otros encontraron una asociación positiva entre la reactividad de los autoanticuerpos IgG e IgE [57]. Por lo tanto, el papel de esta relación de isotipo sigue sin estar claro. Además, las respuestas de IgE a los autoantígenos pueden potenciarse mediante la exposición estacional a los alérgenos del polen en pacientes sensibilizados [51]. Por tanto, la presencia de alérgenos exógenos y autoalergenos puede acelerar la respuesta inmunitaria. Queda por investigar ¿qué viene primero a los alérgenos exógenos que facilitan el desarrollo de autoinmunidad, o viceversa?


Por qué esa picadura de abeja podría ser buena para ti

Los alérgicos, regocíjense. Dos nuevos estudios sugieren que sus estornudos y sibilancias en realidad pueden protegerlo.Los investigadores informan que los ratones que desarrollan una respuesta alérgica al veneno en las picaduras de abejas melíferas tienen más probabilidades de sobrevivir a dosis potencialmente letales del mismo veneno más adelante. Los hallazgos muestran que la alergia puede ser beneficiosa y revelan parte de la maquinaria molecular en funcionamiento, pero los expertos dicen que las implicaciones para los humanos aún no están claras.

En los seres humanos y otros mamíferos, el sistema inmunológico se defiende de sustancias desconocidas y potencialmente dañinas, como virus o toxinas, de dos formas. La llamada reacción "tipo 1" responde a virus, bacterias y otros microbios destruyéndolos, mientras que la reacción "tipo 2" utiliza una variedad de síntomas, incluidos estornudos, tos y diarrea, para expulsar los alérgenos del cuerpo.

Debido a que la respuesta de tipo 2 y el anticuerpo que produce, la inmunoglobulina E (IgE), se han asociado con la resistencia a las infecciones por gusanos, muchos científicos piensan que evolucionaron para proteger contra los parásitos (a diferencia de los microbios) pero que no tienen propósito protector. En el mundo desarrollado libre de parásitos, corren desenfrenadamente, reaccionando a sustancias benignas como el polen o los cacahuetes con consecuencias molestas o, en el caso de shock anafiláctico (una reacción alérgica extrema que puede causar hinchazón severa y dificultad para respirar), consecuencias potencialmente mortales. . O eso dice la teoría predominante.

Pero el patólogo Stephen Galli de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en Palo Alto, California, pensó que las respuestas de tipo 2 habían tenido mala reputación. Para explorar los efectos (y descubrir los posibles beneficios) de las reacciones de tipo 2, él y sus colegas expusieron a los ratones a un alérgeno común: el veneno de la abeja melífera. Administraron una dosis del veneno, aproximadamente la misma que se encuentra en una o dos picaduras de abeja, a dos cepas de ratones: una cepa propensa a la respuesta de tipo 1 y una cepa propensa a la respuesta de tipo 2. Dos grupos de control de las mismas cepas no recibieron inyecciones.

Independientemente de su predisposición a las reacciones de tipo 1 o 2, ambos grupos de ratones "picados" mostraron una respuesta de tipo 2, aumentando su producción de anticuerpos IgE específicos del veneno. Luego, 3 semanas después, los investigadores les dieron a todos los ratones una dosis potencialmente letal del veneno y esperaron a ver qué pasaba.

"Fue una respuesta que un alergólogo no esperaría", dice Galli. "La segunda vez, los ratones estaban protegidos".

El ochenta y seis por ciento de los ratones propensos al tipo 1 que habían tenido una reacción alérgica sobrevivieron a la dosis, en comparación con solo el 7% de los ratones que no eran alérgicos. Entre los ratones propensos al tipo 2, el 80% de los ratones alérgicos sobrevivieron, mientras que solo el 28% de los ratones no alérgicos sobrevivieron. Los científicos vieron un efecto protector similar cuando repitieron el experimento con veneno de serpiente, que contiene algunos de los mismos alérgenos que se encuentran en el veneno de abeja.

Los anticuerpos protegieron a los ratones incluso cuando los roedores no los habían producido. Inyectar a ratones deficientes en IgE con suero sanguíneo rico en IgE específico de veneno fue suficiente para conferir protección, dice Galli. Y repetir el experimento en ratones que carecen de IgE o la capacidad de responder a ella no mostró ningún efecto protector.

Los resultados sugieren que las respuestas de tipo 2 pueden haber evolucionado para proteger contra los venenos y los parásitos y que todavía cumplen esta función, informa el equipo hoy en la revista. Inmunidad.

El mecanismo de defensa podría haber ayudado a los humanos a sobrevivir en las difíciles condiciones en las que evolucionamos, dice Galli. "Pasamos mucho tiempo encontrando insectos y reptiles venenosos, y es probable que este mecanismo de defensa lo haya hecho posible".

En un estudio separado también publicado hoy en Inmunidad, el inmunólogo Ruslan Medzhitov de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale y sus colegas confirman que los ratones con una respuesta previa de tipo 2 al veneno de abeja tienen una mayor resistencia a dosis potencialmente letales de la sustancia más adelante y que los ratones que carecen de IgE pierden este efecto protector . Además, el equipo rastreó el ingrediente del veneno que desencadena la alergia: una enzima llamada PLA2 que daña las membranas celulares y se encuentra en los venenos de serpientes, arañas y muchas otras criaturas. Los investigadores trabajaron en cada paso de la cadena de eventos que conduce a la reacción de tipo 2. El sistema inmunológico envía una oleada de mensajeros químicos llamados citocinas para reparar el daño causado por PLA2, y eso activa la respuesta de tipo 2, dice Medzhitov.

"Hasta donde yo sé, esta es la primera evidencia directa de que las respuestas mediadas por IgE pueden ser protectoras y beneficiosas", dice Medzhitov. "Es como la sensación de dolor: es muy desagradable, pero muy importante para nuestra protección".

"Estos son estudios excelentes y muy convincentes", dice la inmunogenetista Kathleen Barnes de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland, que no participó en ninguno de los estudios, "pero debemos tener cuidado al aplicar estos hallazgos en humanos". Las respuestas humanas de tipo 2 plantean una serie de misterios, dice. No está claro, por ejemplo, si las personas con fuertes respuestas de tipo 2, que son propensas a las alergias, disfrutan de una mayor resistencia a los venenos que el resto de nosotros, o por qué la respuesta de tipo 2 puede causar síntomas potencialmente mortales en ciertas personas. Los estudios ofrecen nueva información importante, pero dejan estas preguntas sin respuesta, dice.

El inmunólogo Fred Finkelman de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cincinnati en Ohio está de acuerdo. "Juntos, estos estudios completan nuestra comprensión de la evolución de la respuesta alérgica", dice. "Pero este es más el comienzo de la historia que el final".