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¿Qué es un regulador parcial?

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Fuente: MI libro de texto-NCERT 12th Biology-Ch: Organisms and Population
(Pág. 7 del pdf / Pág. 223 del libro)

¿Es correcto este gráfico para reguladores parciales? ¿No es que los animales tienden a ser reguladores primero y luego, cuando ya no pueden mantener la homeostasis, tienden a conformarse, es decir, adaptarse al entorno para una mejor supervivencia?

Entonces, ¿el gráfico de los reguladores parciales no debería ser primero un recta paralela al eje (que significa ambiente interno constante también conocido como Homeostasis) hasta cierto Nivel de entorno externo y luego ser el recta inclinada cuando se comporta como conformador?

Me gustaría saber dónde estoy equivocado en mi lógica o ¿es que el gráfico está mal en mi libro?


Creo que el gráfico que indicaste podría decir lo siguiente:

Pongamos un ejemplo. " Algunos caracoles y peces entran en estivación para evitar problemas relacionados con el verano: calor y desecación ". Ahora, cuando llega el verano después de la temporada de primavera, la temperatura aumenta gradualmente. Los peces generalmente pueden soportar hasta un límite umbral de temperatura, y cumple con este límite de umbral. Cuando su clima agradable se rompe debido al aumento de la temperatura, entonces ingresan a Aestivation y el gráfico ahora comienza a ser paralelo al eje X.

Mira, la gráfica no es paralelo a la "línea de los conformadores" desde el origen, pero se desvía con un pequeño ángulo desde esa línea: eso implica el organismo estaba tratando de regular contra el entorno externo al principio.

Sin duda, es mi propia opinión, puede tener algunas deficiencias en general.


¿Qué es un regulador parcial? - biología

Las personas que se pierden en el mar sin agua fresca para beber corren el riesgo de sufrir una deshidratación grave porque el cuerpo humano no puede adaptarse a beber agua de mar, que es hipertónica en comparación con los fluidos corporales. Los organismos como los peces de colores que pueden tolerar solo un rango relativamente estrecho de salinidad se conocen como estenohalina. Aproximadamente el 90 por ciento de todos los peces óseos están restringidos al agua dulce o al agua de mar. Son incapaces de regulación osmótica en el entorno opuesto. Sin embargo, es posible que algunos peces como el salmón pasen parte de su vida en agua dulce y parte en agua de mar. Los organismos como el salmón y el molly que pueden tolerar un rango relativamente amplio de salinidad se denominan organismos eurihalinos. Lo opuesto a los organismos eurihalinos son los estenohalinos, que solo pueden sobrevivir dentro de un estrecho rango de salinidades. La mayoría de los organismos de agua dulce son estenohalinos y morirán en el agua de mar, y de manera similar, la mayoría de los organismos marinos son estenohalinos y no pueden vivir en agua dulce.

Los osmoconformadores adaptan la osmolaridad de su cuerpo a su entorno de forma activa o pasiva. La mayoría de los invertebrados marinos son osmoconformadores, aunque su composición iónica puede ser diferente a la del agua de mar. Los osmorreguladores regulan estrechamente la osmolaridad de su cuerpo, que siempre permanece constante, y son más comunes en el reino animal. Los osmorreguladores controlan activamente las concentraciones de sal a pesar de las concentraciones de sal en el medio ambiente. Un ejemplo son los peces de agua dulce.

Algunos peces han evolucionado osmorregulador mecanismos para sobrevivir en todo tipo de ambientes acuáticos. Cuando viven en agua dulce, sus cuerpos tienden a absorber agua porque el ambiente es relativamente hipotónico, como se ilustra en la Figura 1. En tales ambientes hipotónicos, estos peces no beben mucha agua. En cambio, expulsan mucha orina muy diluida y logran el equilibrio electrolítico mediante el transporte activo de sales a través de las branquias.

Figura 1. Osmorregulación en un ambiente de agua dulce. (crédito: modificación del trabajo de Duane Raver, NOAA)

Cuando se trasladan a un ambiente marino hipertónico, estos peces comienzan a beber agua de mar, excretan el exceso de sales a través de las branquias y la orina, como se ilustra en la Figura 2. La mayoría de los invertebrados marinos, por otro lado, pueden ser isotónicos con el agua de mar (osmoconformadores). Sus concentraciones de fluidos corporales se ajustan a los cambios en la concentración de agua de mar. La composición de la sal de la sangre de los peces cartilaginosos es similar a la de los peces óseos; sin embargo, la sangre de los tiburones contiene los compuestos orgánicos urea y óxido de trimetilamina (TMAO). Esto no significa que su composición de electrolitos sea similar a la del agua de mar. Alcanzan la isotonicidad con el mar al almacenar grandes concentraciones de urea. Estos animales que secretan urea se denominan animales ureotélicos. TMAO estabiliza las proteínas en presencia de altos niveles de urea, evitando la ruptura de enlaces peptídicos que ocurriría en otros animales expuestos a niveles similares de urea. Los tiburones son peces cartilaginosos con una glándula rectal para secretar sal y ayudar en la osmorregulación.

Figura 2. Osmorregulación en un ambiente de agua salada. (crédito: modificación del trabajo de Duane Raver, NOAA)

Técnico de diálisis

La diálisis es un proceso médico para eliminar los desechos y el exceso de agua de la sangre mediante difusión y ultrafiltración. Cuando falla la función renal, se debe realizar diálisis para eliminar artificialmente los desechos del cuerpo. Este es un proceso vital para mantener vivos a los pacientes. En algunos casos, los pacientes se someten a diálisis artificial hasta que son elegibles para un trasplante de riñón. En otros que no son candidatos para trasplantes de riñón, la diálisis es una necesidad de por vida.

Los técnicos de diálisis suelen trabajar en hospitales y clínicas. Si bien algunas funciones en este campo incluyen el desarrollo y el mantenimiento de equipos, la mayoría de los técnicos de diálisis trabajan en la atención directa al paciente. Sus deberes en el trabajo, que generalmente ocurren bajo la supervisión directa de una enfermera titulada, se enfocan en brindar tratamientos de diálisis. Esto puede incluir revisar el historial del paciente y su estado actual, evaluar y responder a las necesidades del paciente antes y durante el tratamiento, y monitorear el proceso de diálisis. El tratamiento puede incluir tomar e informar los signos vitales de un paciente y preparar soluciones y equipos para garantizar procedimientos precisos y estériles.


Contenido

El símbolo de presión suele ser PAG o pag que puede usar un subíndice para identificar la presión, y las especies de gas también se denominan por subíndice. Cuando se combinan, estos subíndices se aplican de forma recursiva. [3] [4]

La ley de Dalton expresa el hecho de que la presión total de una mezcla de gases ideales es igual a la suma de las presiones parciales de los gases individuales en la mezcla. [5] Esta igualdad surge del hecho de que en un gas ideal las moléculas están tan separadas que no interactúan entre sí. La mayoría de los gases del mundo real se acercan mucho a este ideal. Por ejemplo, dada una mezcla de gas ideal de nitrógeno (N2), hidrógeno (H2) y amoniaco (NH3):

p = p N 2 + p H 2 + p NH 3 < displaystyle p = p _ << ce >> + p _ << ce

>> + p _ >>> dónde: pag = presión total de la mezcla de gases p N 2 >>> = presión parcial de nitrógeno (N2) p H 2 >>>

= presión parcial de hidrógeno (H2) p NH 3 < Displaystyle p _ << ce >>> = presión parcial de amoniaco (NH3)

Idealmente, la relación de presiones parciales es igual a la relación del número de moléculas. Es decir, la fracción molar x i < displaystyle x _ < mathrm >> de un componente de gas individual en una mezcla de gas ideal se puede expresar en términos de la presión parcial del componente o los moles del componente:

y la presión parcial de un componente de gas individual en un gas ideal se puede obtener usando esta expresión:

La fracción molar de un componente gaseoso en una mezcla gaseosa es igual a la fracción volumétrica de ese componente en una mezcla gaseosa. [6]

La relación de presiones parciales se basa en la siguiente relación de isotermas:

  • VX es el volumen parcial de cualquier componente de gas individual (X)
  • Vnene es el volumen total de la mezcla de gases
  • pagX es el presión parcial de gas X
  • pagnene es la presión total de la mezcla de gases
  • norteX es la cantidad de sustancia de gas (X)
  • nortenene es la cantidad total de sustancia en la mezcla de gases

El volumen parcial de un gas particular en una mezcla es el volumen de un componente de la mezcla de gases. Es útil en mezclas de gases, p. Ej. aire, para centrarse en un componente de gas en particular, p. oxígeno.

Puede aproximarse tanto a partir de la presión parcial como de la fracción molar: [7]

  • VX es el volumen parcial de un componente de gas individual X en la mezcla
  • Vnene es el volumen total de la mezcla de gases
  • pagX es la presión parcial del gas X
  • pagnene es la presión total de la mezcla de gases
  • norteX es la cantidad de sustancia de gas X
  • nortenene es la cantidad total de sustancia en la mezcla de gases

La presión de vapor es la presión de un vapor en equilibrio con sus fases no vapor (es decir, líquida o sólida). La mayoría de las veces, el término se usa para describir la tendencia de un líquido a evaporarse. Es una medida de la tendencia de moléculas y átomos a escapar de un líquido o un sólido. El punto de ebullición a presión atmosférica de un líquido corresponde a la temperatura a la que su presión de vapor es igual a la presión atmosférica circundante y, a menudo, se denomina punto de ebullición normal.

Cuanto mayor sea la presión de vapor de un líquido a una temperatura determinada, menor será el punto de ebullición normal del líquido.

La tabla de presión de vapor que se muestra tiene gráficos de las presiones de vapor frente a las temperaturas para una variedad de líquidos. [8] Como se puede ver en la tabla, los líquidos con las presiones de vapor más altas tienen los puntos de ebullición normales más bajos.

Por ejemplo, a cualquier temperatura dada, el cloruro de metilo tiene la presión de vapor más alta de todos los líquidos de la tabla. También tiene el punto de ebullición normal más bajo (−24,2 ° C), que es donde la curva de presión de vapor del cloruro de metilo (la línea azul) se cruza con la línea de presión horizontal de una atmósfera (atm) de presión de vapor absoluta. Tenga en cuenta que a mayores altitudes, la presión atmosférica es menor que a nivel del mar, por lo que se reducen los puntos de ebullición de los líquidos. En la cima del Monte Everest, la presión atmosférica es de aproximadamente 0.333 atm, por lo que al usar el gráfico, el punto de ebullición del éter dietílico sería de aproximadamente 7.5 ° C frente a 34.6 ° C al nivel del mar (1 atm).

Es posible calcular la constante de equilibrio para una reacción química que involucra una mezcla de gases dada la presión parcial de cada gas y la fórmula de reacción general. Para una reacción reversible que involucre reactivos gaseosos y productos gaseosos, como:

la constante de equilibrio de la reacción sería:

K p = p C c p D d p A una p B segundo < Displaystyle K_

= < frac <>^,pag_^><>^>>>

dónde:
K p < Displaystyle K_

>

= la constante de equilibrio de la reacción
a = coeficiente del reactivo A
B = coeficiente de reactivo B
C = coeficiente del producto C
D = coeficiente del producto D
p C c < Displaystyle p_^> = la presión parcial de C < displaystyle C> elevada a la potencia de c
p D d < Displaystyle p_^> = la presión parcial de D < displaystyle D> elevada a la potencia de d
p A a < Displaystyle p _ ^> = la presión parcial de A < displaystyle A> elevada a la potencia de a
p B b < Displaystyle p_^> = la presión parcial de B < displaystyle B> elevada a la potencia de b

Para reacciones reversibles, los cambios en la presión total, temperatura o concentraciones de reactivo cambiarán el equilibrio para favorecer el lado derecho o izquierdo de la reacción de acuerdo con el principio de Le Chatelier. Sin embargo, la cinética de la reacción puede oponerse o mejorar el cambio de equilibrio. En algunos casos, la cinética de reacción puede ser el factor primordial a considerar.

Los gases se disolverán en líquidos en una medida determinada por el equilibrio entre el gas no disuelto y el gas que se ha disuelto en el líquido (llamado solvente). [9] La constante de equilibrio para ese equilibrio es:

(1) k = p x C x < Displaystyle k = < frac <>><>>>>

dónde:
k = la constante de equilibrio para el proceso de solvatación
p x < Displaystyle p_> = presión parcial del gas x < displaystyle x> en equilibrio con una solución que contiene parte del gas
C x < Displaystyle C_> = la concentración de gas x < displaystyle x> en la solución líquida

La forma de la constante de equilibrio muestra que la concentración de un gas soluto en una solución es directamente proporcional a la presión parcial de ese gas sobre la solución. Esta afirmación se conoce como ley de Henry y la constante de equilibrio k < displaystyle k> a menudo se denomina constante de la ley de Henry. [9] [10] [11]

La ley de Henry a veces se escribe como: [12]

La ley de Henry es una aproximación que solo se aplica a las soluciones ideales diluidas y a las soluciones en las que el solvente líquido no reacciona químicamente con el gas que se está disolviendo.

En el buceo subacuático, los efectos fisiológicos de los gases componentes individuales de los gases respiratorios son una función de la presión parcial.

Utilizando términos de buceo, la presión parcial se calcula como:

presión parcial = (presión absoluta total) × (fracción de volumen del componente de gas)

Por ejemplo, a 50 metros (164 pies) bajo el agua, la presión absoluta total es de 6 bar (600 kPa) (es decir, 1 bar de presión atmosférica + 5 bar de presión de agua) y las presiones parciales de los principales componentes del aire, el oxígeno. 21% por volumen y nitrógeno aproximadamente 79% por volumen son:

pN2 = 6 bar × 0,79 = 4,7 bar absoluto correos2 = 6 bar × 0,21 = 1,3 bar absoluto

dónde:
pagI = presión parcial del componente de gas i = P i < displaystyle P _ < mathrm >> en los términos utilizados en este artículo
PAG = presión total = P < displaystyle P> en los términos utilizados en este artículo
FI = fracción de volumen del componente de gas i = fracción molar, x i < displaystyle x _ < mathrm >>, en los términos utilizados en este artículo
pN2 = presión parcial de nitrógeno = P N 2 < displaystyle P _ << mathrm > _ <2> >> en los términos utilizados en este artículo
correos2 = presión parcial de oxígeno = P O 2 < displaystyle P _ << mathrm > _ <2> >> en los términos utilizados en este artículo

El límite inferior seguro mínimo para las presiones parciales de oxígeno en una mezcla de gases es de 0,16 bares (16 kPa) absolutos. La hipoxia y la inconsciencia repentina se convierten en un problema con una presión parcial de oxígeno de menos de 0,16 bar absolutos. La toxicidad por oxígeno, que implica convulsiones, se convierte en un problema cuando la presión parcial de oxígeno es demasiado alta. El Manual de buceo de la NOAA recomienda una exposición única máxima de 45 minutos a 1,6 bares absolutos, 120 minutos a 1,5 bares absolutos, 150 minutos a 1,4 bares absolutos, 180 minutos a 1,3 bares absolutos y 210 minutos a 1,2 bares absolutos. La toxicidad por oxígeno se convierte en un riesgo cuando se exceden estas presiones y exposiciones parciales de oxígeno. La presión parcial de oxígeno determina la profundidad máxima de funcionamiento de una mezcla de gases.

La narcosis es un problema al respirar gases a alta presión. Por lo general, la presión parcial total máxima de los gases narcóticos utilizados al planificar el buceo técnico puede ser de alrededor de 4.5 bar absolutos, basado en una profundidad narcótica equivalente de 35 metros (115 pies).

El efecto de un contaminante tóxico como el monóxido de carbono en el gas respiratorio también está relacionado con la presión parcial al respirar. Una mezcla que puede ser relativamente segura en la superficie podría ser peligrosamente tóxica a la profundidad máxima de una inmersión, o un nivel tolerable de dióxido de carbono en el circuito de respiración de un rebreather de buceo puede volverse intolerable en cuestión de segundos durante el descenso cuando la presión parcial aumenta rápidamente. y podría provocar el pánico o la incapacitación del buceador.


Contenido

La transición epitelial-mesenquimal fue reconocida por primera vez como una característica de la embriogénesis por Betty Hay en la década de 1980. [1] [2] La EMT y su proceso inverso, MET (transición mesenquimatosa-epitelial) son fundamentales para el desarrollo de muchos tejidos y órganos en el embrión en desarrollo, y numerosos eventos embrionarios como gastrulación, formación de crestas neurales, formación de válvulas cardíacas, desarrollo secundario del paladar y miogénesis. [3] Las células epiteliales y mesenquimales difieren tanto en el fenotipo como en la función, aunque ambas comparten una plasticidad inherente. [2] Las células epiteliales están estrechamente conectadas entre sí por uniones estrechas, uniones gap y uniones adherentes, tienen una polaridad apico-basal, polarización del citoesqueleto de actina y están unidas por una lámina basal en su superficie basal. Las células mesenquimales, por otro lado, carecen de esta polarización, tienen una morfología en forma de huso e interactúan entre sí solo a través de puntos focales. [4] Las células epiteliales expresan altos niveles de E-cadherina, mientras que las células mesenquimales expresan los de N-cadherina, fibronectina y vimentina. Por lo tanto, EMT implica profundos cambios morfológicos y fenotípicos en una célula. [5]

Según el contexto biológico, la EMT se ha categorizado en 3 tipos: desarrollo (tipo I), fibrosis [6] y cicatrización de heridas (tipo II) y cáncer (tipo III). [7] [8] [9]

La pérdida de E-cadherina se considera un evento fundamental en EMT. Muchos factores de transcripción (TF) que pueden reprimir E-cadherina directa o indirectamente pueden considerarse como EMT-TF (TF inductores de EMT). SNAI1 / Snail 1, SNAI2 / Snail 2 (también conocido como Slug), ZEB1, ZEB2, TCF3 y KLF8 (factor 8 similar a Kruppel) pueden unirse al promotor de E-cadherina y reprimir su transcripción, mientras que factores como Twist, Goosecoid , TCF4 (también conocida como E2.2), la proteína homeobox SIX1 y FOXC2 (proteína C2 de la caja de horquilla) reprimen la E-cadherina indirectamente. [10] [11] Los factores SNAIL y ZEB se unen a las secuencias consenso de la caja E en la región promotora, mientras que KLF8 se une al promotor a través de las cajas GT. Estos EMT-TF no solo reprimen directamente E-cadherina, sino que también reprimen transcripcionalmente otras proteínas de unión, incluidas las claudinas y los desmosomas, lo que facilita la EMT. Por otro lado, los factores de transcripción como el homólogo de la proteína tipo cabeza granulada 2 (GRHL2) y los factores de transcripción relacionados con ETS ELF3 y ELF5 se regulan negativamente durante la EMT y se encuentra que impulsan activamente MET cuando se sobreexpresan en células mesenquimales. [12] [13] Dado que la EMT en la progresión del cáncer recaptura a la EMT en los programas de desarrollo, muchos de los EMT-TF están involucrados en la promoción de eventos metastásicos. [14] [15]

Varias vías de señalización (TGF-β, FGF, EGF, HGF, Wnt / beta-catenina y Notch) y la hipoxia pueden inducir EMT. [7] [16] [17] En particular, se ha demostrado que Ras-MAPK activa Snail y Slug.[18] [19] [20] Slug desencadena los pasos de disrupción desmosomal, propagación celular y separación parcial en los bordes célula-célula, que comprenden la primera y necesaria fase del proceso EMT. Por otro lado, Slug no puede desencadenar la segunda fase, [21] que incluye la inducción de la motilidad celular, la represión de la expresión de citoqueratina y la activación de la expresión de vimentina. [22] Se sabe que Snail y Slug regulan la expresión de las isoformas p63, otro factor de transcripción necesario para el desarrollo adecuado de las estructuras epiteliales. [23] La expresión alterada de las isoformas de p63 redujo la adhesión célula-célula y aumentó las propiedades migratorias de las células cancerosas. El factor p63 está involucrado en la inhibición de la EMT y la reducción de ciertas isoformas de p63 puede ser importante en el desarrollo de cánceres epiteliales. [24] Se sabe que algunos de ellos regulan la expresión de citoqueratinas. [25] La fosfatidilinositol 3 'quinasa (PI3K) / eje AKT, la vía de señalización de Hedgehog, el factor nuclear-kappaB y el factor de transcripción activador 2 también se han implicado en la EMT. [26] [27] [28] [29]

La vía de señalización Wnt regula la EMT en la gastrulación, la formación de válvulas cardíacas y el cáncer. [30] La activación de la vía Wnt en las células de cáncer de mama induce al regulador EMT SNAIL y regula al alza el marcador mesenquimal, vimentina. Además, la vía activa de Wnt / beta-catenina se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama en la clínica. De manera similar, TGF-β activa la expresión de CARACOL y ZEB para regular la EMT en el desarrollo cardíaco, la palatogénesis y el cáncer. La metástasis ósea del cáncer de mama ha activado la señalización de TGF-β, lo que contribuye a la formación de estas lesiones. [31] Sin embargo, por otro lado, p53, un conocido supresor de tumores, reprime la EMT activando la expresión de varios microARN - miR-200 y miR-34 que inhiben la producción de proteína ZEB y CARACOL, y así mantienen la fenotipo epitelial. [32]

Después de la etapa inicial de la embriogénesis, la implantación del embrión y el inicio de la formación de la placenta están asociados con la EMT. Las células del trofoectodermo se someten a EMT para facilitar la invasión del endometrio y la colocación adecuada de la placenta, lo que permite el intercambio de nutrientes y gases con el embrión. Más adelante en la embriogénesis, durante la gastrulación, la EMT permite que las células ingresen en un área específica del embrión: la línea primitiva en los amniotas y el surco ventral en Drosophila. Las células de este tejido expresan E-cadherina y polaridad apical-basal. [33] Dado que la gastrulación es un proceso muy rápido, la E-cadherina es reprimida transcripcionalmente por Twist y SNAI1 (comúnmente llamado Caracol), y a nivel de proteína por la proteína de interacción P38. La línea primitiva, a través de la invaginación, genera más mesoendodermo, que se separa para formar un mesodermo y un endodermo, nuevamente a través de EMT. Las células mesenquimales de la línea primitiva participan también en la formación de muchos órganos mesodérmicos epiteliales, como notocorda y somitas, a través del reverso de la EMT, es decir, la transición mesenquimatosa-epitelial. Amphioxus forma un tubo neural epitelial y notocorda dorsal, pero no tiene el potencial EMT de la línea primitiva. En los cordados superiores, el mesénquima se origina a partir de la racha primitiva, migra hacia delante para formar los somitas y participar con el mesénquima de la cresta neural en la formación del mesodermo del corazón.

En los vertebrados, el epitelio y el mesénquima son los fenotipos tisulares básicos. Durante el desarrollo embrionario, las células de la cresta neural migratorias son generadas por EMT que involucra las células epiteliales del neuroectodermo. Como resultado, estas células se disocian de los pliegues neurales, ganan movilidad y se diseminan a varias partes del embrión, donde se diferencian a muchos otros tipos de células. Además, el mesénquima de la cresta craneofacial que forma el tejido conectivo que forma la cabeza y la cara, está formado por el epitelio del tubo neural por EMT. [34] La EMT tiene lugar durante la construcción de la columna vertebral a partir de la matriz extracelular, que será sintetizada por fibroblastos y osteoblastos que rodean el tubo neural. La fuente principal de estas células son el esclerotomo y el mesénquima somita, así como la raya primitiva. La morfología mesenquimatosa permite que las células viajen a objetivos específicos en el embrión, donde se diferencian y / o inducen la diferenciación de otras células. [34] [35]

Durante la cicatrización de la herida, los queratinocitos en el borde de la herida se someten a EMT y se someten a reepitelización o MET cuando la herida está cerrada. La expresión de Snail2 en el frente migratorio influye en este estado, ya que su sobreexpresión acelera la cicatrización de heridas. De manera similar, en cada ciclo menstrual, el epitelio de la superficie del ovario se somete a EMT durante la cicatrización de la herida post-ovulatoria. [36]

El inicio de la metástasis requiere invasión, que es habilitada por EMT. [37] [38] Las células de carcinoma en un tumor primario pierden la adhesión célula-célula mediada por la represión de E-cadherina y atraviesan la membrana basal con mayores propiedades invasivas, y entran al torrente sanguíneo a través de la intravasación. Más tarde, cuando estas células tumorales circulantes (CTC) salen del torrente sanguíneo para formar micro-metástasis, se someten a MET para el crecimiento clonal en estos sitios metastásicos. Por tanto, EMT y MET forman el inicio y la finalización de la cascada de invasión-metástasis. [39] En este nuevo sitio metastásico, el tumor puede sufrir otros procesos para optimizar el crecimiento. Por ejemplo, EMT se ha asociado con la expresión de PD-L1, particularmente en cáncer de pulmón. Los niveles elevados de PD-L1 inhiben el sistema inmunológico, lo que permite que el cáncer se propague más fácilmente. [40]

EMT confiere resistencia a la senescencia prematura inducida por oncogenes. Twist1 y Twist2, así como ZEB1, protegen las células humanas y los fibroblastos embrionarios de ratón de la senescencia. De manera similar, TGF-β puede promover la invasión tumoral y la evasión de la vigilancia inmunitaria en etapas avanzadas. Cuando TGF-β actúa sobre células epiteliales mamarias que expresan Ras activadas, se favorece la EMT y se inhibe la apoptosis. [41] Este efecto puede revertirse mediante inductores de diferenciación epitelial, como GATA-3. [42]

Se ha demostrado que la EMT es inducida por la terapia de privación de andrógenos en el cáncer de próstata metastásico. [14] La activación de los programas de EMT a través de la inhibición del eje de los andrógenos proporciona un mecanismo por el cual las células tumorales pueden adaptarse para promover la recurrencia y la progresión de la enfermedad. Brachyury, Axl, MEK y Aurora kinase A son impulsores moleculares de estos programas, y los inhibidores se encuentran actualmente en ensayos clínicos para determinar aplicaciones terapéuticas. [14] La PKC-iota oncogénica puede promover la invasión de células de melanoma activando Vimentina durante la EMT. La inhibición o desactivación de PKC-iota dio como resultado un aumento de los niveles de E-cadherina y RhoA mientras que disminuyó la Vimentina total, Vimentina fosforilada (S39) y Par6 en las células de melanoma metastásico. Estos resultados sugirieron que PKC-ι está involucrado en las vías de señalización que regulan positivamente la EMT en el melanoma. [43] [44]

Se ha indicado que EMT participa en la adquisición de resistencia a los medicamentos. Se encontró que la ganancia de marcadores EMT estaba asociada con la resistencia de las líneas de células epiteliales de carcinoma de ovario al paclitaxel. De manera similar, SNAIL también confiere resistencia a paclitaxel, adriamicina y radioterapia al inhibir la apoptosis mediada por p53. [45] Además, recientemente se demostró que la inflamación, que se ha asociado con la progresión del cáncer y la fibrosis, está relacionada con el cáncer a través de la EMT inducida por la inflamación. [46] En consecuencia, la EMT permite que las células adquieran un fenotipo migratorio, así como inducir inmunosupresión múltiple, resistencia a fármacos y mecanismos de evasión de apoptosis.

Alguna evidencia sugiere que las células que se someten a EMT adquieren propiedades similares a las de las células madre, lo que da lugar a células madre cancerosas (CSC). Tras la transfección por Ras activado, una subpoblación de células que exhiben los supuestos marcadores de células madre CD44high / CD24low aumenta con la inducción concomitante de EMT. [47] Además, ZEB1 es capaz de conferir propiedades similares a las de las células madre, fortaleciendo así la relación entre EMT y la madre. Por lo tanto, la EMT puede presentar un mayor peligro para los pacientes con cáncer, ya que la EMT no solo permite que las células del carcinoma ingresen al torrente sanguíneo, sino que también las dota de propiedades de tallo que aumentan el potencial tumorigénico y proliferativo. [48]

Sin embargo, estudios recientes han desplazado aún más los efectos primarios de la EMT desde la invasión y la metástasis hacia la resistencia a los agentes quimioterapéuticos. La investigación sobre el cáncer de mama y el cáncer de páncreas no demostró ninguna diferencia en el potencial metastásico de las células tras la adquisición de EMT. [49] [50] Estos están de acuerdo con otro estudio que muestra que el factor de transcripción EMT TWIST en realidad requiere uniones adherentes intactas para mediar la invasión local en el cáncer de mama. [51] Por lo tanto, los efectos de la EMT y su relación con la invasión y la metástasis pueden ser muy específicos del contexto.

En líneas celulares de carcinoma urotelial, la sobreexpresión de HDAC5 inhibe la proliferación a largo plazo, pero puede promover la transición epitelial a mesenquimal (EMT). [52]

Las plaquetas en la sangre tienen la capacidad de iniciar la inducción de EMT en las células cancerosas. Cuando las plaquetas se reclutan en un sitio en el vaso sanguíneo, pueden liberar una variedad de factores de crecimiento (PDGF, [53] VEGF, [54] Angiopoyetina-1 [55]) y citocinas, incluido el inductor de EMT TGF-β. [56] La liberación de TGF-β por las plaquetas en los vasos sanguíneos cerca de los tumores primarios aumenta la capacidad de invasión y promueve la metástasis de las células cancerosas en el tumor. [57] Los estudios que analizan plaquetas defectuosas y recuentos reducidos de plaquetas en modelos de ratón han demostrado que la función deficiente de las plaquetas se asocia con una disminución de la formación de metástasis. [58] [59] En los seres humanos, el recuento de plaquetas y la trombocitosis dentro del límite superior del rango normal se relacionaron con cáncer de cuello uterino en estadio avanzado, a menudo metastásico, [60] cáncer de ovario, [61] cáncer gástrico, [62 ] y cáncer de esófago. [63] Aunque se ha aplicado una gran cantidad de investigación para estudiar las interacciones entre las células tumorales y las plaquetas, aún no se ha establecido una terapia contra el cáncer dirigida a esta interacción. [64] Esto puede deberse en parte a la redundancia de vías protrombóticas que requerirían el uso de múltiples enfoques terapéuticos para prevenir eventos pro-metastásicos a través de la inducción de EMT en células cancerosas por plaquetas activadas.

Para mejorar las posibilidades de que se desarrolle una metástasis de cáncer, una célula cancerosa debe evitar ser detectada y dirigida por el sistema inmunológico una vez que ingresa al torrente sanguíneo. Las plaquetas activadas tienen la capacidad de unirse a glicoproteínas y glicolípidos (ligandos de selectina P como PSGL-1) en la superficie de las células cancerosas para formar una barrera física que protege a la célula cancerosa de la lisis mediada por células asesinas naturales en el torrente sanguíneo. [65] Además, las plaquetas activadas promueven la adhesión de las células cancerosas a las células endoteliales activadas que recubren los vasos sanguíneos utilizando moléculas de adhesión presentes en las plaquetas. [66] [64] Los ligandos de la P-selectina en la superficie de las células cancerosas aún no se han aclarado y pueden servir como posibles biomarcadores para la progresión de la enfermedad en el cáncer. [64]

Muchos estudios han propuesto que la inducción de EMT es el mecanismo principal por el cual las células cancerosas epiteliales adquieren fenotipos malignos que promueven la metástasis. [67] El desarrollo de fármacos dirigidos a la activación de EMT en células cancerosas se ha convertido, por tanto, en un objetivo de las empresas farmacéuticas. [68]

Inhibidores de moléculas pequeñas Editar

Se están desarrollando pequeñas moléculas que pueden inhibir la EMT inducida por TGF-β. [68] Silmitasertib (CX-4945) es un inhibidor de molécula pequeña de la proteína quinasa CK2, que se ha respaldado por estar relacionado con la EMT inducida por TGF-β, y actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el colangiocarcinoma (cáncer de vías biliares), así como para en desarrollo preclínico para neoplasias hematológicas y linfoides. [69] [70] En enero de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Le otorgó el estatus de fármaco huérfano al silmitasertib para el colangiocarcinoma y actualmente se encuentra en un estudio de fase II. Silmitasertib está siendo desarrollado por Senhwa Biosciences. [71] Otro inhibidor de molécula pequeña, Galunisertib (LY2157299) es un potente inhibidor de la cinasa del receptor de TGF-β tipo I que se demostró que reduce el tamaño, la tasa de crecimiento de los tumores y el potencial de formación de tumores en líneas celulares de cáncer de mama triple negativo utilizando xenoinjertos. [72] Galunisertib está siendo desarrollado actualmente por Lilly Oncology y se encuentra en ensayos clínicos de fase I / II para el carcinoma hepatocelular, el cáncer de páncreas irresecable y el glioma maligno. [73] Se sugiere que los inhibidores de la EMT de moléculas pequeñas no reemplazan a los agentes quimioterapéuticos tradicionales, pero es probable que muestren la mayor eficacia en el tratamiento de cánceres cuando se usan junto con ellos.

Los antagonistas y los imitadores de microARN han ganado interés como una fuente potencial de terapias para atacar la metástasis inducida por EMT en el cáncer, así como para tratar muchas otras enfermedades. [74] Los antagonistas se desarrollaron por primera vez para dirigirse a miR-122, un microARN que era abundante y específico para el hígado, y este descubrimiento ha llevado al desarrollo de otros antagonistas que pueden emparejarse con microARN específicos presentes en el microambiente del tumor o en el cáncer. células. [75] [73] Se descubrió que un microARN que imita a miR-655 suprime la EMT mediante el direccionamiento del factor de transcripción inductor de EMT ZEB1 y del receptor 2 de TGF-β en una línea celular de cáncer de páncreas. La sobreexpresión del imitador de miR-655 en la línea celular de cáncer Panc1 regulaba positivamente la expresión de E-cadherina y suprimía la migración y la invasión de células cancerosas de tipo mesenquimatoso. [76] El uso de imitadores de microARN para suprimir la EMT se ha expandido a otras líneas de células cancerosas y tiene potencial para el desarrollo de fármacos clínicos. [74] Sin embargo, los imitadores y antagonistas de microARN sufren de una falta de estabilidad en vivo y carecen de un sistema de administración preciso para dirigir estas moléculas a las células o tejidos tumorales para su tratamiento. [77] Las mejoras en antagomir y microARN imitan la estabilidad a través de modificaciones químicas como los oligonucleótidos de ácido nucleico bloqueado (LNA) o los ácidos nucleicos peptídicos (PNA) pueden prevenir la rápida eliminación de estas pequeñas moléculas por las ARNasas. [77] [74] La administración de antagonistas y microARN imitadores en las células al encerrar estas moléculas en nanopartículas de liposomas ha generado interés, sin embargo, las estructuras de los liposomas adolecen de sus propios inconvenientes que deberán superarse para su uso eficaz como mecanismo de administración de fármacos. [77] Estos inconvenientes de las nanopartículas de liposomas incluyen la captación inespecífica por parte de las células y la inducción de respuestas inmunes. [78] El papel que juegan los microARN en el desarrollo del cáncer y la metástasis está bajo mucha investigación científica y aún no se ha demostrado si los imitadores o antagonistas de microARN pueden servir como tratamientos clínicos estándar para suprimir EMT o microARN oncogénicos en cánceres. [74]

Similar a la generación de células madre cancerosas, se demostró que la EMT genera células progenitoras endocrinas a partir de islotes pancreáticos humanos. [79] Inicialmente, se propuso que las células progenitoras derivadas de islotes humanos (hIPC) fueran mejores precursoras, ya que la progenie de células β en estas hIPC heredan marcas epigenéticas que definen una región promotora de insulina activa. [80] Sin embargo, más tarde, otro conjunto de experimentos sugirió que las células β marcadas se desdiferencian a un fenotipo similar al mesenquimatoso in vitro, pero no proliferan, iniciando así un debate en 2007. [81] [82] [83]

Dado que estos estudios en islotes humanos carecían de análisis de rastreo de linaje, estos hallazgos de células beta etiquetadas irreversiblemente en ratones se extrapolaron a islotes humanos. Por lo tanto, utilizando un sistema de rastreo de linaje lentiviral y genético dual para marcar las células β, se demostró de manera convincente que las células β de los islotes humanos adultos se someten a EMT y proliferan in vitro. [84] [85] Además, estos hallazgos se confirmaron en células productoras de insulina pancreática fetal humana, y las células mesenquimales derivadas de los islotes pancreáticos pueden experimentar lo contrario de EMT - MET - para generar agregados de células similares a islotes. [86] Por lo tanto, el concepto de generar progenitores a partir de células productoras de insulina mediante EMT o la generación de células madre cancerosas durante la EMT en el cáncer puede tener potencial para la terapia de reemplazo en la diabetes y requiere fármacos dirigidos a la inhibición de la EMT en el cáncer. [86]


¿Qué es un regulador parcial? - biología

Ejemplo: dos plantas de flores blancas se cruzan para producir flores de color púrpura, aunque el púrpura es dominante.
Cada uno contiene una mutación en un gen diferente, que codifica una enzima diferente necesaria para producir el pigmento púrpura.

El análisis de complementación es más fácil de realizar en bacterias, hongos o C. elegans, donde se pueden obtener muchos mutantes de un fenotipo determinado.

Si aislamos una gran cantidad de cepas con el mismo fenotipo defectuoso, podemos cruzarlas en todas las combinaciones y calcular el número de grupos de complementación. Cualesquiera dos cepas defectuosas que NO se complementen están en el mismo grupo de complementación. Por lo general, cada grupo de complementación representa una de las enzimas esenciales en la vía.

Problema 1: averigüe cuántos grupos de complementación hay en estos ejemplos.

El concepto de complementación es extremadamente importante en biología molecular. Por ejemplo, la línea de ratones de células falciformes solo podría crearse porque dos cepas con diferentes defectos (falta de genes de globina humana o de ratón) podrían emparejarse para complementar los defectos de la otra. El hecho de que genes de diferentes especies puedan complementarse entre sí fue uno de los avances conceptuales más importantes de la biología molecular. La complementación se utiliza ahora de forma rutinaria para responder preguntas más sutiles sobre cómo se regulan los genes. Es absolutamente necesario comprender la complementación para comprender la biología molecular.

Complementación bacteriana.
Los sistemas genéticos bacterianos pueden mostrar complementación de dos formas importantes, cada una manipulando un proceso natural de genética bacteriana. Desde entonces, estos dos procesos se han modificado en biotecnología para proporcionar la mayoría de las herramientas esenciales de la clonación de genes.

1. Transducción especializada. Un bacteriófago lisogénico puede escindirse a sí mismo para llevar por error un fragmento de ADN del huésped. El fago ahora llevará una segunda copia de un alelo (o alelos ligados) a una célula huésped. La nueva bacteria es un diploide parcial para los alelos.

En biotecnología, un cromosoma de fago puede tener un fragmento de ADN extraño ligado en el tubo de ensayo.Luego, el ADN del fago se empaqueta en fagos y puede infectar a un nuevo hospedador en el que (1) produce muchas copias del gen del hospedador o (2) lisogeniza al hospedador para expresar el ADN clonado.

2. Plásmido F '. El plásmido F puede recombinarse a sí mismo en el cromosoma del huésped y luego recombinarse de nuevo con algo de ADN del huésped por error. Cuando ingresa a la siguiente célula huésped, porta una segunda copia de varios genes nuevamente, se crea un diploide parcial.

En biotecnología, un plásmido puede tener un fragmento de ADN extraño ligado en el tubo de ensayo y luego el plásmido se transforma en E. coli. Luego, el plásmido hace muchas copias, incluido el gen clonado.

Análisis de mutaciones supresoras.
Una variación de la complementación son las mutaciones supresoras. Una mutación supresora corrige un defecto en un locus génico diferente. Una versión mutante del gen A produce un producto génico alterado, que corrige el fenotipo de una mutación defectuosa en el gen B.

Organización de genes
En las bacterias, se pueden organizar varios ORF de genes en un operón. Todas las secuencias de genes en un operón dado se transcriben en un solo ARNm, comenzando en un promotor. Se muestra un ejemplo de un operón, tuf-s10, de Borrelia burgdorferi, que causa la enfermedad de Lyme:

  • factor de alargamiento (tuf)
  • proteínas ribosomales S10 (rpsJ)
  • L3 (rplC)
  • L4 (rplD)
  • L23 (rplW)
  • L2 (rplB)
  • S19 (rpsS)
  • L22 (rplV)
  • S3 (rpsC)

Receptor de hormona de crecimiento humano

Para otros operones interesantes, intente buscar en GenBank, el repositorio internacional de todas las secuencias de ADN conocidas. (Financiado por el gobierno de los EE. UU.: El dinero de sus impuestos en el trabajo).

  • Secuencia de ADN: inversión o deleción
  • Transcripción, factor sigma
  • Transcripción, secuencia promotora, proteínas represoras
  • Represor traslacional
  • Modificación post-traduccional

El Lac Operon
El operón Lac es el modelo clásico de activación y represión de la transcripción. Los conceptos de análisis basados ​​en el operón Lac se pueden aplicar a otros sistemas, incluidos animales y plantas.

La siguiente explicación del operón Lac se modifica a partir del Operón Lac MIT.
Jacob y Monod fueron los primeros científicos en dilucidar un sistema regulado transcripcionalmente. Trabajaron en el sistema de metabolismo de la lactosa en E. coli. Cuando la bacteria se encuentra en un ambiente que contiene lactosa:

Debería activar las enzimas necesarias para la degradación de la lactosa. Estas enzimas son: beta-galactosidasa: Esta enzima hidroliza el enlace entre los dos azúcares, glucosa y galactosa. Está codificado por el gen LacZ. Permeasa de lactosa: Esta enzima atraviesa la membrana celular y trae lactosa a la célula desde el ambiente exterior. Por lo demás, la membrana es esencialmente impermeable a la lactosa. Está codificado por el gen LacY. Tiogalactósido transacetilasa: Se desconoce la función de esta enzima. Está codificado por el gen LacA. Las secuencias que codifican estas enzimas se ubican secuencialmente en el E. coli genoma. Están precedidos por la región LacI que regula la expresión de los genes metabólicos de la lactosa. Es de esperar que la célula quiera activar estos genes cuando hay lactosa alrededor y desactivarlos cuando no hay lactosa. Pero la historia es más complicada que eso. Por ejemplo, el gen de la permeasa siempre debe expresarse a un nivel bajo para que la lactosa entre en la célula. Entonces, un cierto nivel bajo de expresión es constitutivo, es decir, ocurre todo el tiempo, incluso si está "reprimido". La mayoría de los operones bacterianos son parcial o totalmente constitutivos. La expresión de LacI, por ejemplo, es totalmente constitutiva, su promotor siempre está "encendido", para un nivel de expresión muy bajo, lo suficiente para producir unas pocas moléculas represoras.

La principal fuente de alimento de una bacteria es la glucosa, ya que no es necesario modificarla para ingresar a la vía respiratoria. Entonces, si tanto la glucosa como la lactosa están presentes, la bacteria quiere apagar el metabolismo de la lactosa en favor del metabolismo de la glucosa. Hay sitios reguladores corriente arriba de los genes Lac que responden a la concentración de glucosa.

  • La lactosa induce la transcripción retirando el represor LacI.
  • La glucosa evita la transcripción quitando el activador de CAP.

Cuando hay lactosa, actúa como inductor del operón. Entra en la célula, se reorganiza ligeramente para formar alolactosa y luego se une al represor Lac. Un cambio conformacional hace que el represor se desprenda del ADN. Ahora, la ARN polimerasa puede moverse libremente a lo largo del ADN y el ARN se puede producir a partir de los tres genes estructurales. El ARNm se traducirá en las proteínas que transportan y metabolizan la lactosa.

Cuando se elimina el inductor (lactosa), el represor vuelve a su conformación original y se une al ADN, por lo que la ARN polimerasa ya no puede pasar más allá del promotor. No se produce ARN ni proteína.

Tenga en cuenta que la ARN polimerasa todavía puede unirse al promotor, aunque no puede superarlo. Eso significa que cuando la célula está lista para usar el operón, la ARN polimerasa ya está allí y esperando comenzar la transcripción, el promotor no tiene que esperar a que la holoenzima se una. Represión de catabolitos, con una proteína activadora
Cuando los niveles de glucosa (un catabolito) en la célula son altos, se inhibe la formación de una molécula llamada AMP cíclico. Pero cuando los niveles de glucosa bajan, los fosfatos de ATP se liberan hasta que por fin se forman cAMP:

ATP -> ADP + Pi -> AMP + Pi -> cAMP

El cAMP se une a una proteína llamada CAP (proteína activadora de catabolitos), que luego se activa para unirse al sitio de unión de CAP. Esto activa la transcripción, quizás aumentando la afinidad del sitio por la ARN polimerasa. Este fenómeno se llama represión catabólica. , un nombre inapropiado ya que involucra una proteína activadora, pero comprensible ya que parecía que la presencia de glucosa reprimía todos los demás operones del metabolismo del azúcar.

Esta imagen muestra una vista de "primer plano" de CAP regulación:

Control de corespresor
Otros operones están controlados por sus productos, en lugar de sus sustratos, por ejemplo, la expresión de enzimas biosintéticas para construir aminoácidos. A esto se le llama inhibición por retroalimentación. En el operón Trp, para la biosíntesis de triptófano, la transcripción de ARNm para cinco enzimas se evita mediante la unión del correpresor de Trp en presencia de triptófano. Cuando los niveles de triptófano caen, Trp sale del correpresor y el correpresor sale del sitio del promotor / operador. Ahora se produce la transcripción, por lo que la célula tiene enzimas para producir más triptófano.
Análisis del control de operón
¿Qué experimentos realizamos para averiguar cómo se regulan los operones?
Usamos cepas diploides parciales creadas por F 'o transducción especializada. En cualquier caso, probamos qué sucede cuando una cepa es diploide para los elementos reguladores.

Los mutantes reguladores pueden tener varios tipos de fenotipos mutantes. Por ejemplo:

p- El promotor no se une a la ARN polimerasa. No se produce ninguna transcripción.
lacI- El represor no logra unir al promotor / operador. La transcripción ocurre constitutivamente
(en presencia o ausencia de lactosa)
o-c El operador no puede vincular el represor. La transcripción es constitutiva.
lacZ- El gen estructural está defectuoso. No se produce ninguna enzima.

¿Lo que sucederá? ¿Qué tipos de complementación pueden ocurrir? ¿Importa si los dos alelos mutantes son adyacentes en el mismo cromosoma (cis) o están separados (trans)?


"Tipo salvaje" Mutante
LacZ + Produce enzima B-gal LacZ- NO hacer enzima
LacI + Hace represor LacI- NO hace ningún represor
La transcripción puede ser constitutiva
SI EL PROMOTOR ES FUNCIONAL
p + El ARN Pol se une al promotor pag - El ARN Pol NO se une al promotor
Sin transcripción
o + El operador se une al represor o - c El operador NO vincula al represor
La transcripción puede ser constitutiva
SI EL PROMOTOR ES FUNCIONAL

Problema 2. Predecir si los siguientes diploides producen B-galactosidasa, en presencia de lactosa en ausencia de lactosa. Explicar por qué. Explique en cada caso si importa si los dos alelos mutantes están ubicados en cis o en trans.

p + lacZ - lacI +
----------------- ----------
p + lacZ + lacI -

p + lacZ - lacI -
----------------- ----------
p - lacZ + lacI -

p + lacZ - lacI +
----------------- ----------
p + lacZ + lacI -

p + o-c lacZ + lacI + (Un operador constitutivo NUNCA une al represor,
-------------------------- -------- con o sin lactosa.)
p + o + lacZ - lacI +

Problema 3. Explique dos procesos genéticos diferentes en bacterias que pueden crear un "diploide parcial" para una pequeña parte del genoma. Explique por qué estos procesos son útiles para el análisis genético bacteriano.

Problema 4. Indique si la B-galactosidasa es expresada por cada diploide del operón lac, (1) y (2), y explique brevemente por qué (una oración). Complete los posibles genotipos para (3) y (4).


Lactosa
Ausente
Lactosa
Regalo
LacI- P + O-c LacZ +
LacI + P + O + LacZ-
LacI + P- O-c LacZ +
LacI + P + O + LacZ-
LacI- P + O + ___
____ ___ __ LacZ-
- +
__ P- O-c LacZ +
__ P + __ ___
+ +

Quiz sobre Lac Operon - Muy recomendado

Estructura molecular de los promotores
Los promotores se definen por secuencias de pares de bases cadena arriba del sitio de inicio de la transcripción. La ARN polimerasa tiende a reconocer secuencias promotoras en las que la mayoría de los pares de bases coinciden con la secuencia consenso del promotor. La secuencia de consenso es un compuesto definido por la base más común que ocurre en cada posición. Las mutaciones de sustitución de bases pueden disminuir o aumentar la eficiencia del promotor.

Los promotores de consenso bacterianos incluyen dos regiones de seis pares de bases cada una, en -10 y -35 bases cadena arriba. Sin embargo, no hay dos promotores exactamente iguales y ningún promotor coincide exactamente con la secuencia consenso. Se pueden encontrar sitios adicionales para reguladores ambientales hasta -50 a -300 bases aguas arriba.

  • Cuando las bacterias consumen sus fuentes de carbono, expresan RpoS, el factor sigma de la inanición. (Repaso, ¿qué es un factor sigma?)
  • RpoS se une a la ARN polimerasa para iniciar la transcripción de diferentes genes de estrés ambiental, genes que protegen contra todos los diferentes tipos de estrés que las bacterias pueden encontrar antes de entrar en un nuevo intestino humano. Este fenómeno se conoce como protección cruzada.
  • Los genes de estrés pueden usarse para condiciones tan no relacionadas como la resistencia a ácidos o bases.
  • Los genes de estrés activados pueden ser o no parte de operones de múltiples genes. Pueden enfrentarse en direcciones opuestas, desde muchos promotores diferentes, en todos los loci diferentes alrededor del mapa genómico.
  • Operones de resistencia al arsénico. ¿Cómo resisten las bacterias al arsénico? El arsénico activa un regulón de respuesta ambiental. La base molecular está relacionada con la forma en que las células cancerosas desarrollan resistencia a los medicamentos contra el cáncer.
  • Regulación ambiental en Yersinia pestis (bacteria de la peste bubónica). Varios regulones complejos de genes responden a factores ambientales específicos, en particular el hierro y la temperatura. A baja temperatura, la presencia de hierro le dice a la bacteria: "Estoy en sangre que ha sido tragada por una pulga". La bacteria expresa proteínas que alteran la digestión de la pulga, obligándola a regurgitar la bacteria en la sangre de su próxima víctima. (Susan Straley y Robert Perry, Trends in Microbiol., 1995)
  • E. coli regulador de virulencia. ¿Cómo virulento E. coli las cepas matan a los niños? Una proteína reguladora se une a un operón que codifica "pilinas", por E. coli para formar pili que se adhieren al epitelio intestinal.
  • Expresión génica del modelo de tuberculosis. ¿Cómo se regulan los genes en un patógeno relacionado con la tuberculosis?

    M. Donnenberg, U. Maryland
  • Regulador de virulencia en "Bacterias carnívoras". Una proteína activadora de genes en Staphylococcus aureus activa el regulón de virulencia que produce las toxinas carnívoras. Este activador se puede utilizar como vacuna contra S. aureus.
  • Microarrays de ADN. Ahora podemos poner la mayoría de los genes que codifican proteínas en un chip de microarrays, utilizando tecnología basada en la industria de chips de silicio de ADN. El chip se puede usar para hibridar con ARN celular y medir las tasas de expresión de una gran cantidad de genes en una célula.

Degeneraciones primarias de los fotorreceptores: retinosis pigmentaria

M.E. Pennesi,. R.G. Weleber, en Enciclopedia del ojo, 2010

RP ligado a X

La RP ligada al cromosoma X es el resultado de mutaciones de genes en el cromosoma X y representa aproximadamente del 5 al 15% de los pacientes con RP. Hasta la fecha, se han relacionado con el cromosoma X seis genes que causan la degeneración de la retina. Dos genes, regulador de la GTPasa de retinosis pigmentaria ( RPGR) y retinosis pigmentaria 2 (RP2), se conocen y quedan varios genes por identificar.

Los varones con RP ligada al cromosoma X suelen tener una degeneración retiniana más grave en comparación con las formas autosómica recesiva y dominante de la enfermedad. Es probable que la tasa real de degeneración sea similar a las otras formas, pero la edad de inicio parece ser más temprana.

Se cree que las mujeres portadoras tienen una retina en mosaico en la que algunas de las células expresan el alelo normal, mientras que otras expresan el alelo mutante. Los hallazgos del fondo de ojo en mujeres portadoras de RP ligada al cromosoma X pueden variar desde cambios muy sutiles, como el moteado del EPR, hasta una enfermedad más grave, con algunos pacientes que muestran la pigmentación clásica de la espícula ósea. Incluso en los casos de mujeres portadoras con un fondo de ojo de apariencia normal, los cambios suelen ser evidentes en el ERG.


Reguladores o Homeotermos

Los reguladores regulan sus cuerpos para que permanezcan a una temperatura relativamente constante. Mientras que en el pasado, estos reguladores se llamaban de sangre caliente, ahora el término preferido es endotermo: animales que generan calor. Estos animales, que incluyen mamíferos y la mayoría de las aves, controlan su temperatura corporal a pesar de su entorno. Debido a su resiliencia, los reguladores ocupan una mayor diversidad de nichos ecológicos que los conformadores. Dicha regulación exige un gasto energético significativo, lo que requiere que los reguladores consuman más alimentos y posean un metabolismo más alto que los confórmeros. Por ejemplo, los colibríes deben comer cada varios minutos para regular su temperatura corporal. Para enfriarse, los reguladores dependen de sudar, jadear o abrir la boca. Para mantenerse calientes, algunos animales tiemblan, lo que aumenta el metabolismo.

Los reguladores pueden sobrevivir a las temperaturas invernales con abundante comida. Para muchas aves, sin embargo, su temperatura corporal es alta y, para mantenerlas, deben migrar a áreas más cálidas. Los reguladores tienden a ser más grandes que los conformadores porque producen calor y comen con más frecuencia.

Muchos reguladores confían en el contacto social altruista para mantenerse calientes en condiciones frías. Por ejemplo, los roedores se apiñan sobre los cachorros recién nacidos para mantenerlos calientes. Los pingüinos, en sus ambientes extremadamente fríos, también se apiñan en busca de calor para protegerse a sí mismos y a sus crías.

En los seres humanos, los bebés recién nacidos requieren un contacto físico cercano con los cuidadores porque no pueden regular completamente su calor para sobrevivir. Este contacto cercano ayuda al desarrollo del comportamiento. Los humanos modernos juegan un papel único como reguladores. Al confiar en la tecnología para los pronósticos meteorológicos y ajustar la ropa, los seres humanos poseen una gran habilidad para regular la temperatura corporal.


HB-PLS: un algoritmo para identificar procesos biológicos o reguladores de vías mediante la integración de la pérdida de Huber y la penalización de Berhu con regresión de mínimos cuadrados parciales

Los datos de expresión génica presentan alta dimensionalidad, multicolinealidad y la existencia de un ruido de distribución no gaussiano o atípico, lo que dificulta la identificación de genes reguladores verdaderos que controlan una vía o proceso biológico. En este estudio, incorporamos la regresión de Huber-Berhu (HB) en el marco de mínimos cuadrados parciales (PLS) y creamos un nuevo método llamado HB-PLS para predecir reguladores de procesos o vías biológicas mediante la construcción de redes reguladoras. PLS es una alternativa a los mínimos cuadrados ordinarios (OLS) para manejar la multicolinealidad en datos de alta dimensión. La pérdida de Huber es más robusta a los valores atípicos que la pérdida de cuadrado, y la penalización de Berhu puede obtener un mejor equilibrio entre los 2 pena y la 1 multa. Por lo tanto, HB-PLS hereda las ventajas de la pérdida de Huber, la penalización de Berhu y PLS. Para resolver la regresión de Huber-Berhu, se desarrolló un método de descenso de gradiente proximal rápido; la regresión HB se ejecuta mucho más rápido que CVX, un sistema de modelado basado en Matlab para la optimización convexa. Implementación de HB-PLS a datos transcriptómicos reales de Arabidopsis y el maíz llevaron a la identificación de muchos reguladores de vías que habían sido previamente identificados experimentalmente. En términos de su eficiencia en la identificación de reguladores de vías o procesos biológicos positivos, HB-PLS es comparable a los mínimos cuadrados parciales dispersos (SPLS), un método muy eficiente desarrollado para la selección de variables y la reducción de dimensiones en el manejo de la multicolinealidad en datos genómicos de alta dimensión. Sin embargo, HB-PLS puede identificar algunos reguladores distintos y, en un caso, identificar más reguladores positivos en la parte superior de la lista de resultados, lo que puede reducir la carga de la prueba experimental de los objetivos candidatos identificados. Nuestro estudio sugiere que HB-PLS es fundamental para identificar genes de procesos y vías biológicos.


Activación y represión de la transcripción por la interacción de un regulador con la subunidad α de la ARN polimerasa: el modelo de la proteína p4 del fago ϕ29

Proteína reguladora p4, codificada por Bacillus subtilis fago ϕ29, ha demostrado ser un modelo muy útil para analizar los mecanismos moleculares de regulación de la transcripción. La proteína p4 modula la transcripción del genoma del fago ϕ29 activando el promotor A3 tardío (PA3) y simultáneamente reprimir los dos principales promotores tempranos, A2b y A2c (o PA2b y PA2c) - Esta revisión describe en detalle el mecanismo regulador que conduce a la activación o represión, y los analiza en el contexto de los hallazgos recientes sobre el papel de la subunidad a de la ARN polimerasa en la regulación de la transcripción. Activación de PA3 implica la estabilización mediada por p4 de la ARN polimerasa en el promotor como un complejo cerrado. La represión del promotor A2b temprano se produce por la unión de la proteína p4 a un sitio que se superpone parcialmente a la región consenso -35 del promotor, evitando así la unión de la ARN polimerasa al promotor. Represión del promotor A2c, ubicado 96 pb aguas abajo de PA2b, ocurre por un mecanismo diferente que implica la unión simultánea de la proteína p4 y la ARN polimerasa al promotor de tal manera que se inhibe el aclaramiento del promotor. Curiosamente, la activación de PA3 y represión de PA2c requieren una interacción entre la proteína p4 y la ARN polimerasa, y en ambos casos esta interacción ocurre entre la misma superficie de la proteína p4 y el dominio C-terminal de la subunidad α de la ARN polimerasa, lo que proporciona nuevos conocimientos sobre cómo una proteína puede activar o reprimir transcripción por variaciones sutiles en los complejos proteína-ADN formados en los promotores. © 1998 Academic Press


Conclusión

Proponemos un enfoque de análisis de correlación parcial, pCastNet, para reconstruir las redes EE y EG. Las redes EE y EG son parte de redes reguladoras de empalme alternativo. Confirmamos que pCastNet puede identificar eficazmente los enlaces EG y EE mediante el estudio de exones alternativos conocidos, patrones de conservación, posiciones relativas y anotaciones funcionales, y mediante experimentos de RT-PCR. También encontramos que los genes con enlaces EG o EE entre sí tienden a tener funciones similares o están en las mismas vías, y los genes con enlaces EG o EE tienden a compartir cis-motivos reguladores en regiones promotoras y regiones 3 'no traducidas. A través de estas redes, podemos comprender mejor el papel del empalme alternativo en la red reguladora de genes.


Parte 2: Traducir los principios fundamentales del ciclo celular a las terapias dirigidas contra el cáncer

00: 00: 07.18 Hola.
00: 00: 08.18 Soy Helen Piwnica-Worms, profesora y vicerrectora de ciencias en la Universidad de Texas
00: 00: 13.12 MD Anderson Cancer Center.
00: 00: 15.14 Y en la conferencia 2, vamos a ampliar lo que hablamos en la lección 1.
00: 00: 20.00 Entonces, en la lección 1, aprendimos sobre el ciclo celular.
00: 00: 22.06 Y ahora vamos a hablar sobre cómo podemos traducir este conocimiento fundamental
00: 00: 27.02 del control del ciclo celular a las terapias dirigidas contra el cáncer.
00: 00: 31.01 Entonces, en la primera conferencia, hablamos sobre cómo se regula el ciclo celular.
00: 00: 35.03 Y, en esta conferencia, hablaremos sobre cómo los puntos de control interactúan con la celda.
00: 00: 40.09 ciclo de maquinaria para provocar retrasos en el ciclo celular, y definiré puntos de control.
00: 00: 44.22 Luego, vamos a pasar a cómo las células cancerosas descarrilan estas vías reguladoras y,
00: 00: 50.23 finalmente, ¿cómo podemos aprovechar este conocimiento básico de descubrimiento para matar selectivamente
00: 00: 56.24 células cancerosas.
00: 00: 58.07 Entonces, pensemos en el problema.
00: 01: 00.17 Nuestro genoma humano contiene tres mil millones de pares de bases de ADN.
00: 01: 06.24 Sólo el dos por ciento de nuestro genoma codifica para. codifica proteínas, y eso es
00: 01: 13.00 20.000 proteínas que componen los 200 tipos diferentes de células de nuestro cuerpo.
00: 01: 18.15 Estas células, entonces, se organizan en órganos y tejidos,
00: 01: 23.11 y finalmente formar el cuerpo humano completo.
00: 01: 27.15 Y se estima que nuestro cuerpo humano adulto contiene aproximadamente de 50 a 75 billones de células.
00: 01: 35.17 Entonces, la magnitud del problema. tres mil millones de pares de bases de ADN en cada uno de estos
00: 01: 42.11 billones de células deben replicarse con precisión y segregarse por igual en dos células hijas
00: 01: 48.24 durante cada ciclo de división celular durante nuestra vida.
00: 01: 52.17 Y ahora vivimos cien años.
00: 01: 54.24 Entonces, la pregunta es, ¿cómo logran las células esta asombrosa tarea?
00: 02: 00.07 Y sabemos que la falta de replicación precisa de nuestros genomas conduce a mutaciones, inestabilidad del genoma,
00: 02: 08.00 y una consecuencia de esto es el cáncer.
00: 02: 11.10 Entonces, tomemos un ejemplo.
00: 02: 13.24 Todos estamos acostumbrados a vivir en un mundo con sol.
00: 02: 16.24 Entonces, ¿qué pasa cuando estás al sol?
00: 02: 19.12 Bueno, el sol emite radiación ultravioleta y esta radiación ultravioleta puede penetrar las células de nuestra piel.
00: 02: 27.13 Lo que pasa entonces son mutaciones.
00: 02: 29.14 Entonces, la radiación UV puede interactuar con nuestro ADN y crear mutaciones en el ADN.
00: 02: 36.10 Y las células pueden responder de tres formas: pueden morir a través de un proceso conocido como apoptosis.
00: 02: 42.24 pueden envejecer o pueden inducir retrasos en el ciclo celular y dar tiempo a las células
00: 02: 48.11 para reparar esas mutaciones.
00: 02: 50.16 Así que, piénsalo. muchos de ustedes han salido al sol y se han quemado.
00: 02: 55.21 Entonces, ¿qué es una quemadura de sol?
00: 02: 57.13 Una quemadura solar es básicamente cuando sus células tienen tanto daño en el ADN que básicamente dicen, es
00: 03: 05.05 Es mejor para mí morir que comprometer a todo el organismo, que somos nosotros.
00: 03: 10.23 Y así, cuando te pelas después de una quemadura solar, esas son tus células básicamente sometidas a un proceso.
00: 03: 17.08 conocida como muerte celular programada.
00: 03: 20.15 La segunda forma en que las células pueden responder es someterse a un proceso conocido como senescencia celular.
00: 03: 26.05 En este caso, las células salen del ciclo de división celular, pero todavía están vivas y están
00: 03: 32.13 siguen activos, y todavía secretan cosas.
00: 03: 36.22 La última forma en que las células pueden responder es induciendo puntos de control, y qué son los puntos de control. están
00: 03: 42.18 mecanismos de transducción de señales que básicamente envían señales a la maquinaria del ciclo celular para
00: 03: 50.23 sobre los retrasos del ciclo celular, o hace que el ciclo celular se detenga en diferentes etapas del ciclo.
00: 03: 58.07 Ahora, ¿qué pasa durante este tiempo?
00: 04: 00.24 Las células estaban equipadas con un asombroso repertorio de vías de reparación del ADN que intentarán
00: 04: 06.19 reparar este ADN.
00: 04: 08.11 Ahora, si no se reparan todas esas mutaciones, podemos pasar esas mutaciones a nuestro
00: 04: 15.18 células hijas tras la división.
00: 04: 17.16 Y, de nuevo, una consecuencia de esto es el cáncer.
00: 04: 20.23 Y, como ejemplo, el melanoma es un tipo de cáncer de piel que puede ocurrir cuando nuestras células
00: 04: 26.18 no reparan adecuadamente el daño del ADN después de este tipo de exposición.
00: 04: 32.04 Entonces, cuando pensamos en el cáncer.
00: 04: 35.18 el cáncer surge de la acumulación de varias alteraciones en las células de nuestro cuerpo.
00: 04: 42.01 Y esto incluye alteraciones en la propia célula tumoral, así como en las células que producen
00: 04: 46.19 en el microambiente tumoral.
00: 04: 50.00 Y entonces, ¿qué hacen todas estas mutaciones?
00: 04: 52.13 Lo que hacen estas mutaciones es cambiar las vías celulares críticas en nuestro cuerpo.
00: 04: 58.14 Porque una célula cancerosa quiere continuar proliferando y entonces va a mutar genes
00: 05: 05.08 que mantendrá su capacidad proliferativa.
00: 05: 09.04 Además, una célula cancerosa quiere deshacerse de todas esas vías que van a derivar
00: 05: 14.13 hacia la muerte celular, por lo que encontrará mutaciones en cualquier tipo de gen que se comprometa
00: 05: 20.18 una célula a muerte celular.
00: 05: 22.16 Encuentras mutaciones en genes que mejoran la movilidad y la invasividad.
00: 05: 28.16 La mayoría de los pacientes mueren por metástasis y volveremos a este concepto.
00: 05: 32.09 al final de esta conferencia.
00: 05: 34.05 Y así, para que una célula deje su sitio principal en el cuerpo y se establezca en
00: 05: 39.17 otro tejido, debe ganar la capacidad de moverse e invadir.
00: 05: 44.16 Además, la célula debe mantener su suministro de alimentos, y lo hace activando procesos
00: 05: 52.04 que son importantes para la angiogénesis.
00: 05: 55.24 Debido a que la célula continúa proliferando, necesita modificar o programar. reprogramar
00: 06: 02.20 su metabolismo celular.
00: 06: 06.01 Debe ignorar las señales de alto, cualquier cosa que haga que el ciclo celular lo detenga
00: 06: 10.14 quiere, de nuevo, mutar esos genes.
00: 06: 13.04 Y quiere evadir la destrucción inmunológica.
00: 06: 15.24 Piense en un tumor que crece en su cuerpo.
00: 06: 18.14 Ese tumor se expresa. tiene mutaciones, esas mutaciones luego producen proteínas mutantes, y esas
00: 06: 25.05 proteínas mutantes, si se expresan en la superficie de la célula, pueden reconocerse como
00: 06: 30.10 un cuerpo extraño.
00: 06: 31.22 Entonces, de la misma manera que su sistema inmunológico combatirá un virus o una bacteria, debería ser
00: 06: 37.18 capaz de reconocer y luego matar ese tumor.
00: 06: 42.08 Pero qué hacen las células tumorales. son muy engañosos.
00: 06: 44.10 Ellos descubren formas de no ser reconocidos por nuestro sistema inmunológico.
00: 06: 49.24 También quieren mantener la longitud de sus telómeros; esto les da la capacidad de dividirse
00: 06: 55.08 ad infinitum.
00: 06: 57.09 Y quieren mantener la progresión de su ciclo celular.
00: 07: 00.12 Entonces, vamos a hablar sobre la introducción del concepto de ignorar las señales de alto y
00: 07: 06.07 este es el concepto de puestos de control.
00: 07: 08.15 Entonces, ¿qué son los puntos de control?
00: 07: 10.14 Entonces, los puntos de control, nuevamente, son básicamente vías de transducción de señales.
00: 07: 15.08 Activan vías en la célula que eventualmente interactúan con la maquinaria del ciclo celular para
00: 07: 23.10 provocan retrasos.
00: 07: 24.16 Entonces, por ejemplo, si una célula está en la fase G1 del ciclo celular y siente que su ADN
00: 07: 32.06 tiene mutaciones o que hay estrés de replicación, se detendrá en la fase G1 del
00: 07: 37.12 ciclo celular y no pasar a la fase S.
00: 07: 39.12 Si una celda ya está en la fase S del ciclo celular, ya no disparará
00: 07: 45.23 nuevas réplicas de origen.
00: 07: 48.04 Si una célula está en la fase G2 del ciclo celular, se retrasará allí, porque no quiere
00: 07: 52.11 para segregar ese ADN mutante a las dos células hijas.
00: 07: 57.11 Y esos son puntos de control que responden al daño del ADN.
00: 08: 01.13 También hay un punto de control conocido como el punto de control del ensamblaje del husillo y esto monitorea. recordar,
00: 08: 07.13 cuando hablamos sobre las diversas etapas de la mitosis en nuestra primera conferencia, las cromátidas hermanas
00: 08: 13.19 alinear en la placa de metafase, y si los microtúbulos no están adheridos adecuadamente a cada uno de
00: 08: 19.14 esas cromátidas hermanas hermanas, entonces la celda se sentará allí y no se moverá hacia
00: 08: 24.15 anafase hasta que eso suceda.
00: 08: 26.02 Entonces, eso se llama el punto de control del ensamblaje del eje, pero me enfocaré en el daño del ADN.
00: 08: 31.01 punto de control en esta conferencia.
00: 08: 32.01 Entonces, nuevamente, el punto de control de daños en el ADN.
00: 08: 34.17 Su objetivo es detener el ciclo celular en estas diversas fases del ciclo celular.
00: 08: 40.02 Entonces, recuerde, desde nuestra primera conferencia, hablamos sobre cómo se regula el ciclo de división celular.
00: 08: 45.14 por una familia de proteína quinasas dependientes de ciclina.
00: 08: 49.11 Pasamos mucho tiempo con la proteína quinasa Cdc2 -
00: 08: 52.04 recuerde, este es el regulador maestro de la mitosis.
00: 08: 55.07 Debe activarse para impulsar a las células de G2 a la mitosis.
00: 09: 00.05 Otra quinasa clave es la Cdc2.
00: 09: 04.03 Proteína quinasa Cdk2.
00: 09: 06.13 Esto es importante para las transiciones tempranas del ciclo celular.
00: 09: 09.04 Bien, entonces, ¿cómo, ahora, el estrés de replicación o las rupturas del ADN señalan a la maquinaria del ciclo celular?
00: 09: 18.13 para provocar retrasos en el ciclo celular?
00: 09: 21.12 Entonces, lo que debe suceder es que la celda debe apagar los aceleradores del ciclo celular.
00: 09: 27.19 Entonces, ¿quiénes son estos aceleradores del ciclo celular?
00: 09: 30.24 Bueno, estas son algunas de las mismas proteínas de las que hablamos en nuestra primera conferencia.
00: 09: 35.06 Entonces, tenemos las proteínas quinasas dependientes de ciclina que impulsan el ciclo celular, y
00: 09: 42.07 tienen un activador clave que impulsa el ciclo celular hacia adelante.
00: 09: 46.23 Entonces, una célula normal quiere apagar la actividad de estas enzimas.
00: 09: 53.06 Además, una celda quiere activar los frenos.
00: 09: 56.22 Entonces, ¿cuál es un ejemplo de un freno de ciclo celular?
00: 09: 59.14 Entonces, uno de los frenos más importantes del ciclo de división celular es el p53
00: 10: 05.23 proteína supresora de tumores.
00: 10: 08.05 Esta proteína es un factor de transcripción.
00: 10: 11.03 Activa varios genes y estos genes luego codifican proteínas
00: 10: 16.07 que son efectores de p53.
00: 10: 19.09 Y luego interactúan con los Cdks para inhibir su actividad.
00: 10: 25.13 Además, hay dos frenos adicionales, Chk1 y ATR.
00: 10: 31.12 Ambas son proteína quinasas.
00: 10: 33.17 Entonces, Chk1 fosforila la proteína fosfatasa Cdc25, y lo que hace, entonces, licencia
00: 10: 41.17 para prote mediada por ubiquitina. proteólisis.
00: 10: 45.15 Entonces, Cdc25A se degrada.
00: 10: 47.22 Ahora, cuando se degrada, no puede activar los Cdks, y esta es una forma clave en la que las células se detienen.
00: 10: 54.18 su progresión, encienda sus frenos.
00: 10: 57.08 El ATR también es una proteína quinasa, y fosforila y activa directamente Chk1.
00: 11: 03.11 Entonces, pensemos en lo que hemos aprendido sobre el ciclo celular y algunos de estos frenos clave
00: 11: 10.09 y aceleradores, y cómo podríamos empezar a apuntarlos para el tratamiento del cáncer.
00: 11: 15.02 Entonces, pensemos en agregar un inhibidor de Chk1 a una célula normal.
00:11: 20.08 Entonces, una célula normal tiene una vía p53 intacta.
00: 11: 24.22 p53 es absolutamente esencial para que las células se detengan en la fase G1 del ciclo celular.
00: 11: 31.09 También tiene una vía ATR / Chk1 intacta, por lo que las células pueden detenerse en las fases S y G2
00: 11: 38.05 del ciclo celular.
00: 11: 39.22 Pero si agrega un inhibidor de Chk1, ahora básicamente. todavía tiene p53, por lo que puede contener células en
00: 11: 50.11 G1, y hay una vía p53 que ayuda a reforzar los puntos de control S y G2.
00:11: 59.12 Y así, las células normales, en estas condiciones, pueden responder a esta inhibición.
00: 12: 03.18 ¿Pero qué pasa con una célula cancerosa que no tiene p53?
00: 12: 07.05 En este caso, si una celda no tiene p53, no puede detenerse en la fase G1
00: 12: 13.12 del ciclo celular.
00: 12: 14.21 Sin embargo, la vía ATR / Chk1 está intacta, por lo que la célula puede detenerse en las fases S y G2
00: 12: 21.16 del ciclo celular.
00:12: 22.19 Entonces, si entra con un inhibidor de Chk1, ahora pierde todos los frenos, ¿de acuerdo?
00: 12: 30.16 Y entonces, lo que sucede es que puedes enviar estas células tumorales que carecen de p53 a la muerte celular con
00: 12: 37.15 este tratamiento.
00:12: 38.23 Entonces, de nuevo, regresemos.
00: 12: 41.03 ¿Cómo podemos aprovechar nuestra comprensión básica del ciclo celular y el control de puntos de control para la focalización?
00: 12: 46.12 células cancerosas?
00:12: 47.18 Entonces, termina que los puntos de control debilitados son una característica universal de las células cancerosas, y eso es
00: 12: 52.17 porque la vía p53 está interrumpida.
00:12: 56.16 Ahora, las células cancerosas, sin embargo, todavía necesitan frenos.
00: 13: 02.06 Entonces, tomemos un ejemplo de una señal de alto.
00: 13: 04.23 Entonces, una celda normal, cuando se acerca a una señal de alto, equilibrará sus aceleradores y frenos,
00: 13: 11.22 y se detendrá.
00: 13: 13.07 Una célula tumoral que carece de p53, tiene su acelerador acelerado y tiene sus frenos
00: 13: 21.06 acelerado.
00:13: 22.06 Ahora, una célula tumoral, en circunstancias normales, puede salirse con la suya con una señal de alto.
00: 13: 29.01 Sin embargo, si un camión Mac viene en la otra dirección, esa célula cancerosa debe detenerse.
00:13: 37.12 Entonces, cuando hablo de otro coche que viene en la dirección opuesta, uno puede pensar en
00: 13: 43.11 agregando un agente que daña el ADN, y ahora esa célula cancerosa debe detenerse para intentar reparar
00: 13: 49.07 ese ADN antes de seguir adelante.
00: 13: 51.24 Entonces, usando esto como fundamento, se han iniciado ensayos clínicos en pacientes.
00: 13: 57.07 Y, nuevamente, el fundamento de los ensayos clínicos es que una célula normal expuesta al ADN
00: 14: 02.08 daños. y cuando pensamos en los pacientes en la clínica, estos agentes de daño del ADN podrían
00: 14: 07.00 ser cosas como irinotecan, que induce roturas de una sola hebra, etopósido, que induce doble hebra
00: 14: 13.09 interrumpe la radiación ionizante, que induce roturas de doble hebra, a veces los pacientes son
00:14: 18.18 dados antimetabolitos, estos inducen estrés de replicación del ADN.
00:14: 23.03 Entonces, todas estas quimioterapias en la clínica inducirán daño en el ADN.
00:14: 28.03 Y la mayoría de las células de su cuerpo responderán deteniéndose.
00:14: 31.18 Sin embargo, una célula cancerosa, como mencionamos, no tiene p53.
00:14: 35.24 Y entonces no podrá detenerse en G1.
00: 14: 40.23 Podrá parar en S y G2, porque la vía Chk1 está intacta, pero si venimos
00: 14: 45.23 adentro con un inhibidor de Chk1, ahora las células atravesarán esos puntos de control, y es una manera
00: 14: 51.13 para matar preferentemente las células cancerosas deficientes en p53.
00: 14: 56.04 Entonces, comenzamos un ensayo clínico cuando yo era miembro de la facultad en
00: 15: 00.21 Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.
00: 15: 02.23 Y se trató a 25 pacientes con una variedad de cánceres metastásicos.
00: 15: 07.00 Y les dieron un agente que daña el ADN, en este caso, irinotecán, con un inhibidor de Chk1.
00: 15: 12.16 Ahora, 4 de 4 de estos pacientes tenían una forma especial de cáncer de mama conocida como
00: 15: 18.11 cáncer de mama triple negativo.
00: 15: 20.12 Entonces, cuando se tratan los cánceres de mama, generalmente se dividen en
00: 15: 25.00 tres tipos diferentes.
00: 15: 26.11 En el primer caso, el tumor expresará los receptores de estrógeno y progesterona, y
00: 15: 32.02 tenemos terapias agradables y dirigidas que se basan en vías de privación de estrógenos para tratar
00: 15: 37.08 esos cánceres.
00: 15: 38.16 El segundo tipo principal son los cánceres que sobreproducen la tirosina quinasa HER2 / neu y
00: 15: 43.09 también tenemos terapias dirigidas para ellos.
00: 15: 46.03 En el caso del cáncer de mama triple negativo, eso significa que es lo que no es, es
00: 15: 50.18 no expresa el receptor de estrógeno, no expresa el receptor de progesterona y no lo hace
00: 15: 55.13 sobreproducen HER2 / neu.
00: 15: 57.09 Y si esos pacientes fracasan en la quimioterapia, realmente no tenemos terapias dirigidas en este momento.
00: 16: 01.18 para tratarlos.
00: 16: 02.18 Entonces, lo emocionante de esta prueba son cuatro de los. 4 de nuestros 4 pacientes respondieron,
00: 16: 07.18 2 pacientes con respuesta parcial y 2 pacientes con estabilización de la enfermedad.
00: 16: 13.10 Pudimos hacer estudios correlativos, y en una cohorte muy pequeña de pacientes fuimos
00: 16: 18.21 capaz de demostrar que la respuesta del tumor se correlacionó con el estado de p53.
00: 16: 23.04 Entonces, en otras palabras, si los tumores tenían un p53 mutante, respondían a esta terapia.
00:16: 29.16 Había un paciente. paciente con. eso fue. su tumor era receptor de estrógeno positivo,
00: 16: 35.24 su tumor fue positivo para p53, p53 de tipo salvaje, y ese tumor no respondió a la terapia.
00:16: 43.02 Este es solo un ejemplo de uno de los pacientes.
00: 16: 46.12 Como puede ver, cuando comenzó el tratamiento, tenía una enfermedad metastásica en la pared torácica,
00: 16: 52.23 y después de tres ciclos de tratamiento se vio una pérdida dramática de ese tumor en la pared torácica.
00: 16: 59.03 Ahora, ¿qué es muy emocionante para alguien como yo, que ha estado en el campo del ciclo celular durante
00: 17: 04.15 mucho tiempo, y como científico de descubrimiento básico, ya sabes, comencé mi carrera intentando
00: 17: 10.19 para entender cómo se regula la entrada en mitosis.
00: 17: 14.00 Y, como aprendimos en la primera conferencia, sabes, esto requirió que entendiéramos los conceptos básicos
00: 17: 20.00 conceptos fundamentales utilizando ranas, erizos de mar y levadura.
00: 17: 25.03 Pero ahora, el campo ha progresado donde tenemos inhibidores para muchos de estos ciclos celulares.
00: 17: 30.03 reguladores que hemos identificado y caracterizado en el campo.
00:17: 34.13 Estos medicamentos están ahora en ensayos clínicos en pacientes.
00:17: 37.04 Y usamos muchos de ellos en mi laboratorio en estudios preclínicos.
00: 17: 42.00 Pero quiero citar a Sócrates.
00:17: 46.05 Y lo que dice Sócrates es: "La única sabiduría verdadera es saber que no sabes nada".
00:17: 50.10 Y lo que quiero decir con esto es que soy un científico de descubrimiento básico.
00:17: 54.08 No soy un clínico.
00:17: 56.11 Pero cuando mi trabajo se convirtió en aplicación. aplicable a la solicitud en forma de ensayos clínicos
Para los pacientes, fue mi primera experiencia trabajando realmente con humanos como organismo modelo.
00: 18: 09.02 Y de lo que me di cuenta muy rápidamente es que no se puede hacer el tipo de experimentos controlados
00: 18: 14.19 con humanos como nos gusta hacer en el laboratorio.
00: 18: 17.21 Entonces, por ejemplo, como científico, me hubiera encantado realizar un ensayo clínico donde pudiera
00: 18: 23.08 han tratado pacientes con solo el agente que daña el ADN, solo el inhibidor de Chk1, la combinación,
00: 18: 29.10 y algunos quizás con vehículo.
00: 18: 31.03 Pero sabes que no podemos hacer eso con los pacientes.
00: 18: 33.12 Y así. y la otra cosa que fue muy difícil es que quieres poder recolectar
00: 18: 37.10 esas muestras de tumor mientras el paciente está siendo tratado, para volver al laboratorio y
00: 18: 42.03 digamos, bueno, esta era mi hipótesis, pero es que realmente lo que está sucediendo en la célula tumoral
00: 18: 47.12 cuando lo tratamos.
00: 18: 48.15 Entonces, no pudimos hacer eso, así que volvimos al laboratorio y dijimos, bueno, ¿cuál es el
00: 18: 53.03 siguiente mejor opción.
00: 18: 54.08 ¿Qué podemos hacer para crear sistemas modelo, donde podemos hacer los tipos de estudios controlados
00: 19: 00.00 que nos gusta hacer como científicos?
00: 19: 02.05 Y entonces, qué. lo que mi laboratorio comenzó a hacer fue construir ciertos modelos, y estos
Los modelos 00: 19: 06.11 se denominan modelos de xenoinjerto derivados del paciente.
00:19: 10.06 Y lo que hacemos es obtener muestras directamente. muestras de tumores directamente de los pacientes,
00: 19: 16.16 y tomamos esas muestras de tumor y las implantamos en las almohadillas de grasa mamarias de
00:19: 22.06 ratones especiales, que carecen de sistema inmunológico.
00: 19: 24.19 Ahora, tenemos que hacer esto porque si ponemos un tumor humano en un ratón, el ratón es inmune
00:19: 29.16 El sistema lo atacará como si fuera un cuerpo extraño.
00:19: 32.01 Entonces, necesitamos trabajar con ratones especiales que carecen de ciertos componentes de su sistema inmunológico.
00:19: 38.03 Y así es como hacemos los experimentos.
00:19: 40.12 Lo primero que hacemos es humanizar la glándula mamaria del ratón.
00:19: 44.11 Entonces, ¿cómo hacemos eso?
00:19: 45.19 Bueno, obtuvimos células. y esto fue de una paciente que se sometió a una mamoplastia de reducción,
00:19: 51.03 así que tomamos sus fibroblastos mamarios normales e inmortalizamos esas células.
00:19: 56.11 Y luego los irradiamos para activarlos y secretar ciertas cosas, y esto ayuda,
00: 20: 02.04 entonces, para esas celdas. los ponemos en la glándula mamaria de los ratones y esto crea,
00: 20: 07.03 entonces, una especie de ambiente humanizado y acogedor, de modo que cuando nuestro. nuestros colaboradores clínicos
00: 20: 14.08 llámanos y dinos, tenemos una paciente con cáncer de mama, vamos a tomar una biopsia, por favor.
00: 20: 20.21 ven y nosotros. vamos a la sala de operaciones, o a la sala de radiología, y recogemos
00: 20: 27.13 estas muestras, y las traemos inmediatamente al laboratorio, y las disociamos en
00:20: 32.04 estos organoides, y luego los colocamos en estos ratones receptores.
00: 20: 36.08 Y generamos estos ratones y, una vez que estos tumores absorben a los ratones, podemos propagarlos.
00: 20: 41.19 estos tumores ad infinitum para todos los tipos de estudios científicos que queremos hacer.
00:20: 47.01 Y aquí hay un ejemplo de cómo se ven algunos de estos tumores.
00: 20: 49.19 Entonces, aquí, se han implantado en la glándula mamaria y hemos extraído los tumores.
00: 20: 54.03 Entonces, ahora tenemos mucho material para responder las preguntas que queremos responder.
00: 20: 58.09 Ahora, sabemos que estos son tumores humanos porque ahora podemos tomar las glándulas mamarias y, en
00:21: 04.17 este caso, este tumor en particular hizo metástasis en el ratón al pulmón, y sabemos que están
00:21: 10.15 humano porque podemos tomar un anticuerpo específico para humanos y luego podemos sondear este tejido.
00:21: 17.18 Entonces, cualquier cosa en marrón es humana.
00:21: 19.17 Entonces, pueden ver, aquí, un tumor humano en el pulmón de este ratón.
00: 21: 24.00 Todo el azul es el tejido pulmonar del ratón.
00:21: 27.19 Entonces, ahora, podemos establecer lo que llamamos ensayos preclínicos en ratones.
00:21: 33.08 Entonces, podemos poner ratones en pruebas que nosotros. que finalmente nos gustaría trasladarnos a la clínica,
00:21: 41.06 si funcionan en los ratones.
00:21: 42.20 Entonces, aquí, lo que hicimos fue tomar algunos modelos, entonces, estos son dos modelos diferentes
00:21: 47.19 de dos pacientes diferentes.
00:21: 49.21 Uno de los pacientes tenía un tumor que era de tipo salvaje para p53, el otro paciente tenía un tumor que
00: 21: 56.09 era mutante para p53.
00:21: 58.13 Injertamos esos tumores en los ratones y luego formamos grandes cohortes.
00:22: 03.16 Y luego podemos decir, está bien, tratemos a una cohorte con el vehículo, entonces, esto es
00:22: 08.09 en qué disolvemos nuestras drogas - tratemos a otra cohorte de ratones con el ADN dañino
00:22: 13.13 agente, otra cohorte de ratones con el inhibidor de Chk1, y luego hagamos la combinación.
00:22: 18.15 Y veamos realmente cómo responden estos tumores.
00:22: 22.06 Entonces, aquí hay un ejemplo.
00:22: 24.21 Tenemos tumores en los ratones y, si miras aquí, puedes ver el volumen del tumor.
00:22: 31.20 allí. está creciendo al mismo ritmo, sin importar cómo tratemos a los ratones.
00:22: 36.01 Entonces, ese era el tumor de tipo salvaje p53.
00:22: 40.01 En este conjunto, tenemos los ratones injertados con el tumor mutante p53.
00:22: 45.12 Entonces, las líneas rojas y negras son superponibles.
00:22: 48.00 La línea negra es el tumor. los ratones han sido tratados solo con vehículo, y el rojo
00: 22: 53.18 con el inhibidor de Chk1.
00:22: 55.02 Entonces, no hay diferencia ahí.
00:22: 57.02 Pero si tratamos con el agente que daña el ADN, puede ver una leve desaceleración en el crecimiento del tumor.
00: 23: 03.18 Y si tratamos con la combinación, esta es la línea púrpura, vemos una aún más lenta.
00:23: 08.01 ralentización del crecimiento del tumor.
00:23: 09.21 Y en algunos casos, donde ves que esto se cae, este tumor en realidad se necrosó y
00:23: 13.16 se cayó del animal.
00:23: 14.17 Ahora, esto se traduce en una vida útil mejorada.
00:23: 17.09 Entonces, nuevamente, el grupo superior es a. los ratones se injertaron con el tumor de tipo salvaje p53.
00:23: 23.06 No importa con qué tratemos a esos ratones, no extiende la vida útil de estos ratones.
00:23: 28.16 Pero mire aquí abajo: este es un tumor que era mutante para p53.
00:23: 32.23 Y puede ver que el agente que daña el ADN solo, este color verde azulado, extendió la vida útil
00:23: 39.02 algo, y la terapia combinada aún más.
00:23: 42.20 Entonces, esto, desde el punto de vista de un científico, podemos llegar a la conclusión, entonces, que p53
00:23:49 El estado ayuda a predecir cómo responderán estos tumores a esta terapia de combinación.
00:23: 55.01 Entonces, pasemos ahora a la metástasis.
00:23: 58.08 Entonces, el cáncer de mama metastásico es un cáncer que se disemina desde la mama a otras partes del
00: 24: 04.03 el cuerpo.
00: 24: 05.03 Y, en el caso del cáncer de mama, irán al ganglio linfático y luego a cuatro partes principales
00:24: 10.19 del cuerpo humano: el cerebro, los pulmones, el hígado y los huesos.
00:24: 15.04 Ahora, esto es lo que acaba matando a los pacientes.
00:24: 18.02 Si el tumor permanece en la mama de la paciente, cirugía. los cirujanos pueden quitar eso
00:24: 24.05 tumor y las mujeres estarán bien.
00:24: 26.10 Pero es cuando el tumor se mueve, esto es en última instancia lo que mata a nuestros pacientes.
00: 24: 30.03 Y, por lo tanto, debemos comprender el proceso metastásico y debemos aprender a apuntar
00:24: 36.05 ese proceso metastásico.
00:24: 37.19 Entonces, ¿qué es la cascada metastásica?
00:24: 40.13 Bueno, un tumor que se origina en la mama tiene que cambiar y adquirir ciertas propiedades.
00:24: 46.16 Recuerde, anteriormente en la conferencia, hablamos sobre todas las propiedades que las células tumorales
00: 24: 51.01 ganará.
00:24: 52.01 Entonces, necesitan poder invadir y moverse por todo el cuerpo.
00:24: 57.12 Y lo que hacen es adquirir propiedades que les ayudan a salir del tumor, moverse a través
00: 25: 04.07 la membrana basal, luego pueden extenderse al ganglio linfático, ingresan al sistema circulatorio
00: 25: 09.12 sistema. una vez en el sistema circulatorio, necesitan luego extrav. extravasado y
00:25: 14.23 salir de ese sistema circulatorio, y luego establecerse en un segundo órgano, colonizar
00:25: 21.24 ese órgano, y poder crecer.
00:25: 23.18 Entonces, es un sistema bastante complicado y solo las celdas más aptas finalmente podrán
00: 25: 29.14 para hacer esto.
00: 25: 30.14 Entonces, nuevamente, podemos usar estos modelos de ratón para estudiar este proceso.
00:25: 35.18 Y la forma en que hacemos esto, de nuevo, es tomar a nuestro humano. los tumores humanos directamente de
00:25: 40.09 del paciente, y podemos expresar un gen que codifica la luciferasa de luciérnaga.
00:25: 46.13 Entonces, muchos de ustedes cuando eran niños, cuando estaban creciendo, podrían haber visto luciérnagas y
00:25: 51.23 trató de capturarlos.
00:25: 54.00 Las luciérnagas tienen una enzima que básicamente puede emitir luz.
00: 25: 58.00 Y podemos capitalizar esto para crear tumores que, luego, emitirán luz que se podrá visualizar.
00: 26: 05.18 a través de la bioluminiscencia.
00:26: 07.08 Y entonces tomamos estas células que ahora expresan la luciferasa de luciérnaga, las ponemos en ratones,
00:26: 12.17 y luego podemos monitorear las metástasis.
00:26: 14.04 Entonces, a la izquierda, pueden ver los ratones donde los hemos implantado en las almohadillas de grasa mamaria, y luego
00:26: 21.22 se puede ver que el tumor se ha movido al pulmón y al cerebro.
00:26: 27.16 Entonces, si ahora tomamos estos tumores, podemos abrir los ratones y puedes ver. podemos ver
00:26: 32.08 bioluminiscencia en el pulmón, en el hígado, en los huesos y en el cerebro.
00:26: 37.21 Entonces, estos tumores, tumores de mama humanos, dejan la glándula mamaria de estos ratones y se van
00:26: 45.05 a los mismos lugares donde un tumor humano haría metástasis en un paciente con cáncer de mama.
00:26: 52.04 Entonces, lo estamos. tengo un gran modelo, ahora, para tratar de diseccionar eso.
00:26: 55.13 Entonces, ¿qué hacemos?
00:26: 56.23 Bueno, recolectamos los tumores, usamos imágenes de bioluminiscencia, abrimos el ratón y
00:27: 02.24 sacar estos tumores del cerebro, del pulmón, de la glándula mamaria.
00:27: 07.04 Y ahora, usando varias técnicas diferentes, podemos preguntar, ¿qué mutaciones se enriquecen
00:27: 14.04 en estas lesiones metastásicas, ¿en relación con la glándula mamaria de la que proceden?
00:27: 20.10 Podemos preguntar, ¿qué genes se expresan en niveles más altos o más bajos?
00:27: 24.09 Podemos preguntar, ¿qué proteínas son más o menos abundantes?
00:27: 27.12 Y podemos preguntar, ¿qué proteínas se han activado o desactivado?
00:27: 31.19 Y luego podemos preguntarnos, ¿se pueden abordar estas diferencias?
00:27: 34.18 ¿Tenemos medicamentos que podamos usar ahora en estos ratones para tratar de tratar estas lesiones metastásicas?
00:27: 42.08 Y si los medicamentos aún no están disponibles, ahora podemos configurar las condiciones para tratar de encontrar inhibidores.
00:27: 49.22 de estas vías, para tratar de apuntar a estas lesiones metastásicas.
00:27: 53.09 Entonces, en resumen, me gustaría terminar diciendo que, ya sabes,
00:27: 58.05 Soy un científico de descubrimientos.
00: 28: 00.05 Y recuerda.
00: 28: 01.05 Quiero decir, al principio de mi carrera, comenzamos tratando de entender cómo la división celular
00: 28: 06.22 ciclo está regulado.
00: 28: 08.16 Esto nos llevó a hacer experimentos bioquímicos, a preguntarnos cómo la proteína quinasa Cdc2, la
00: 28: 15.16 regulador maestro de la mitosis, está regulado.
00:28: 18.22 Una vez que tuvimos la maquinaria básica del ciclo celular, pasamos a este control de punto de control, a
00: 28: 24.01 pregunte cómo cosas como el daño del ADN o el estrés de replicación señalan a la maquinaria del ciclo celular
00:28: 29.16 para provocar retrasos.
00:28: 31.24 Entonces podríamos. una vez que tuvimos el conocimiento fundamental de cómo las células normales regulan la progresión del ciclo celular,
00:28: 38.16 Entonces podríamos comenzar a comprender cómo las células cancerosas descarrilan estas vías.
00:28: 42.18 Y, con ese conocimiento, entonces, podríamos pensar en ensayos clínicos, regresar, ejecutar
00:28: 48.04 ensayos preclínicos, y finalmente regresamos al laboratorio de lo que aprendimos.
00:28: 53.24 Y entonces es un banco a un lado de la cama y un lado de la cama a un banco.
00:28: 57.06 Y realmente ha sido una oportunidad maravillosa poder ver este descubrimiento científico ahora.
00:29: 04.24 impactando a los pacientes con el problema del cáncer.
00:29: 08.04 Entonces, gracias.

  • Parte 1: Ranas, almejas, levadura y cáncer humano: perspectiva histórica sobre la regulación del ciclo celular


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