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¿Por qué la rabia es incurable?

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Todavía no estoy seguro de los mecanismos que llevan a que la rabia sea incurable. Sé que se puede tratar antes de que aparezcan los síntomas, pero ¿por qué una vez que los síntomas muestran la persona es un hombre muerto que camina?


Esto se debe a que la rabia es una infección viral del tejido nervioso que se propaga a través de los nervios periféricos hacia el cerebro y causa inflamación del tejido cerebral (encefalitis).

Mientras el virus esté en el cerebro, no hay forma de eliminarlo. La principal desventaja aquí es que todo lo que mataría al virus será tan (o incluso más) agresivo contra el tejido cerebral, y el deterioro de este último conducirá a déficits realmente importantes en funciones vitales como la respiración y la termorregulación.

Las primeras manifestaciones de la rabia son las debidas al daño cerebral. Esto significa que el virus ya está ahí y el cerebro ya está fatalmente dañado.


En realidad, puede ser curable, como lo demuestran las historias de éxito que involucran el protocolo de Milwaukee en el que el cerebro se apaga de manera efectiva para permitir que el sistema inmunológico erradique el virus. En la mayoría de los casos, sin embargo, es fatal una vez sintomático. Tenga en cuenta que el protocolo de Milwaukee cuenta con una tasa de supervivencia impresionante (sarcástica) de menos del 15%


Virus de la rabia: morfología, crecimiento, características y resistencia

El virus de la rabia (fig. 14.12) tiene forma de bala, un tamaño de 180 x 75 nm, con un extremo redondeado o cónico y el otro plano o cóncavo. El genoma que se encuentra en el núcleo central es ARN monocatenario, lineal, de sentido negativo, no segmentado, de 10-12 kilobases, encerrado dentro de una nucleocápside enrollada helicoidalmente.

La enzima ARN polimerasa dependiente de ARN, que es esencial para el inicio de la replicación del virus, está encerrada dentro del virus en asociación con el núcleo de ribonucleoproteína. Este último está rodeado por una membrana viral (proteína de la matriz), que puede estar invaginada en el extremo del plano.

La membrana viral, a su vez, está rodeada por una envoltura de lipoproteínas que lleva picos en forma de botones formados por la glicoproteína G. Los picos no cubren el extremo plano del virus y pueden liberarse de la envoltura mediante el tratamiento con disolventes lipídicos o detergentes.

Características de crecimiento del virus de la rabia:

El virus de la rabia recién aislado de infecciones naturales de seres humanos o animales se denomina virus de la calle. Produce encefalitis mortal en animales de experimentación en laboratorio después de un período de inoculación largo y variable de 1 a 12 semanas. Los cuerpos de Negri (cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos) se pueden observar en los cerebros de animales de laboratorio inoculados que mueren de una infección por el virus de la calle.

Después de varios pasajes intracerebrales en serie en el conejo, el virus sufre ciertas alteraciones y se convierte en lo que se llama virus fijo. Este último es más neurotrópico, aunque es mucho menos infeccioso por otras vías.

Después de la inoculación intracerebral, el virus da lugar a una encefalitis mortal después de un período de incubación corto y fijo de aproximadamente una semana. Los cuerpos de Negri suelen ser demostrables en el cerebro de los animales durante una infección por virus fijo. El virus fijo causa síntomas paralíticos en lugar de furiosos y se utiliza para la producción de vacunas.

El virus de la rabia se puede cultivar en embriones de pollo. El virus generalmente se inocula en el saco vitelino del embrión. La propagación en serie en embriones de pollo ha llevado al desarrollo de cepas vacunales atenuadas como Flury y Kelev. Las tinciones adaptadas al huevo de pato dan un alto rendimiento de virus y se han utilizado para la preparación de vacunas inactivadas.

Se utilizan varios cultivos celulares primarios y continuos (por ejemplo, fibroblasto de embrión de pollo, riñón de hámster bebé, neuroblastoma de ratón, fibroblastos de pulmón diploide humano, células de riñón de mono Vero con efectos citoplásmicos mínimos) para desarrollar el virus de la rabia. Para la producción de vacunas se utilizan cepas de virus fijas que crecen en libroblastos de pulmón diploide humano, embrión de pollo y cultivos de células de riñón de mono Vero.

Resistencia del virus de la rabia:

El virus de la rabia es sensible al alcohol y a los disolventes lipídicos (por ejemplo, éter, cloroformo, acetona), preparaciones de yodo, compuestos de amonio cuaternario, jabón y detergentes.

Puede inactivarse con fenol, formalina, beta-propiolactona, luz solar, irradiación ultravioleta y calor a 50 ° C durante una hora o 60 ° C durante 5 minutos. El virus muere a temperatura ambiente, pero puede sobrevivir durante semanas cuando se estabiliza con un 50% de glicerol. Puede permanecer estable durante varios días a 0-4 ° C y puede conservarse a -70 ° C o mediante liofilización (liofilización).


¿Se puede erradicar la rabia?

La rabia, una encefalitis aguda progresiva, es una zoonosis antigua. Su distribución abarca todos los continentes, excepto la Antártida. Los agentes consisten en al menos 11 especies o genotipos de rabdovirus, en el género Lyssavirus. Los huéspedes naturales susceptibles incluyen a todos los mamíferos. Los reservorios primarios residen en las Órdenes Carnivora y Chiroptera. Una plétora de variantes, mantenida por una diversidad de huéspedes abundantes, presenta un desafío a un concepto estricto de verdadera erradicación. A nivel mundial, el perro doméstico sigue siendo la especie más importante para la transmisión viral, responsable de millones de exposiciones humanas sospechosas y de decenas de miles de muertes. Como tal, este único objetivo principal brinda una oportunidad ideal para programas de intervención enfocados en la prevención y el control humanitarios de enfermedades, impulsados ​​por la vigilancia basada en laboratorio y guiados a través de conocimientos epidemiológicos modernos. Históricamente, el progreso técnico sustancial a lo largo del siglo XX condujo al desarrollo de vacunas animales y humanas seguras, asequibles y eficaces, lo que resultó en una disminución de la carga de enfermedades en países desarrollados y en desarrollo seleccionados. El resurgimiento de enfermedades regionales y locales ocurre, en parte, debido a una combinación de inestabilidad política y económica, perturbaciones ambientales y prioridades gubernamentales cambiantes. La sociedad debe recordar que a pesar del reciente reconocimiento de otras importantes enfermedades infecciosas emergentes, ninguna supera la tasa de letalidad de la rabia. Dada la clara relevancia de la rabia en la salud pública, la agricultura y la biología de la conservación, el progreso internacional sustancial debe continuar hacia una mayor conciencia pública, la prevención de la rabia humana, el control de la rabia en la vida silvestre y la eliminación de la rabia canina, con renovado vigor de colaboración.


Replicación

La fusión de la envoltura del virus de la rabia con la membrana de la célula huésped (adsorción) inicia el proceso de infección. Puede estar implicada la interacción de la proteína G y receptores específicos de la superficie celular.

Después de la adsorción, el virus penetra en la célula huésped y entra en el citoplasma. Los viriones se agregan en los endosomas grandes (vesículas citoplasmáticas). Las membranas virales se fusionan con las membranas endosomales, provocando la liberación de RNP viral en el citoplasma (desprendimiento). Debido a que los lissavirus tienen un genoma lineal de ácido ribonucleico (ARN) monocatenario negativo, los ARN mensajeros (ARNm) deben transcribirse para permitir la replicación del virus.

Una polimerasa codificada por virus (gen L) transcribe la hebra genómica del ARN de la rabia en ARN líder y cinco ARNm poliadenilados y protegidos, que se traducen en proteínas. La traducción, que implica la síntesis de las proteínas N, P, M, G y L, se produce en los ribosomas libres del citoplasma. Aunque la síntesis de proteína G se inicia en los ribosomas libres, la síntesis y la glicosilación (procesamiento de la glicoproteína) se completan en el retículo endoplásico (RE) y el aparato de Golgi. La proporción intracelular de ARN líder a proteína N regula el cambio de la transcripción a la replicación. Cuando se activa este interruptor, comienza la replicación del genoma viral. El primer paso en la replicación viral es la síntesis de copias completas (hebras positivas) del genoma viral. Cuando se produce el cambio a la replicación, la transcripción del ARN se convierte en & ldquonon-stop & rdquo y se ignoran los codones de parada. La polimerasa viral entra en un solo sitio en el extremo 3 y rsquo del genoma y procede a sintetizar copias completas del genoma. Estas hebras positivas de ARN de la rabia sirven como plantillas para la síntesis de hebras negativas de longitud completa del genoma viral.

Durante el proceso de ensamblaje, el complejo N-P-L encapsula el ARN genómico de cadena negativa para formar el núcleo de RNP, y la proteína M forma una cápsula o matriz alrededor del RNP. El complejo RNP-M migra a un área de la membrana plasmática que contiene insertos de glicoproteína y la proteína M inicia el enrollamiento. El complejo M-RNP se une a la glicoproteína y el virus completo brota de la membrana plasmática. Dentro del sistema nervioso central (SNC), existe una gemación viral preferencial de las membranas plasmáticas. Por el contrario, el virus en las glándulas salivales brota principalmente de la membrana celular hacia la luz acinar. La gemación viral en la glándula salival y la mordedura agresiva inducida por el virus en el animal huésped maximizan las posibilidades de infección viral de un nuevo huésped.

Los viriones de la rabia tienen forma de bala con peplómeros de glicoproteína en forma de espiga de 10 nm que cubren la superficie. La ribonucleoproteína está compuesta de ARN encapsulado en nucleoproteína - (), fosforilada o fosfoproteína -Illistration de virus, y polimerasa -virus.

El diagrama de sección transversal muestra las capas concéntricas: la bicapa de la membrana de la envoltura, la proteína M y el ARN genómico encapsulado fuertemente enrollado.

El genoma del virus de la rabia es ARN monocatenario, antisentido y no segmentado de aproximadamente 12 kb. Hay una secuencia líder (LDR) de aproximadamente 50 nucleótidos, seguida de los genes N, P, M, G y L.

1: Adsorción (receptores e interacción de viriones). 2: Penetración (entrada de virus). 3: Descapado (eliminación de sobres). 4. Transcripción (síntesis de ARNm). 5. Traducción (síntesis de proteínas estructurales). 6. Procesamiento (gicosilación de proteína G). 7. Replicación (producción de ARN genómico a partir de la hebra intermedia. 8. Ensamblaje. 9: Brotación (viriones completos).


Contenido

El período entre la infección y los primeros síntomas (período de incubación) suele ser de 1 a 3 meses en los seres humanos. [18] Este período puede ser tan corto como cuatro días o más de seis años, dependiendo de la ubicación y gravedad de la herida y la cantidad de virus introducido. [18] Los síntomas iniciales de la rabia a menudo son inespecíficos, como fiebre y dolor de cabeza. [18] A medida que la rabia progresa y causa inflamación del cerebro y las meninges, los síntomas pueden incluir parálisis leve o parcial, ansiedad, insomnio, confusión, agitación, comportamiento anormal, paranoia, terror y alucinaciones. [8] [18] La persona también puede tener miedo al agua. [1]

Los síntomas eventualmente progresan a delirio y coma. [8] [18] La muerte suele ocurrir de 2 a 10 días después de los primeros síntomas. La supervivencia es casi desconocida una vez que se han presentado los síntomas, incluso con cuidados intensivos. [18] [19]

La rabia también se ha referido ocasionalmente como hidrofobia ("miedo al agua") a lo largo de su historia. [20] Se refiere a un conjunto de síntomas en las últimas etapas de una infección en los que la persona tiene dificultad para tragar, muestra pánico cuando se le presentan líquidos para beber y no puede saciar su sed. Cualquier mamífero infectado con el virus puede demostrar hidrofobia. [21] La producción de saliva aumenta considerablemente y los intentos de beber, o incluso la intención o sugerencia de beber, pueden causar espasmos terriblemente dolorosos de los músculos de la garganta y la laringe. Dado que el individuo infectado no puede tragar saliva y agua, el virus tiene muchas más posibilidades de transmitirse, ya que se multiplica y se acumula en las glándulas salivales y se transmite al morder. [22] La hidrofobia se asocia comúnmente con la rabia furiosa, que afecta al 80% de las personas infectadas con rabia. El 20% restante puede experimentar una forma paralítica de rabia que se caracteriza por debilidad muscular, pérdida de sensibilidad y parálisis; esta forma de rabia no suele causar miedo al agua. [21]

La rabia es causada por varios lyssavirus, incluidos el virus de la rabia y el lyssavirus del murciélago australiano. [3] El lyssavirus de Duvenhage puede causar una infección similar a la de la rabia. [23]

El virus de la rabia es la especie tipo de Lissavirus género, en la familia Rhabdoviridae, pedido Mononegavirales. Los lissaviriones tienen simetría helicoidal, con una longitud de aproximadamente 180 nm y una sección transversal de aproximadamente 75 nm. [24] Estos viriones están envueltos y tienen un genoma de ARN monocatenario con sentido negativo. La información genética está empaquetada como un complejo de ribonucleoproteína en el que el ARN está fuertemente unido por la nucleoproteína viral. El genoma de ARN del virus codifica cinco genes cuyo orden está altamente conservado: nucleoproteína (N), fosfoproteína (P), proteína de matriz (M), glicoproteína (G) y la ARN polimerasa viral (L). [25]

Para ingresar a las células, los picos triméricos en el exterior de la membrana del virus interactúan con un receptor celular específico, el más probable es el receptor de acetilcolina. La membrana celular se pellizca en una procesión conocida como pinocitosis y permite la entrada del virus en la célula a través de un endosoma. Luego, el virus usa el ambiente ácido, que es necesario, de ese endosoma y se une a su membrana simultáneamente, liberando sus cinco proteínas y ARN monocatenario en el citoplasma. [26]

Una vez dentro de una célula muscular o nerviosa, el virus se replica. La proteína L luego transcribe cinco cadenas de ARNm y una cadena positiva de ARN, todas a partir de la cadena negativa original de ARN utilizando nucleótidos libres en el citoplasma. Estas cinco cadenas de ARNm se traducen luego en sus proteínas correspondientes (proteínas P, L, N, G y M) en los ribosomas libres del citoplasma. Algunas proteínas requieren modificaciones postraduccionales. Por ejemplo, la proteína G viaja a través del retículo endoplásmico rugoso, donde sufre un mayor plegado, y luego se transporta al aparato de Golgi, donde se le agrega un grupo de azúcar (glicosilación). [26]

Cuando hay suficientes proteínas virales, la polimerasa viral comenzará a sintetizar nuevas cadenas negativas de ARN a partir de la plantilla del ARN de cadena positiva. Estas hebras negativas luego formarán complejos con las proteínas N, P, L y M y luego viajarán a la membrana interna de la célula, donde una proteína G se ha incrustado en la membrana. La proteína G luego se enrolla alrededor del complejo de proteínas N-P-L-M llevándose consigo parte de la membrana de la célula huésped, que formará la nueva envoltura externa de la partícula del virus. Luego, el virus brota de la célula. [26]

Desde el punto de entrada, el virus es neurotrópico y viaja a lo largo de las vías neurales hacia el sistema nervioso central. Por lo general, el virus infecta primero las células musculares cercanas al sitio de la infección, donde pueden replicarse sin que el sistema inmunológico del huésped las "note". Una vez que se ha replicado suficiente virus, comienzan a unirse a los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular. [27] El virus luego viaja a través del axón de la célula nerviosa a través del transporte retrógrado, ya que su proteína P interactúa con la dineína, una proteína presente en el citoplasma de las células nerviosas. Una vez que el virus llega al cuerpo celular, viaja rápidamente al sistema nervioso central (SNC), se replica en las neuronas motoras y finalmente llega al cerebro. [8] Después de que se infecta el cerebro, el virus viaja de manera centrífuga a los sistemas nerviosos periférico y autónomo, y finalmente migra a las glándulas salivales, donde está listo para ser transmitido al siguiente huésped. [28]: 317

Todas las especies de sangre caliente, incluidos los humanos, pueden infectarse con el virus de la rabia y desarrollar síntomas. Las aves se infectaron artificialmente con rabia por primera vez en 1884; sin embargo, las aves infectadas son en gran parte, si no totalmente, asintomáticas y se recuperan. [29] Se sabe que otras especies de aves desarrollan anticuerpos contra la rabia, un signo de infección, después de alimentarse de mamíferos infectados por la rabia. [30] [31]

El virus también se ha adaptado para crecer en células de vertebrados de sangre fría. [32] [33] La mayoría de los animales pueden ser infectados por el virus y pueden transmitir la enfermedad a los humanos. En todo el mundo, alrededor del 99% de los casos de rabia humana provienen de perros domésticos. [34] Otras fuentes de rabia en humanos incluyen murciélagos, [35] [36] monos, mapaches, zorros, zorrillos, ganado, lobos, coyotes, gatos y mangostas (normalmente la pequeña mangosta asiática o la mangosta amarilla). [37]

La rabia también se puede propagar a través de la exposición a osos infectados, animales domésticos de granja, marmotas, comadrejas y otros carnívoros salvajes. Sin embargo, los lagomorfos, como las liebres y los conejos, y los pequeños roedores como las ardillas listadas, los jerbos, los conejillos de indias, los hámsteres, los ratones, las ratas y las ardillas, casi nunca se encuentran infectados con rabia y no se sabe que la transmitan a los humanos. [38] Las mordeduras de ratones, ratas o ardillas rara vez requieren la prevención de la rabia porque estos roedores suelen ser asesinados por cualquier encuentro con un animal rabioso más grande y, por lo tanto, no serían portadores. [39] La zarigüeya de Virginia tiene una temperatura corporal interna más baja que la que prefiere el virus de la rabia y, por lo tanto, es resistente pero no inmune a la rabia. [40]

El virus suele estar presente en los nervios y la saliva de un animal rabioso sintomático. [41] [42] La vía de infección suele ser, aunque no siempre, por mordedura. En muchos casos, el animal infectado es excepcionalmente agresivo, puede atacar sin provocación y exhibe un comportamiento inusual. [43] Este es un ejemplo de un patógeno viral que modifica el comportamiento de su huésped para facilitar su transmisión a otros huéspedes. Después de una infección humana típica por picadura, el virus ingresa al sistema nervioso periférico. Luego viaja retrógrado a lo largo de los nervios eferentes hacia el sistema nervioso central. [44] Durante esta fase, el virus no puede detectarse fácilmente dentro del hospedador y la vacunación aún puede conferir inmunidad celular para prevenir la rabia sintomática. Cuando el virus llega al cerebro, rápidamente causa encefalitis, la fase prodrómica, que es el comienzo de los síntomas. Una vez que el paciente se vuelve sintomático, el tratamiento casi nunca es eficaz y la mortalidad supera el 99%. La rabia también puede inflamar la médula espinal y producir mielitis transversa. [45] [46]

Aunque teóricamente es posible que los seres humanos infectados con rabia se la transmitan a otros mordiendo o de otra manera, nunca se han documentado casos de este tipo, ya que los seres humanos infectados suelen ser hospitalizados y se toman las precauciones necesarias. El contacto casual, como tocar a una persona con rabia o contacto con fluidos o tejidos no infecciosos (orina, sangre, heces) no constituye una exposición y no requiere profilaxis posterior a la exposición. Pero como el virus está presente en los espermatozoides y las secreciones vaginales, es posible que la rabia se propague a través del sexo. [47] Hay solo un puñado de casos registrados de transmisión de la rabia de persona a persona, y todos ocurrieron a través de trasplantes de órganos de donantes infectados. [48] ​​[49]

La rabia puede ser difícil de diagnosticar porque, en las primeras etapas, se confunde fácilmente con otras enfermedades o con la agresividad. [50] El método de referencia para diagnosticar la rabia es la prueba de anticuerpos fluorescentes (FAT), un procedimiento de inmunohistoquímica recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS). [51] La FAT se basa en la capacidad de una molécula detectora (generalmente isotiocianato de fluoresceína) junto con un anticuerpo específico de la rabia, formando un conjugado, para unirse y permitir la visualización del antígeno de la rabia utilizando técnicas de microscopía fluorescente. El análisis microscópico de muestras es el único método directo que permite la identificación del antígeno específico del virus de la rabia en poco tiempo y a un costo reducido, independientemente del origen geográfico y el estado del huésped. Debe considerarse como el primer paso en los procedimientos de diagnóstico para todos los laboratorios. Sin embargo, las muestras autolisadas pueden reducir la sensibilidad y especificidad de la FAT. [52] Los ensayos de RT-PCR demostraron ser una herramienta sensible y específica para fines de diagnóstico de rutina, [53] particularmente en muestras descompuestas [54] o muestras de archivo. [55] El diagnóstico se puede hacer de manera confiable a partir de muestras de cerebro tomadas después de la muerte. El diagnóstico también se puede hacer a partir de muestras de saliva, orina y líquido cefalorraquídeo, pero no es tan sensible o confiable como las muestras de cerebro. [52] Los cuerpos de inclusión cerebrales llamados cuerpos de Negri son 100% diagnósticos de infección por rabia, pero solo se encuentran en alrededor del 80% de los casos. [24] Si es posible, el animal del que se recibió la mordedura también debe ser examinado para detectar rabia. [56]

Algunas técnicas de microscopía óptica también pueden usarse para diagnosticar la rabia a una décima parte del costo de las técnicas tradicionales de microscopía de fluorescencia, lo que permite la identificación de la enfermedad en los países menos desarrollados. [57] Una prueba de rabia, conocida como LN34, es más fácil de ejecutar en el cerebro de un animal muerto y podría ayudar a determinar quién necesita y quién no necesita prevención posterior a la exposición. [58] La prueba fue desarrollada por los CDC en 2018. [58]

El diagnóstico diferencial en un caso de sospecha de rabia humana puede incluir inicialmente cualquier causa de encefalitis, en particular infección por virus como herpesvirus, enterovirus y arbovirus como el virus del Nilo Occidental. Los virus más importantes que se deben descartar son el virus del herpes simple tipo uno, el virus de la varicela zóster y (con menos frecuencia) los enterovirus, incluidos los coxsackievirus, los echovirus, los poliovirus y los enterovirus humanos 68 a 71. [59]

También son posibles nuevas causas de encefalitis viral, como lo demostró el brote de 1999 en Malasia de 300 casos de encefalitis con una tasa de mortalidad del 40% causada por el virus Nipah, un paramixovirus recientemente reconocido. [60] Asimismo, se pueden introducir virus bien conocidos en nuevos lugares, como lo ilustra el brote de encefalitis debida al virus del Nilo Occidental en el este de los Estados Unidos. [61] Los factores epidemiológicos, como la estación, la ubicación geográfica y la edad del paciente, el historial de viajes y la posible exposición a mordeduras, roedores y garrapatas, pueden ayudar a orientar el diagnóstico. [ cita necesaria ]

Casi toda la exposición humana a la rabia fue fatal hasta que Louis Pasteur y Émile Roux desarrollaron una vacuna en 1885. Su vacuna original se obtuvo de conejos infectados, de los cuales el virus en el tejido nervioso se debilitó al dejarlo secar durante cinco a diez días. [62] En algunos países todavía se utilizan vacunas similares derivadas de tejido nervioso, ya que son mucho más baratas que las vacunas modernas de cultivo celular. [63]

La vacuna antirrábica de células diploides humanas se inició en 1967. Ahora se dispone de una vacuna antirrábica de células de embrión de pollo purificada menos costosa y de una vacuna antirrábica de células vero purificada. [56] Una vacuna recombinante llamada V-RG se ha utilizado en Bélgica, Francia, Alemania y los Estados Unidos para prevenir brotes de rabia en animales no domesticados. [64] La inmunización antes de la exposición se ha utilizado tanto en poblaciones humanas como no humanas, donde, como en muchas jurisdicciones, los animales domésticos deben vacunarse. [sesenta y cinco]

El Informe Anual 2007 de Vigilancia de Enfermedades Transmisibles del Departamento de Salud y Servicios para Personas Mayores de Missouri establece que lo siguiente puede ayudar a reducir el riesgo de contraer rabia: [66]

  • Vacunando perros, gatos y hurones contra la rabia
  • Mantener a las mascotas bajo supervisión
  • No manipular animales salvajes o vagabundos.
  • Ponerse en contacto con un oficial de control de animales al observar un animal salvaje o callejero, especialmente si el animal está actuando de manera extraña
  • Si es mordido por un animal, lavar la herida con agua y jabón durante 10 a 15 minutos y comunicarse con un proveedor de atención médica para determinar si se requiere profilaxis posterior a la exposición

El 28 de septiembre es el Día Mundial de la Rabia, que promueve la información, prevención y eliminación de la enfermedad. [67]

En Asia y en partes de América y África, los perros siguen siendo el huésped principal. La vacunación obligatoria de animales es menos eficaz en las zonas rurales. Especialmente en los países en desarrollo, es posible que las mascotas no se mantengan en forma privada y su destrucción puede ser inaceptable. Las vacunas orales se pueden distribuir de forma segura en cebos, una práctica que ha logrado reducir la rabia en áreas rurales de Canadá, Francia y Estados Unidos. En Montreal, Quebec, Canadá, los cebos se utilizan con éxito en mapaches en el área de Mount-Royal Park. Las campañas de vacunación pueden ser costosas y el análisis de costo-beneficio sugiere que los cebos pueden ser un método de control rentable. [68] En Ontario, se registró una caída dramática de la rabia cuando se lanzó una campaña de vacunación aérea con cebo. [69]

El número de muertes humanas registradas por rabia en los Estados Unidos ha disminuido de 100 o más anualmente a principios del siglo XX a una o dos por año debido a la vacunación generalizada de perros y gatos domésticos y al desarrollo de vacunas y tratamientos con inmunoglobulinas para humanos. La mayoría de las muertes ahora son el resultado de mordeduras de murciélagos, que pueden pasar desapercibidas para la víctima y, por lo tanto, no se tratan. [70]

Después de la exposición

El tratamiento después de la exposición puede prevenir la enfermedad si se administra dentro de los 10 días. La vacuna contra la rabia es 100% efectiva si se administra temprano y aún tiene posibilidades de éxito si se retrasa el parto. [24] [26] [71] Cada año, más de 15 millones de personas se vacunan después de una posible exposición. Si bien esto funciona bien, el costo es significativo. [72] En los EE. UU. Se recomienda que las personas reciban una dosis de inmunoglobulina antirrábica humana (HRIG) y cuatro dosis de la vacuna antirrábica durante un período de 14 días. [73] HRIG es costoso y representa la mayor parte del costo del tratamiento posterior a la exposición, que varía hasta varios miles de dólares. [74] En el Reino Unido, una dosis de HRIG le cuesta al Servicio Nacional de Salud £ 1000, [75] aunque esto no está marcado como "medicación de alto costo". [76] Un ciclo completo de vacuna cuesta entre £ 120 y £ 180. [77] Se debe inyectar la mayor cantidad posible de HRIG alrededor de las picaduras, y el resto se debe administrar mediante una inyección intramuscular profunda en un sitio distante del sitio de vacunación. [26]

Las personas que han sido vacunadas previamente contra la rabia no necesitan recibir la inmunoglobulina, solo las vacunas posteriores a la exposición los días 0 y 3. [78] Los efectos secundarios de las vacunas modernas basadas en células son similares a los efectos secundarios de las vacunas contra la gripe. La antigua vacuna basada en tejido nervioso requería múltiples inyecciones en el abdomen con una aguja grande, pero no es costosa. [56] Está siendo eliminado y reemplazado por regímenes asequibles de vacunación intradérmica de la Organización Mundial de la Salud. [56] La vacunación intramuscular debe administrarse en el deltoides, no en el área de los glúteos, que se ha asociado con el fracaso de la vacunación [ cita necesaria ] debido a la inyección en la grasa más que en el músculo. En niños menores de un año, se recomienda el lateral del muslo. [79] Lavar a fondo la herida lo antes posible con agua y jabón durante aproximadamente cinco minutos es eficaz para reducir la cantidad de partículas virales. [80] Luego se recomienda la povidona yodada o el alcohol para reducir aún más el virus. [81]

Despertar para encontrar un murciélago en la habitación, o encontrar un murciélago en la habitación de un niño previamente desatendido o una persona mentalmente discapacitada o intoxicada, es una indicación para la profilaxis posterior a la exposición (PEP). La recomendación para el uso preventivo de PEP en encuentros con murciélagos donde no se reconoce ningún contacto ha sido cuestionada en la literatura médica, basada en un análisis de costo-beneficio. [82] Sin embargo, un estudio de 2002 ha respaldado el protocolo de administración preventiva de PEP cuando un niño o un individuo mentalmente comprometido ha estado solo con un murciélago, especialmente en áreas de sueño, donde puede ocurrir una mordedura o exposición sin que la víctima se dé cuenta. [83]

Después del inicio

Se han propuesto al menos dos esquemas de tratamiento para tratar la rabia después del inicio de la enfermedad, a saber, el Protocolo de Milwaukee y el Protocolo de Recife. El Protocolo de Milwaukee entró en uso inicialmente en 2003, cuando se probó en Jeanna Giese. Posteriormente, el adolescente de Wisconsin, EE. UU., Se convirtió en la primera persona que se sabe que ha sobrevivido a la rabia sin tratamientos preventivos antes de la aparición de los síntomas. La idea básica es poner a una persona en un coma inducido químicamente y usar medicamentos antivirales para prevenir la disautonomía fatal. Sin embargo, el protocolo general es complejo. La sexta versión del protocolo actualizada por última vez en 2018 consta de 17 páginas con 22 pasos de tratamiento, seguimiento detallado y una cronología de las complicaciones esperadas. [84] El Protocolo de Recife sigue el mismo principio pero difiere en detalles como la terminación de la sedación y la medicación suplementaria. [85] Algunos expertos evaluaron el Protocolo de Milwaukee como un tratamiento ineficaz con preocupaciones relacionadas con los costos y la ética. Sin embargo, un estudio publicado en 2020 encontró 38 informes de casos para el Protocolo de Milwaukee y solo uno para el Protocolo de Recife con un total de 11 sobrevivientes conocidos con diversas secuelas. [85]

La vacunación después de la exposición, PEP, tiene un gran éxito en la prevención de la enfermedad. [71] En humanos no vacunados, la rabia casi siempre es fatal después de que se han desarrollado síntomas neurológicos. [86]

En 2010, se estima que 26.000 personas murieron de rabia, frente a 54.000 en 1990. [87] La ​​mayoría de las muertes ocurrieron en Asia y África. [86] En 2015 [actualización], India, seguida de China (aproximadamente 6.000) y la República Democrática del Congo (5.600) tenían la mayoría de los casos. [88] Una colaboración de 2015 entre la Organización Mundial de la Salud, la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE), la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO) y la Alianza Global para el Control de la Rabia tiene el objetivo de eliminar las muertes por rabia para 2030. [89]

India

India tiene la tasa más alta de rabia humana en el mundo, principalmente debido a los perros callejeros, [90] cuyo número ha aumentado enormemente desde que una ley de 2001 prohibió la matanza de perros. [91] El control y el tratamiento efectivos de la rabia en la India se ven obstaculizados por una forma de histeria masiva conocida como síndrome de preñez de cachorros (SPP). Las víctimas de mordeduras de perro con SPP, tanto machos como hembras, se convencen de que los cachorros están creciendo dentro de ellos y, a menudo, buscan la ayuda de curanderos religiosos en lugar de servicios médicos. [92] Se estima que 20.000 personas mueren cada año de rabia en la India, más de un tercio del total mundial. [91]

Australia

El virus de la rabia sobrevive en reservorios de animales rurales extensos y variados. A pesar del estatus oficial libre de rabia de Australia, [93] el lyssavirus de murciélago australiano (ABLV), descubierto en 1996, es una cepa de rabia prevalente en poblaciones nativas de murciélagos. Ha habido tres casos humanos de ABLV en Australia, todos ellos mortales. [ cita necesaria ]

Singapur

Singapur ha estado completamente libre de rabia durante décadas, con su último caso notificado en 1953. Esto se ha atribuido a estrictas leyes de cuarentena que incluyen controles estrictos de perros, gatos y animales salvajes importados al país, así como un control intensivo de las poblaciones de animales salvajes. [94] Estas medidas están reguladas por la Autoridad Agroalimentaria y Veterinaria de Singapur, una junta estatutaria del gobierno. [95]

Estados Unidos

La rabia canina específica se ha erradicado en los Estados Unidos. Pero la rabia es común entre los animales salvajes en los Estados Unidos, y un promedio de 100 perros se infectan con otros animales salvajes cada año. [96] [97] Los murciélagos, mapaches, zorrillos y zorros representan casi todos los casos notificados (98% en 2009). Los murciélagos rabiosos se encuentran en los 48 estados contiguos. Otros reservorios son más limitados geográficamente, por ejemplo, la variante del virus de la rabia del mapache solo se encuentra en una banda relativamente estrecha a lo largo de la costa este. [ cita necesaria ]

Debido a la alta conciencia pública del virus, los esfuerzos para la vacunación de animales domésticos y la reducción de las poblaciones salvajes, y la disponibilidad de profilaxis posterior a la exposición, la incidencia de la rabia en humanos es muy rara en los Estados Unidos. From 1960 to 2018, a total of 125 human rabies cases were reported in the United States 36 (28%) were attributed to dog bites during international travel. [98] Among the 89 infections acquired in the United States, 62 (70%) were attributed to bats. [98] No Americans have died from rabies since 2018, when a 55-year-old Utah man who had "extensive contact with bats" died from the disease. [99]

Europa

Either no or very few cases of rabies are reported each year in Europe cases are contracted both during travel and in Europe. [100]

In Switzerland the disease was virtually eliminated after scientists placed chicken heads laced with live attenuated vaccine in the Swiss Alps. [69] The foxes of Switzerland, proven to be the main source of rabies in the country, ate the chicken heads and immunized themselves. [69] [101]

Italy, after being declared rabies-free from 1997 to 2008, has witnessed a reemergence of the disease in wild animals in the Triveneto regions (Trentino-Alto Adige/Südtirol, Veneto and Friuli-Venezia Giulia), due to the spreading of an epidemic in the Balkans that also affected Austria. An extensive wild animal vaccination campaign eliminated the virus from Italy again, and it regained the rabies-free country status in 2013, the last reported case of rabies being reported in a red fox in early 2011. [102] [103]

The United Kingdom has been free of rabies since the early 20th century except for a rabies-like virus in a few Daubenton's bats. There has been one fatal case of transmission to a human. There have been four deaths from rabies, transmitted abroad by dog bites, since 2000. The last infection in the UK occurred in 1922, and the last death from indigenous rabies was in 1902. [104] [105] Unlike many of the other countries of Europe it is protected by being an island, and by strict quarantine procedures. [ cita necesaria ]

México

Mexico was certified by the World Health Organization as free of dog-transmitted rabies in 2019 since no case of dog-human transmission has been recorded in two years. [106]

Rabies has been known since around 2000 BC. [108] The first written record of rabies is in the Mesopotamian Codex of Eshnunna (circa 1930 BC), which dictates that the owner of a dog showing symptoms of rabies should take preventive measure against bites. If another person were bitten by a rabid dog and later died, the owner was heavily fined. [109]

In Ancient Greece, rabies was supposed to be caused by Lyssa, the spirit of mad rage. [110]

Ineffective folk remedies abounded in the medical literature of the ancient world. The physician Scribonius Largus prescribed a poultice of cloth and hyena skin Antaeus recommended a preparation made from the skull of a hanged man. [111]

Rabies appears to have originated in the Old World, the first epizootic in the New World occurring in Boston in 1768. [112] It spread from there, over the next few years, to various other states, as well as to the French West Indies, eventually becoming common all across North America. [ cita necesaria ]

Rabies was considered a scourge for its prevalence in the 19th century. In France and Belgium, where Saint Hubert was venerated, the "St Hubert's Key" was heated and applied to cauterize the wound. By an application of magical thinking, dogs were branded with the key in hopes of protecting them from rabies. The fear of rabies was almost irrational, due to the number of vectors (mostly rabid dogs) and the absence of any efficacious treatment. It was not uncommon for a person bitten by a dog merely suspected of being rabid to commit suicide or to be killed by others. [113]

In ancient times the attachment of the tongue (the lingual frenulum, a mucous membrane) was cut and removed as this was where rabies was thought to originate. This practice ceased with the discovery of the actual cause of rabies. [28] Louis Pasteur's 1885 nerve tissue vaccine was successful, and was progressively improved to reduce often severe side-effects. [18]

In modern times, the fear of rabies has not diminished, and the disease and its symptoms, particularly agitation, have served as an inspiration for several works of zombie or similarly themed fiction, often portraying rabies as having mutated into a stronger virus which fills humans with murderous rage or incurable illness, bringing about a devastating, widespread pandemic. [114]

Etimología

The term is derived from the Latin rabia, "madness". [115] This, in turn, may be related to the Sanskrit rabhas, "to rage". [116] The Greeks derived the word lyssa, de lud or "violent" this root is used in the genus name of the rabies virus, Lyssavirus. [113]

Rabies is infectious to mammals three stages of central nervous system infection are recognized. The first stage is a one- to three-day period characterized by behavioral changes and is known as the prodromal stage. The second is the excitative stage, which lasts three to four days. This stage is often known as "furious rabies" for the tendency of the affected animal to be hyper-reactive to external stimuli and bite at anything near. The third is the paralytic stage and is caused by damage to motor neurons. Incoordination is seen, owing to rear limb paralysis, and drooling and difficulty swallowing is caused by paralysis of facial and throat muscles. Death is usually caused by respiratory arrest. [117]

The outer shell of the rabies virus, stripped of its RNA contents and thus unable to cause disease, may be used as a vector for the delivery of unrelated genetic material in a research setting. It has the advantage over other pseudotyping methods for gene delivery that the cell targeting (tissue tropism) is more specific for the central nervous system, a difficult-to-reach site, obviating the need for invasive delivery methods. It is also capable of infecting neighboring "upstream" cells, moving from one cell to axons of the next at synapses, and is thus used for retrograde tracing in neuronal circuits. [118]

Evidence indicates artificially increasing the permeability of the blood–brain barrier, which normally does not allow most immune cells across, promotes viral clearance. [119] [120]


Abstracto

Rabies virus, the prototypical neurotropic virus, causes one of the most lethal zoonotic diseases. According to official estimates, over 55,000 people die of the disease annually, but this is probably a severe underestimation. A combination of virulence factors enables the virus to enter neurons at peripheral sites and travel through the spinal cord to the brain of the infected host, where it often induces aggression that facilitates the transfer of the virus to a new host. This Review summarizes the current knowledge of the replication cycle of rabies virus and virus– host cell interactions, both of which are fundamental elements in our quest to understand the life cycle of rabies virus and the pathogenesis of rabies.


The role of expression of host cell factors in RV pathogenesis

The expression level of RV G correlates directly with the extent of neuronal apoptosis, inflammatory lesions in the CNS and anti-RV immunity, but inversely with the pathogenicity of the RV. In this respect it was shown that infection of human monocytes and immature dendritic cells with the nonpathogenic SPBNGAS-GAS resulted in much higher RV G expression than infection with the pathogenic street RV DOG4, which was isolated from the brain of a human rabies victim [63]. Consequently, infection of monocytes and dendritic cells with the nonpathogenic SPBNGAS-GAS induced very high levels of mRNA of genes related to the nuclear factor (NF)-㮫 signaling pathway including IFN-α mRNA, while infection of these cells with the pathogenic DOG4 RV induced only relative low expression of these genes [64], indicating that infection with the nonpathogenic SPBNGAS-GAS causes a much stronger activation of the NF-㮫 pathway than infection with the pathogenic DOG4. In turn, the significantly higher expression of NF-㮫 pathway-related genes, including IFN-α/β, may account, at least in part, for the nonpathogenic phenotype of SPBNGAS-GAS. It is likely that a robust immune response triggered by the strong activation of NF-㮫 pathway-related genes might serve to confine replication of SPBNGAS-GAS to the primary site of infection and eventually clear the infection, in contrast with the weaker activation of NF-㮫 pathway-related genes and consequent weaker immune response induced by pathogenic RVs, which might allow the spread of the virus to the CNS [64].

While in most viral infections of the CNS inflammatory reactions in response to viral antigens are central to neuronal damage and correlate with the severity of neurological symptoms, the situation is different in rabies where inflammatory responses in the CNS contribute to virus clearance and survival. For example, mice infected intranasally with a recombinant RV-expressing soluble TNF-α (SPBN-TNF-α + ) exhibited enhanced CNS inflammation, had significantly reduced virus loads in the brain and did not succumb to the infection compared with mice infected with recombinant RV containing an inactivated TNF-α gene (SPBN-TNF-α - ), which only showed minimal inflammation but significantly higher virus loads and a high mortality rate [65].

The induction of the type I interferon (IFN) system is probably the most powerful antiviral response capable of controlling viral infections in the absence of adaptive immunity [66�]. To evade the action of type I IFNs, many viruses including RV have developed strategies to counteract virus clearance through type I IFNs and viral proteins have been identified that can inhibit IFN-α/β production or action by counteracting IFN gene induction, Jak-Stat signaling and IFN-stimulated gene products. In vitro studies have shown that RV P inhibits the production of IFN-α/β through a number of mechanisms, including: abolishing interferon regulatory factor (IRF)-3 phosphorylation, thereby impairing IRF-3 dimerization, nuclear import and transcriptional activity of IRF-3 [70] binding to Stat1, thereby preventing the nuclear accumulation of phosphorylated Stat1 homodimers or Stat1/Stat2 heterodimer, which plays a crucial role in mediating the activation of the antiviral state [71,72] and interacting directly with promyelocytic leukemia (PML) protein thereby disrupting the PML nuclear bodies [73]. Whether the interplay between induction of IFN-α/β and countermeasures of RV actually plays a decisive role in en vivo RV infection, is somewhat questionable. While IFN receptor -/- mice infected intramuscularly with a non-neuroinvasive RV succumb to the infection, their normal counterparts survive [Dietzschold B, Thomas Jefferson University, PA, USA, Unpublished Data], indicating that IFN-α/β plays an essential role in protection. On the other hand, the finding that mice infected with a highly neuroinvasive RV succumb to the infection regardless of whether their IFN signaling pathway is intact or not [Dietzschold B, Unpublished Data], suggests that neuroinvasive RVs may have either the ability to escape from the type I IFN response or do not induce sufficient quantities of IFN-α/β, which are necessary to clear the infection.

Data indicating that the rate of viral RNA synthesis and expression of viral proteins, in particular RV G, correlates inversely with the pathogenicity of a RV [54,58] strongly support the hypothesis that the regulation of viral RNA synthesis and expression of RV G is essential for the life cycle of RV. However, the mechanisms that regulate RV RNA synthesis and RV G expression are not precisely known, nor is it clear how the RV triggers signaling cascades that result in the induction of antiviral responses. Preliminary studies revealed that certain nucleotide sequences (motifs) within the RV G genes are targets for cellular miRNAs and that nucleotide substitutions resulting in the abolition of these target sequences are associated with a significant increase in the rate of viral RNA synthesis, suggesting that host cell miRNAs play an important role in the regulation of RV RNA synthesis (see earlier).

The observation that the expression levels of host genes that are induced during an RV infection correlate with the rate of RV RNA synthesis and with the expression levels of RV G suggests that RV RNA and/or RV G might act as pathogen-associated molecular patterns, which are recognized by particular pattern recognition receptors, such as retinoic acid-induced gene (RIG)-I-like helicases or Toll-like receptors. For example, triphosphate RNA of RV has been shown to specifically activate RIG-I [74]. This possibility is further supported by data demonstrating that the mortality rate following RV infection is strongly increased in IFN receptor -/- mice and in MyD88 -/- mice [Dietzschold B, Unpublished Data]. Pathogenic RVs most likely keep the expression of pathogen-associated molecular patterns at a level that is insufficient to trigger pattern recognition receptor-signaling cascades that result in the induction of potent antiviral responses.


Rabies Is Incurable And Fatal, Yet Easily Preventable: Why Isn't It A Priority?

Rabies is one of the most lethal viruses known to humans, and it kills around 189 people every day. So why doesn't society hear more about this preventable and treatable disease?

Rabies is a terrifying disease. It is transmitted to humans when they've been bitten by an infected animal, which is very often a dog. Typically, it takes somewhere between one and three months after infection for the person to show symptoms, but by the time their symptoms become obvious, their death is inevitable. The end of the victim's life is swift and shocking. They suffer swelling of the brain, which leads to anxiety, hallucinations, then full-blown delirium.

SCARY: Fox tested for rabies after attacking woman, cat in Great Falls https://t.co/mVH2rrITAK pic.twitter.com/vd5Uhc8LuN

— FOX 5 DC (@fox5dc) March 8, 2017

This begs the question: why hasn't this already been done? Perhaps the answer to this question is obvious: it's not a priority for the West because rabies kills people (almost exclusively) in developing countries.

Once someone has been exposed to the rabies virus, they have 10 days to get the vaccine. Yet for people that can afford the vaccine, it's 100 per cent effective. A study in Kenya recently found that victims who had been bitten were paying up to $500 for treatment, which is almost half the average per-capita income. India accounts for 35 percent of rabies deaths worldwide, while 36 percent of deaths occur in sub-Saharan Africa.

Felix Lankester is a clinical assistant professor at the Paul G Allen School for Global Animal Health at Washington State University. In his opinion, the issue is complicated because rabies falls between government ministries for both animal and human health.

#BurlCoNJ Wed,Mar9th FREE RABIES CLINIC 11a-12n at Emergency Services Training Center 53 Academy Dr Westampton 08060 https://t.co/aDVvTdSv1S pic.twitter.com/umHwgQOdwZ

— Adv Back & Neck Care (@advbackneckcare) March 8, 2017

Kenya has now launched a national strategy to become rabies-free by the year 2030. Now, Tanzania has followed suit and recently developed its own elimination strategy.

According to Felix Lankester, rabies is the "low-hanging fruit of disease control" because it's possible to eliminate and it's cost-effective. And, says Lankester, it's the right thing to do. The world's less-developed nations need to finally be free of this horrendous disease.

los Selma Times reported that a group of veterinarians in Selma want the city and county to enforce the rabies vaccination law in Alabama. Doctor Francis Kendrick is the owner of Valley Creek Veterinary Hospital, and she was also the rabies officer for Dallas County last year. She said that owners of dogs, cats, and ferrets are required by state law to have their pets vaccinated, but many people in Dallas County and Selma are not complying.


Rabies Virus☆

Abstracto

Rabies virus is an RNA virus in the Rhabdoviridae family that is transmitted in the saliva by an animal bite. Worldwide, dogs are the most important vector. Rabies is a fatal acute encephalomyelitis in humans and animals. Rabies has distinctive clinical features, including hydrophobia and about 20% of patients develop a paralytic form of the disease. Laboratory diagnosis includes the detection of neutralizing anti-rabies virus antibodies in the serum/cerebrospinal fluid and detection of rabies virus antigen and/or RNA in tissues (eg, skin) or fluids (eg, saliva). There is no effective therapy for rabies. Disease can be prevented after exposures with wound cleansing and administration of rabies vaccine and human rabies immune globulin.


How rabies virus moves through nerve cells, and how it might be stopped

To successfully infect its host, the rabies virus must move from the nerve ending to the nerve cell body where it can replicate.

In a study published July 20 in the journal PLoS Patógenos, researchers from Princeton University reveal that the rabies virus moves differently compared to other neuron-invading viruses and that its journey can be blocked by a drug commonly used to treat amoebic dysentery.

Most viruses only infect the nervous system accidentally when the immune system is compromised. But some "neurotropic" viruses have evolved to target neurons as part of their normal infectious cycle. The rabies virus, for example, is transmitted when an infected animal bites into a host's muscle. It then spreads into the end terminals of motor neurons innervating the muscle and travels along the neurons' long axon fibers to the neuronal cell bodies. From there, the virus can spread throughout the central nervous system and into the salivary glands, where it can be readily transmitted to other hosts. Though rabies infections in humans are rare in the United States, the virus killed over 17,000 people worldwide in 2015.

Alpha herpesviruses, such as herpes simplex viruses, also enter peripheral nerve terminals and move along axons to the neuronal cell body, where they can lie dormant for the life of the host.

"Transport to the neuronal cell body is not a passive process, but an active one relying on the neuron's own motor proteins and microtubule tracks," said Lynn Enquist, Princeton's Henry L. Hillman Professor in Molecular Biology, a professor of molecular biology and the Princeton Neuroscience Institute, and the study's senior author. "Virus particles must engage this machinery for efficient transport in axons, otherwise infection cannot start."

Enquist and colleagues previously found that alpha herpesviruses engage the neuronal transport machinery by stimulating protein synthesis at infected nerve terminals. Viral transport to the cell body can therefore be blocked by drugs that inhibit protein synthesis, as well as by cellular antiviral proteins called interferons.

In the current study, Enquist and colleagues investigated how the rabies virus engages the neuronal transport machinery. The researchers infected neurons with a virulent strain of the virus tagged with a red fluorescent protein, allowing the researchers to observe viral transport in real time by live-cell fluorescence microscopy.

The study was led by Margaret MacGibeny, who earned her Ph.D. in 2018, and associate research scholar Orkide Koyuncu, at Princeton, with contributions from research associate Christoph Wirblich and Matthias Schnell, professor and chair of microbiology and immunology at Thomas Jefferson University.

In contrast to alpha herpesvirus infections, the team found that interferons had no effect on rabies virus transport, perhaps because, until it reaches the neuronal cell body, the rabies virus hides out inside cellular structures called endosomes.

"We also couldn't detect increased protein synthesis in axons upon rabies virus infection," MacGibeny said. "But, to our surprise, we saw that a protein synthesis inhibitor called emetine efficiently blocked rabies virus transport to the cell body."

Emetine had no effect on the transport of endosomes devoid of the rabies virus. But endosomes carrying the virus were either completely immobilized, or were only able to move short distances at slower-than-normal speeds.

Other protein synthesis inhibitors did not block rabies virus transport, however, suggesting that emetine works by inhibiting a different process in infected neurons.

"Emetine has been used to treat amoebic dysentery," Koyuncu said. "In the laboratory it is widely used to inhibit protein synthesis but there are recent reports indicating that emetine has anti-viral effects that are independent of protein synthesis inhibition. Our study shows that this drug can inhibit rabies virus invasion of the nervous system through a novel mechanism that hasn't been reported before."

"The manuscript by MacGibeny et al. both advances and complicates our understanding of how neurotropic viruses make their way from the axon terminus to the cell body," said Professor Glenn Rall, an expert in neurotropic virus infections at Fox Chase Cancer Center, who was not involved in the study. "Revealing variations in the axonal transport of neurotropic viruses, coupled with intriguing insights into new roles for well-known drugs, has both mechanistic and clinical implications for these life-threatening infections.

"Our next step is to figure out how emetine disrupts rabies virus transport in axons," Enquist says. "Does it inhibit cell signaling pathways after rabies virus entry, or does it directly block the recruitment of motor proteins to virus-carrying endosomes?"